Maraviroc 25 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux
Code ATC : JO5AX09
Mécanisme d'action
Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.
Activité antivirale in vitro
Le maraviroc ne possède pas d'activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le co-récepteur d'entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06 -10,7) ng/mL sans modification significative entre les différents sous-types testés. L'activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n'a pas été évaluée. Pour plus de détails, veuillez consulter la rubrique pharmacologie du rapport européen public d'évaluation (EPAR) de CELSENTRI sur le site internet de l'Agence Européenne des Médicaments (EMA).
Lors de l'utilisation avec d'autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l'association du maraviroc avec différents INTIs, INNTIs, IPs ou l'inhibiteur de fusion enfuvirtide n'a pas montré d'antagonisme.
Echappement virologique
L'échappement virologique au maraviroc peut se produire par 2 modes : l'émergence de virus pre-existants qui peut utiliser le CXCR4 comme co-récepteur d'entrée (virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double) ou la sélection de virus qui continue d'utiliser exclusivement le CCR5 lié au médicament (virus à tropisme CCR5).
In vitro
Des variants VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés in vitro, par passage successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (0 souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les
virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d'un virus à tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n'a été observée.
Résistance phénotypique
Les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n'atteignant pas 100 % d'inhibition au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc (< 100 % du pourcentage d'inhibition maximale (MPI ou
« maximal percentage inhibition »)). Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement utilisé, n'était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.
Résistance génotypique
Des mutations s'accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l'enveloppe (la protéine virale qui se lie au co-récepteur CCR5) ont été trouvées. La position de ces mutations n'était pas constante entre les différents isolats. De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des autres virus n'est pas connue.
Résistance croisée in vitro
Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux INTI, NNTI, IP et à l'enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l'IP saquinavir.
In vivo
Patients adultes pré-traités
Au cours des études pivots (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), 7,6% des patients ont eu un changement de tropisme d'un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/mixte entre le screening et l'inclusion (période de 4-6 semaines).
Echec en présence d'un virus utilisant le co-récepteur CXCR4
Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec chez environ 60% des sujets en échec au traitement par maraviroc, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras placebo + TFO. Afin de rechercher l'origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été conduite à partir du virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras maraviroc et 4 sujets du bras placebo + TFO) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec. Cette analyse indiquait que les virus utilisant le CXCR4 émergeaient d'un réservoir préexistant CXCR4 non détecté à l'inclusion, plutôt que d'une mutation des virus à tropisme CCR5 présents à l'inclusion. Une analyse du tropisme suite à un échec du traitement par maraviroc avec des virus utilisant le CXCR4 chez des patients avec un virus CCR5 à l'inclusion, a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez 33 des 36 patients ayant plus de 35 jours de suivi.
Au moment de l'échec avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 à l'inclusion, sur la base des données disponibles. De ce fait, au moment du choix d'un traitement, il doit être supposé que les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée (c'est-à-dire population virale mineure) présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme
CCR5.
Echec en présence d'un virus à tropisme CCR5
Résistance phénotypique
Chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l'échec au traitement par maraviroc, 22 des 58 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 36 patients restants, il
n'y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu'identifié par analyses virologiques exploratoires sur un groupe représentatif. Le dernier groupe avait des marqueurs de faible compliance (niveaux faibles et irréguliers des concentrations de médicament et souvent un score de sensibilité résiduelle du TFO élevé). Chez les patients en échec au traitement avec un virus à tropisme CCR5 uniquement, le maraviroc pourrait être considéré encore actif si le MPI est  95% (test
« PhenoSense Entry »). L'activité résiduelle in vivo pour les virus avec des valeurs de MPI <95% n'a pas été définie.
Résistance génotypique
Un nombre relativement faible de sujets recevant un traitement contenant du maraviroc ont eu un échec virologique en raison d'une résistance phénotypique (c'est-à-dire la capacité à utiliser le CCR5 lié au médicament avec un MPI < 95 %). A ce jour, aucune mutation signature n'a été identifiée. Les substitutions d'acides aminés identifiées jusqu'à présent sur la gp120 dépendent du contexte et ne sont pas intrinsèquement prévisibles au regard de la sensibilité au maraviroc.
Patients pédiatriques pré-traités
Au cours de l'analyse à la semaine 48 (N=103), du virus VIH-1 à tropisme non-CCR5 a été détecté chez 5/23 (22%) sujets en échec virologique. Du virus à tropisme CCR5 avec une sensibilité réduite au maraviroc a été détecté chez un autre sujet en échec virologique, bien que cela n'ait pas persisté à la fin du traitement. Les sujets en échec virologique semblaient généralement avoir une faible observance au maraviroc et au traitement de fond antirétroviral associé. Globalement, les mécanismes de résistance au maraviroc observés dans la population pédiatrique prétraitée étaient similaires à ceux observés dans les populations adultes.
Résultats cliniques
Études chez des patients adultes pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme
CCR5
L'efficacité du maraviroc (en association avec d'autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots randomisés, en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE -2, n=1076) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram.
Les patients éligibles à ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de médicaments antirétroviraux [≥ 1 INTI, ≥ 1 INNTI, ≥ 2 IPs, et/ou de l'enfuvirtide] ou avaient une résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:2:1 pour recevoir 300 mg de maraviroc (dose équivalente) une fois par jour, deux fois par jour ou du placebo en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de 3 à 6 médicaments antirétroviraux (à l'exception du ritonavir à faible dose). Le TFO était choisi sur la base des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale phénotypique et génotypique.
Tableau 5 : Caractéristiques démographiques à l'inclusion des patients (études combinées
MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Caractéristiques démographiques à l'inclusion	Maraviroc 300 mg deux fois par jour + TFO N = 426	Placebo + TFO N = 209
Âge (années) (intervalle, années)	46,3 21-73	45,7 29-72
Sexe masculin	89,7 %	88,5 %
Race (Blanche/Noire/Autre)	85,2 % / 12 % / 2,8 %	85,2 % / 12,4 % / 2,4 %
Valeur moyenne de l'ARN VIH-1 à l'inclusion (log10 copies/mL)	4,85	4,86
Nombre médian de cellules CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3) (intervalle, cellules/mm3)	166,8 (2,0-820,0)	171,3 (1,0-675,0)
Charge virale > 100 000 copies/mL à l'inclusion	179 (42,0 %)	84 (40,2 %)
Nombre de patients avec CD4+ ≤ 200 cellules/mm3 à l'inclusion	250 (58,7 %)	118 (56,5 %)
Nombre (pourcentage) de patients avec un score1 GSS de : 0 1 2 ≥ 3	102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)	51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)

¹ Sur la base du test de résistance GeneSeq.
Un nombre limité de patients d'origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.
L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion chez les patients en échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus importante dans le groupe recevant 300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO (+56 cellules/mm³) que celle observée chez les patients en échec sous placebo + TFO (+13,8 cellules/mm³) indépendamment du tropisme.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et
MOTIVATE 2)

Résultats	300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO N = 426	Placebo + TFO N = 209	Différence1 (Intervalle de confiance 2)
Variation moyenne de l'ARN VIH-1 plasmatique par rapport à l'inclusion (log copies/mL)	-1,837	-0,785	-1,055 (-1,327 ; -0,783)
Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1 < 400 copies/Ml	56,1%	22,5 %	Odds ratio : 4,76 (3,24 ; 7,00)
Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1 < 50 copies/mL	45,5 %	16,7 %	Odds ratio : 4,49 (2,96 ; 6,83)
Variation moyenne du nombre de CD4+ par rapport à l'inclusion (cellules/µL)	122,78	59,17	63,13 (44,28 ; 81,99)2

¹ p < 0,0001
² Pour tous les critères de jugement relatifs à l'efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95 %, à l'exception de celui concernant la variation du taux d'ARN VIH-1 par rapport à l'inclusion, qui était de 97,5 %
Une analyse rétrospective des études MOTIVATE incluant un test de dépistage du tropisme plus sensible (Trofile ES) a montré que les taux de réponse (< 50 copies/mL à la semaine 48) chez les patients infectés par un virus à tropisme détecté uniquement CCR5 à l'inclusion étaient de 48,2 % chez les patients traités par maraviroc + TFO (n = 328), et de 16,3 % chez ceux traités par TFO seul
(n = 178).
300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO était supérieur au placebo + TFO dans tous les sous-groupes de patients analysés (voir Tableau 7). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l'inclusion (c'est-à-dire <50 cellules/µL) avaient un résultat moins favorable. Ce sous-groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à l'inclusion. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par maraviroc en comparaison au placebo + TFO a toujours été démontré (voir tableau 7).
Tableau 7 : Pourcentage de patients atteignant un ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 par sous-groupe (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Sous-groupes	ARN VIH-1 < 50 copies/mL
	Maraviroc 300 mg deux fois par jour + TFO N = 426	Placebo + TFO N = 209
ARN VIH-1 à la sélection (copies/mL) < 100 000 ≥ 100 000	58,4 % 34,7 %	26,0 % 9,5 %
Nombre de CD4+ (cellules/µL) à l'inclusion : < 50 50-100 101-200 201-350 ≥ 350	16,5 % 36,4 % 56,7 % 57,8 % 72,9 %	2,6 % 12,0 % 21,8 % 21,0 % 38,5 %
Nombre d'ARV actif dans le traitement de fond 1 : 0 1 2 ≥ 3	32,7 % 44,5 % 58,2 % 62 %	2,0 % 7,4 % 31,7 % 38,6 %

¹D'après le score GSS.
Études chez des patients adultes pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme non-CCR5
L'étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4. Chez ces sujets, l'utilisation du maraviroc n'était pas associée à une diminution significative de l'ARN du VIH-1 comparativement au placebo et aucun effet délétère sur le taux de CD4+ n'a été rapporté.
Etude chez des patients adultes naïfs de traitement et infectés par un virus à tropisme CCR5
Une étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n'a pas atteint la non-infériorité par rapport à l'éfavirenz concernant le critère d'ARN VIH-1
< 50 copies/mL (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l'intervalle de confiance -11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d'un manque d'efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d'efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d'évènements indésirables (15 vs 49).
Etudes chez des patients adultes co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C
La tolérance hépatique du maraviroc administré en association à d'autres agents anti-rétroviraux chez les patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 ayant un taux d'ARN VIH < 50 copies/mL et co-infectés par le virus de l'hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. 70 patients (score de Child-Pugh A, n=64 ; score de Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés dans le groupe maraviroc et 67 patients (score de Child-Pugh A, n=59 ; score de Child-Pugh B, n=8) ont été randomisés dans le groupe placebo.
L'objectif principal était d'évaluer l'incidence des anomalies de grade 3 et 4 des Alanine Amino Transférases (ALAT) à la semaine 48 (taux d'ALAT > à 5 fois la limite supérieure de la normale
(LSN) lorsque la valeur initiale des ALAT était ≤ à la LSN ; ou taux d'ALAT > à 3,5 fois la valeur initiale lorsque celle-ci était > à la LSN). Un patient de chaque bras de traitement a répondu à ce critère à la semaine 48 (à la semaine 8 dans le bras placebo et à la semaine 36 dans le bras maraviroc).
Études chez des patients pédiatriques pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme CCR5
L'étude A4001031 est une étude ouverte, multicentrique, chez des patients pédiatriques (âgés de 2 ans à moins de 18 ans) infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5 déterminé par le test Trofile sensible. Au moment du screening, les sujets devaient avoir une quantité d'ARN VIH-1 supérieure à 1 000 copies par mL.
Tous les sujets (n = 103) recevaient du maraviroc deux fois par jour et un TFO. La posologie du maraviroc était basée sur la surface corporelle et les doses étaient ajustées en fonction de la prise par le sujet d'inhibiteurs et/ou d'inducteurs puissants du CYP3A.
Chez les sujets pour lesquels le test de tropisme était concluant, un virus à tropisme CXCR4 / double mixte a été détecté dans environ 40 % des échantillons screenés (8/27 soit 30 % des
sujets âgés de 2 à 6 ans, 31/81 soit 38 % des sujets âgés de 6 à 12 ans et 41/90 soit 46 % des sujets âgés de 12 à 18 ans), ce qui souligne l'importance du test de tropisme également dans la population pédiatrique.
La population était constituée par 52 % de personnes de sexe féminin et par 69 % de sujets d'origine africaine, avec un âge moyen de 10 ans (allant de 2 à 17 ans). A l'inclusion, la charge virale plasmatique ARN VIH-1 était de 4,3 log₁₀ copies/mL (allant de 2,4 à 6,2 log₁₀ copies/mL), le taux moyen de cellules CD4+ était de 551 cellules/mm³ (allant de 1 à 1654 cellules/mm³) et le taux moyen de CD4+ en % était de 21 % (allant de 0% à 42%).
A la semaine 48, en utilisant l' analyse « oubli, switch ou arrêt égal échec », 48 % des sujets traités par maraviroc et TFO ont eu une charge virale plasmatique ARN VIH-1 inférieure à 48 copies/mL et
65 % une charge virale inférieure à 400 copies/ mL.
L'augmentation du taux moyen de cellules CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de
247 cellules/mm³ (augmentation taux moyen en % était de 5 %).