Mercaptopurine 50 mg comprimé

Le traitement par 6-mercaptopurine doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints de leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) et de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM).

Posologie

La posologie est régie par une surveillance attentive de l'hématotoxicité et elle doit être ajustée soigneusement pour répondre aux besoins individuels du patient, conformément au protocole thérapeutique utilisé.

En fonction de la phase de traitement, les doses initiales ou les doses cibles doivent être plus faibles chez les patients présentant une absence ou une réduction de l'activité de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) (voir rubrique 4.4).

Chez les adultes et les enfants, la posologie habituelle est de 2,5 mg/kg de poids corporel, ou de 50 à 75 mg/m² de surface corporelle par jour. Toutefois, la posologie et la durée du traitement dépendent de la nature et de la posologie des autres agents cytotoxiques administrés en association avec la 6-mercaptopurine.

La 6-mercaptopurine a été utilisée dans différents schémas thérapeutiques combinés pour la leucémie aiguë ; pour plus d'informations, consulter les données de littérature et les recommandations thérapeutiques en vigueur.

Des études effectuées chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë ont indiqué que l'administration de 6-mercaptopurine le soir réduit le risque de rechute, par rapport à une administration le matin.

Populations spéciales

Sujets âgés

Il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale chez ces patients et, en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, d'envisager une réduction de la posologie de 6-mercaptopurine.

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la 6-mercaptopurine n'ayant pas fait l'objet d'une étude formelle en cas d'insuffisance rénale, aucune recommandation particulière ne peut être donnée. L'insuffisance rénale pouvant entraîner un ralentissement de l'élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites et avoir par conséquent un effet cumulatif plus important, il convient d'envisager de réduire les doses de départ chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter d'éventuelles réactions indésirables liées à la dose.

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques de la 6-mercaptopurine n'ayant pas fait l'objet d'une étude formelle en cas d'insuffisance hépatique, aucune recommandation particulière ne peut être donnée. L'élimination de la mercaptopurine pouvant être réduite chez les insuffisants hépatiques, il convient d'envisager de réduire les doses de départ chez ces patients. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter d'éventuelles réactions indésirables liées à la dose (voir rubrique 4.4 et voir rubrique 5.2).

Substitution des comprimés à la suspension orale et vice versa :

La 6-mercaptopurine est également disponible sous forme de suspension orale. Les formes suspension orale et comprimés de la 6-mercaptopurine ne sont pas bio-équivalentes du point de vue pic plasmatique ; il est donc conseillé d'intensifier la surveillance hématologique du patient lors d'un changement de formulation (voir rubrique 5.2).

Association aux inhibiteurs de la xanthine oxydase

En cas d'administration concomitante d'allopurinol, d'oxypurinol ou de thiopurinol (inhibiteurs de la xanthine oxydase) avec la 6‑mercaptopurine, il est très important de n'administrer que 25 % de la dose habituelle de 6‑mercaptopurine, car ces médicaments ralentissent le catabolisme de la 6-mercaptopurine. L'administration concomitante d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que le fébuxostat, doit être évitée (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients ayant un déficit en TPMT

La 6-mercaptopurine est métabolisée par l'enzyme polymorphe TPMT. Les patients présentant un déficit héréditaire partiel ou total en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) sont exposés à un risque accru de toxicité sévère pour les doses habituelles de 6-mercaptopurine, et nécessitent généralement une réduction substantielle de la dose. Pour les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, la dose de départ optimale n'a pas été établie. Un génotypage ou un phénotypage TPMT peut être utilisé pour identifier les patients présentant une absence ou une réduction de l'activité de la TPMT. La réalisation de ces tests TPMT ne peut en aucun cas remplacer la surveillance hématologique requise chez les patients traités par PURINETHOL (voir rubrique 4.4 ainsi que la rubrique 5.2).

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par la 6-mercaptopurine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en œuvre d'un traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Mode d'administration

La 6-mercaptopurine peut être prise lors d'un repas ou à jeun, mais les patients doivent toujours conserver le même mode d'administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir rubrique 4.5). La 6-mercaptopurine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après la consommation de lait ou de produits laitiers.

Les propriétés pharmacocinétiques et l'efficacité de la 6-mercaptopurine sont soumises à une variation au cours de la journée. Comparée à une administration le matin, l'administration le soir peut diminuer le risque de rechute. La dose quotidienne de mercaptopurine doit donc être prise le soir.

Contraception chez les hommes et les femmes :

La preuve de la tératogénicité de la 6-mercaptopurine chez l'homme est ambiguë. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent avoir recours à des méthodes de contraception efficaces durant le traitement et pendant au moins trois mois après avoir reçu la dernière dose. Des études pré-cliniques indiquent des effets embryotoxiques et embryolétaux (voir rubrique 5.3).

Grossesse

La 6-mercaptopurine ne doit pas être administrée aux patientes enceintes ou susceptibles de l'être sans une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

La transmission transplacentaire et transamniotique de la 6-mercaptopurine et de ses métabolites de la mère au fœtus a été démontrée.

Des cas de naissance prématurée et de faible poids ont été signalés après une exposition maternelle à la 6-mercaptopurine. Des anomalies congénitales et des cas d'avortements spontanés après une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. Des anomalies congénitales multiples ont été signalées suite au traitement de la mère par la 6-mercatopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Un rapport épidémiologique plus récent suggère qu'il n'y a pas d'augmentation du risque de naissances avant terme, de faible poids à la naissance à terme ou d'anomalies congénitales chez les femmes exposées à la mercaptopurine pendant la grossesse.

Il est recommandé que les femmes et les nouveau-nés exposés à la mercaptopurine pendant la grossesse soient surveillés pour détecter des troubles hématologiques et du système immunitaire.

Allaitement :

La 6-mercaptopurine a été identifiée dans le colostrum et dans le lait maternel de femmes sous traitement par l'azathioprine ; les femmes sous 6‑mercaptopurine ne doivent donc pas allaiter.

Fertilité :

L'effet du traitement par la 6-mercaptopurine sur la fécondité humaine n'est pas connu, mais il existe des rapports faisant état d'une paternité/maternité accomplie après un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence. Une oligospermie profonde transitoire a été rapportée à la suite d'une exposition à la

6-mercaptopurine en association avec des corticostéroïdes.

Exposition maternelle :

Des enfants normaux sont nés après un traitement par 6-mercaptopurine comme agent de chimiothérapie unique pendant la grossesse, notamment lorsque cette dernière a été administrée avant la conception ou après le premier trimestre de grossesse. Des avortements et des naissances prématurées ont été observés après l'exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été rapportées après un traitement maternel à la 6-mercaptopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Exposition paternelle :

Des anomalies congénitales et des avortements spontanés ont été observés après exposition paternelle à la 6-mercaptopurine.