Milrinone 1 mg/ml solution pour perfusion

Des études de liaison aux protéines réalisées in vitro ont montré que la proportion de liaison de la milrinone aux protéines est de 70 à 91 %, à des concentrations plasmatiques pertinentes du point de vue thérapeutique, en fonction de la méthode de détermination utilisée. Après une perfusion d'entretien constante de 0,50 microgramme/kg/min d'une durée de six à douze heures, les concentrations plasmatiques de la milrinone à l'état d'équilibre sont d'environ 200 ng/mL.

Après des injections par voie intraveineuse de 12,5 à 125 microgrammes/kg chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque, le volume de répartition de la milrinone était de 0,38 l/kg, la demi-vie d'élimination terminale moyenne de 2,3 heures et la clairance de 0,13 l/kg/h.

Après des perfusions par voie intraveineuse de 0,20 à 0,70 microgramme/kg/min chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque, le volume de répartition de la milrinone était d'environ 0,45 l/kg, la demi-vie d'élimination terminale moyenne de 2,4 heures et la clairance de 0,14 l/kg/h.

Ces paramètres pharmacocinétiques ne sont pas proportionnels à la dose administrée. Cependant, la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps après les injections était significativement proportionnelle à la dose. Par ultracentrifugation, il a pu être montré la liaison de la milrinone aux protéines plasmatiques chez l'homme est de l'ordre de 70 % pour des concentrations plasmatiques comprises entre 70 et 400 ng/mL.

La clairance et la demi-vie ont été prolongées chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque en fonction de leur fonction rénale réduite par comparaison aux volontaires sains.

Les données provenant de patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ont montré que la demi-vie d'élimination terminale est prolongée en cas d'insuffisance rénale.

Enfants et adolescents :

La clairance de la milrinone est plus élevée chez les enfants que chez les adultes ; toutefois, les nourrissons présentent une clairance significativement plus faible que celle des enfants, avec une clairance encore plus faible chez les nouveaux-nés prématurés. En conséquence de cette clairance plus élevée par rapport à celle des adultes, les taux plasmatiques de la milrinone à l'état d'équilibre sont plus faibles chez les enfants que chez les adultes.

Chez les enfants ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de la milrinone à l'état d'équilibre après 6 à 12 heures de perfusion continue de 0,5 à 0,75 microgramme/kg/min étaient d'environ 100 à 300 ng/mL.

Après une perfusion intraveineuse de 0,5 à 0,75 microgramme/kg/min chez des nouveaux-nés, des nourrissons et des enfants ayant subi une chirurgie à cœur ouvert, le volume de distribution de la milrinone était de 0,35 à 0,9 l/kg sans différence significative entre les différents groupes d'âge.

Après une perfusion intraveineuse de 0,5 microgramme/kg/min chez des nourrissons prématurés pour prévenir un très faible débit sanguin systémique après la naissance, le volume de distribution de la milrinone était d'environ 0,5 l/kg.

Plusieurs études pharmacocinétiques ont montré que, chez les enfants, la clairance augmente avec l'âge. Les nourrissons ont une clairance significativement plus faible que celle des enfants (de 3,4 à 3,8 mL/kg/min par comparaison aux 5,9 à 6,7 mL/kg/min). Chez les nouveaux-nés, la clairance de la milrinone est d'environ 1,64 mL/kg/min, et elle est encore plus faible chez les prématurés (0,64 mL/kg/min).

La milrinone a une demi-vie terminale moyenne de 2 à 4 heures chez les nourrissons et les enfants, et une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 10 heures chez les nourrissons prématurés.

Nous pouvons en conclure que la dose optimale de la milrinone, nécessaire pour obtenir des taux plasmatiques supérieurs au seuil d'efficacité pharmacodynamique, semble être plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Toutefois, la dose optimale de la milrinone, nécessaire pour obtenir des taux plasmatiques supérieurs au seuil d'efficacité pharmacodynamique, semble être plus faible chez les nourrissons prématurés que chez les enfants.

Persistance du canal artériel :

La milrinone est éliminée par excrétion rénale et présente un volume de distribution restreint à l'espace extracellulaire. Ceci signifie que la charge volumique et les variations hémodynamiques associées à une persistance du canal artériel peuvent avoir un effet sur la distribution et l'excrétion de la milrinone (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2).

Métabolisme, excrétion

Chez l'homme, la milrinone est excrétée principalement dans l'urine. Les principaux produits d'excrétion chez l'homme sont la milrinone (83 %) et son métabolite O-glucuronide (12 %). L'excrétion urinaire chez le sujet sain est rapide ; environ 60 % de la dose se retrouvent dans les urines dans les deux premières heures qui suivent l'administration, et environ 90 % dans les huit premières heures qui suivent l'administration. La clairance rénale moyenne de la milrinone par voie intraveineuse est d'environ 0,3 l/min, indiquant une sécrétion active.

Toxicité aiguë

Chez la souris mâle, la DL50 après administration par voie orale est de 137 mg/kg de poids corporel. Chez la souris femelle, elle est de 170 mg/kg. Chez le rat mâle, la DL50 est de 91 mg/kg. Chez le rat femelle, elle est de 153 mg/kg.

Après administration par voie intraveineuse de la milrinone, des hémorragies épicardiques et endocardiques focales et des fibroses myocardiques focales (en particulier dans le muscle papillaire et dans les zones endocardiques) ont été observées chez le lapin.

Toxicité subaiguë

La toxicité subaiguë a été examinée chez le rat et le chien. Chez ce dernier, des hémorragies endocardiques et des fibroses myocardiques ont été observées dans tous les groupes traités après administration cumulée et fractionnée de milrinone à des doses légèrement supérieures à la dose thérapeutique.

Toxicité subchronique et chronique

L'administration par voie orale et intraveineuse de la milrinone à des rats, des chiens et des singes, à des doses thérapeutiques ou à des doses légèrement supérieures aux doses thérapeutiques, conduit à des dégénérescences myocardiques, à des fibroses et, en particulier dans la région des muscles papillaires du ventricule gauche, à des hémorragies sous-endocardiques. Les lésions des vaisseaux coronariens, caractérisées par un œdème et une inflammation périartériels, n'ont été observées que chez le chien.

Carcinogénicité

Des études à long terme n'ont mis en évidence aucun potentiel carcinogène chez le rat et la souris. Des hémorragies endocardiques et des nécroses et fibroses myocardiques ont été observées chez le rat. Chez la souris, pour la dose la plus élevée, des dégénérescences et des fibroses myocardiques ont été détectées. Des nécroses et des ulcères ont été détectés dans l'estomac de la souris.

Mutagénicité

Une étude in vitro et in vivo détaillée de la mutagénicité a conduit à des résultats négatifs.

Fécondité/toxicologie sur la reproduction

La milrinone, prise par voie orale à des doses pouvant atteindre 40 fois la dose thérapeutique habituelle chez l'homme, n'a eu aucun effet sur la fécondité des rats mâles et femelles.

Des études sur la toxicité pour l'appareil reproducteur du rat et du lapin n'ont montré aucune action tératogène à des doses pouvant atteindre 10 fois (par voie orale) et 2,5 fois (par voie intraveineuse) la dose thérapeutique habituelle chez l'homme.

Dans une étude couvrant trois générations de rats (les générations P, F1 et F2) auxquels de la milrinone a été administrée par voie orale, aucun effet n'a été observé sur le développement des animaux et leur capacité de reproduction, ni chez la mère ni chez ses descendants, y compris à la dose la plus élevée (40 fois la dose thérapeutique habituelle chez l'homme).

Dose embryonnaire/fœtale en fonction de la concentration sérique maternelle :

Une transmission transplacentaire de la milrinone au fœtus a été établie dans une étude menée sur des femelles singes gravides auxquelles ont été administrées des doses thérapeutiques pour l'homme par voie intraveineuse. Le rapport des taux sériques maternels aux taux sériques fœtaux était de 4 à 1.

Jeunes animaux :

Une étude préclinique a été réalisée pour comparer les effets vasodilatateurs d'inhibiteurs de la PDE-3 sur le canal artériel de petits de rats nés proches du terme, et leurs effets différentiels chez les fœtus de rats matures et immatures. La dilatation post-natale du canal artériel par la milrinone a été étudiée avec 3 doses (10, 1 et 0,1 mg/kg).

Les effets vasodilatateurs de la milrinone sur le canal artériel fœtal après une constriction induite par l'indométacine ont été étudiés par l'administration concomitante de milrinone (10, 1 et 0,1 mg/kg) et d'indométacine (10 mg/kg) à des femelles rats gravides au jour 21 (portant des fœtus matures) et au jour 19 (portant des fœtus immatures). Cette étude in vivo a montré que la milrinone induit une dilatation dépendant de la dose du canal artériel fœtal, ainsi qu'une sténose post-natale du canal artériel.

Les effets vasodilatateurs ont été plus importants lorsque l'injection a été réalisée immédiatement après la naissance plutôt qu'une heure après la naissance. De plus, l'étude a montré que le canal artériel des prématurés est plus sensible à la milrinone que le canal artériel des petits de rats matures (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2).