Minjuvi 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FX12.
Mécanisme d'action
Le tafasitamab est un anticorps monoclonal avec fragment Fc amélioré, qui cible l'antigène CD19 exprimé à la surface des lymphocytes pré-B et B matures.
Lors de la liaison au CD19, le tafasitamab provoque la lyse des cellules B par :
• l'engagement de cellules immunitaires effectrices telles que les cellules tueuses naturelles, les cellules T γδ et les phagocytes
• l'induction directe de la mort cellulaire (apoptose)
La modification du fragment Fc entraîne une augmentation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et de la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire, le tafasitamab a entraîné une réduction de la numération des lymphocytes B dans le sang périphérique. La réduction par rapport au taux de lymphocytes B de base a atteint 97 % après huit jours de traitement dans l'étude L-MIND. La réduction maximale des lymphocytes B à environ 100 % (médiane) a été atteinte dans les 16 semaines de traitement.
Bien que la déplétion des lymphocytes B dans le sang périphérique soit un effet pharmacodynamique mesurable, elle n'est pas directement corrélée à la déplétion des lymphocytes B dans les organes solides ou dans les dépôts malins.
Efficacité clinique
Le tafasitamab associé au lénalidomide, suivi d'une monothérapie par tafasitamab a été étudié dans l'étude L-MIND, une étude multicentrique en ouvert à bras unique. Cette étude a été menée chez des patients adultes atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire après 1 à 3 traitements systémiques antérieurs du LDGCB, qui au moment de l'essai n'étaient pas candidats pour la chimiothérapie à haute dose suivie par une autogreffe de CSH ou qui avaient refusé une autogreffe de CSH. L'un des traitements systémiques antérieurs devaient inclure un traitement ciblant le CD20. L'étude excluait les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (bilirubine sérique totale > 3 mg/dl) et les patients insuffisants rénaux (CrCL < 60 ml/min), ainsi que les patients présentant des antécédents ou preuve de maladie cardiovasculaire, maladie du SNC et/ou toute autre maladie systémique cliniquement significative. Les patients ayant des antécédents connus de LDGCB « double/triple-hit » étaient également exclus de l'entrée dans l'étude.
Pour les trois premiers cycles, les patients ont reçu 12 mg/kg de tafasitamab par perfusion les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours, plus une dose de charge le jour 4 du cycle 1. Par la suite, le tafasitamab a été administré les jours 1 et 15 de chaque cycle jusqu'à la progression de la maladie. Une prémédication, notamment des antipyrétiques, des antihistaminiques H1 et H2 et des glucocorticostéroïdes, a été administrée 30 à 120 minutes avant les trois premières perfusions de tafasitamab.
Les patients s'auto-administraient 25 mg de lénalidomide par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant au maximum 12 cycles.
Un total de 81 patients a été inclus dans l'étude L-MIND. L'âge médian était de 72 ans (intervalle
de 41 à 86 ans), 89 % des patients étaient caucasiens et 54 % étaient des hommes. Parmi
les 81 patients, 74 (91,4 %) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1 et 7 (8,6 %) avaient un score ECOG de 2. Le nombre médian de traitements antérieurs était de deux (intervalle : 1 à 4),
avec 40 patients (49,4 %) ayant reçu une thérapie antérieure et 35 patients (43,2 %) ayant reçu 2 lignes antérieures de traitement. Cinq patients (6,2 %) avaient eu 3 lignes antérieures de traitement
et 1 patient (1,2 %) avait eu 4 lignes antérieures de traitement. Tous les patients avaient reçu un traitement anti-CD20 antérieur. Huit patients présentaient un diagnostic de LDGCB transformé à partir d'un lymphome de bas grade. Quinze patients (18,5 %) avaient une maladie réfractaire primaire, 36 (44,4 %) ont été réfractaires à leur dernier traitement antérieur, et 34 (42,0 %) ont été réfractaires au rituximab. Neuf patients (11,1 %) avaient reçu antérieurement une autogreffe de CSH. Les principales raisons pour lesquelles les patients n'étaient pas candidats pour une autogreffe comprenaient l'âge (45,7 %), le caractère réfractaire de la maladie à une chimiothérapie de sauvetage (23,5 %), des comorbidités (13,6 %) et le refus de la chimiothérapie à haute dose/autogreffe (16,0 %).
Un patient a reçu du tafasitamab, mais pas du lénalidomide. Les 80 autres patients ont reçu au moins une dose de tafasitamab et de lénalidomide. Tous les patients inclus dans l'étude L-MIND présentaient un diagnostic de LDGCB établi par un examen anatomopathologique local. Toutefois, chez 10 patients, l'examen anatomopathologique central n'a pas permis de confirmer la présence d'un LDGCB.
La durée médiane d'exposition au traitement était de 9,2 mois (intervalle : 0,23 à 54,67 mois). Trente-deux (39,5 %) patients ont terminé 12 cycles de tafasitamab. Trente (37,0 %) patients ont terminé 12 cycles de lénalidomide.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le meilleur taux de réponse objective (TRO), défini comme la proportion de répondeurs complets et partiels, évalué par un comité d'examen indépendant (CEI). Les autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de réponse (DdR), la survie sans progression de la maladie (SSP) et la survie globale (SG). Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire dans l'étude MOR208C203 (L-MIND)

Paramètre d'efficacité	Tafasitamab + lénalidomide (N = 81 [ITT]*)
	Données du 30-NOV-2019 (analyse à 24 mois)	Données du 30-OCT-2020 (analyse à 35 mois)
Critère d'évaluation principal
Meilleur taux de réponse objective (selon le CEI)
Taux global de réponse, n (%) (IC à 95 %)	46 (56,8) [45,3 ; 67,8)	46 (56,8) [45,3 ; 67,8)
Taux de réponse complète, n (%) (IC à 95 %)	32 (39,5) [28,8 ; 51,0]	32 (39,5) [28,8 ; 51,0]
Taux de réponse partielle, n (%) (IC à 95 %)	14 (17,3) [9,8 ; 27,3]	14 (17,3) [9,8 ; 27,3]
Critère d'évaluation secondaire
Durée de réponse (réponses complète + partielle) a
Médiane, mois (IC à 95 %)	34,6 [26,1 ; NA]	43,9 [26,1 ; NA]

ITT = intention de traiter ; NA = non atteinte
*Un patient a reçu du tafasitamab uniquement
IC : intervalle de confiance exact binomial utilisant la méthode de Clopper Pearson
^aEstimations de Kaplan-Meier
La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire dans l'étude. Après une durée de suivi médiane de 42,7 mois (IC à 95 % : 38,0 ; 47,2), la SG médiane était de 31,6 mois (IC à 95 % : 18,3 ; non atteinte).
Parmi les huit patients qui avaient un LDGCB transformé provenant d'un lymphome indolent antérieur, sept patients ont présenté une réponse objective (trois patients une RC, quatre patients une RP) et un patient a présenté une maladie stable, comme meilleure réponse au traitement par tafasitamab + lénalidomide.
Personnes âgées
Dans la population ITT, 36 patients sur 81 étaient âgés de ≤ 70 ans et 45 patients sur 81 étaient âgés de > 70 ans. Aucune différence globale quant à l'efficacité n'a été observée pour les patients âgés de ≤ 70 ans versus les patients âgés de > 70 ans.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec MINJUVI dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le lymphome diffus à grandes cellules B (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.