Mircera 120 microgrammes/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations antianémiques, code ATC : B03XA03
Mécanisme d'action
Le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta stimule l'érythropoïèse en interagissant avec le récepteur de l'érythropoïétine à la surface des progéniteurs médullaires. Le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta, substance active de MIRCERA, est un activateur continu du récepteur de l'érythropoïétine qui
montre une activité au niveau du récepteur différente de celle de l'érythropoïétine, caractérisée par une association plus lente et une dissociation plus rapide du récepteur, une activité spécifique plus faible in vitro et plus élevée in vivo ainsi qu'une demi-vie plus longue. Le poids moléculaire moyen est d'environ 60 kDa, la fraction protéique plus l'hydrate de carbone représentent environ 30 kDa.
Effets pharmacodynamiques
Principal facteur de croissance pour le développement de la lignée érythrocytaire, l'érythropoïétine est une hormone naturelle produite par le rein et libérée dans la circulation sanguine en réponse à une hypoxie. Elle interagit alors avec les progéniteurs érythroïdes afin d'accroître la production d'érythrocytes.
Efficacité et tolérance cliniques
Population adulte
Les données issues des études de correction chez des patients traités une fois toutes les deux semaines et une fois toutes les quatre semaines montrent que les taux de réponses de l'hémoglobine dans le groupe méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta à la fin de la période de correction étaient élevés et comparables aux comparateurs. Le temps moyen de réponse était de 43 jours dans le groupe méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta et de 29 jours dans le groupe comparateur avec des augmentations du taux d'hémoglobine respectivement de 0,2 g/dl/semaine et 0,3 g/dl/semaine au cours des 6 premières semaines.
Quatre études randomisées et contrôlées ont été menées chez des patients dialysés traités par la darbepoetin alfa ou l'epoetin à l'inclusion. Les patients ont été randomisés avec poursuite du traitement lors de l'inclusion ou substitution par le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta afin de maintenir la stabilité du taux d'hémoglobine. A la période d'évaluation (semaines 29-36), les taux d'hémoglobine moyens et médians des patients du groupe méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta étaient identiques à leurs valeurs à l'inclusion.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez 4038 patients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés et ayant un diabète de type II avec des taux d'hémoglobine ≤ 11 g/dl, les patients recevaient soit un traitement par darbepoetin alfa pour atteindre un taux d'hémoglobine de 13 g/dl soit un placebo (voir rubrique 4.4). L'objectif principal visant à démontrer une diminution du risque de mortalité toutes causes, de la morbidité cardiovasulaire, ou de l'insuffisance rénale terminale (IRT) n'a pas été atteint. L'analyse des composantes individuelles des critères d'évaluation composites a montré les HR (IC 95 %) suivants : décès 1,05 (0,92-1,21), accident vasculaire cérébral 1,92 (1,38-2,68), insuffisance cardiaque congestive 0,89 (0,74-1,08), infarctus du myocarde 0,96 (0,75-1,23), hospitalisation pour ischémie myocardique 0,84 (0,55-1,27), IRT
1,02 (0,87-1,18).
Des analyses post-hoc poolées d'études cliniques réalisées avec les ASEs ont été conduites chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, chez des patients diabétiques et non-diabétiques). Une tendance à l'augmentation des risques estimés de mortalité toutes causes, d'évènements cardiovasculaires et cérébrovasculaires a été observée en association à des doses cumulées d'ASE plus importantes, indépendamment du statut diabétique ou dialysé, (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production de globules rouges. Les récepteurs de l'érythropoïétine peuvent s'exprimer à la surface de diverses cellules tumorales.
La survie et la progression tumorale ont été évaluées dans cinq grandes études contrôlées impliquant 2833 patients au total. Parmi ces études quatre étaient en double aveugle contrôlées versus placebo et une étude était en ouvert. Deux de ces études ont recruté des patients traités par chimiothérapie. Le taux d'hémoglobine cible était >13 g/dl dans deux des études, et de 12 à 14 g/dl dans les trois autres études. Dans l'étude en ouvert, il n'y a pas eu de différence sur la survie globale entre les patients
traités avec l'érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les quatre études contrôlées versus placebo, le risque relatif pour la survie globale était compris entre 1,25 et 2,47 en faveur du groupe contrôle. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée, statistiquement significative par rapport au groupe contrôle chez les patients ayant une anémie associée à différents cancers fréquents et traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Le résultat sur la survie globale dans ces études n'a pas pu être expliqué de façon satisfaisante par les différences d'incidence des thromboses et autres complications liées entre les patients ayant reçu une érythropoïétine humaine recombinante et ceux du groupe contrôle.
Une analyse des données patients a également été menée sur plus de 13 900 patients atteints de cancer (traités par chimiothérapie, radiothérapie, chimio-radiothérapie, ou sans traitement) et participant à 53 études cliniques contrôlées impliquant plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a conduit à un hazard ratio estimé à 1,06 en faveur des contrôles (IC 95%: 1.00 - 1.12 ; 53 études et 13 933 patients) et pour les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie, le hazard ratio de la survie globale était de 1,04 (IC 95% : 0.97 - 1.11 ; 38 études et 10 441 patients). De la même manière, la méta-analyse a indiqué une augmentation significative du risque relatif d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de cancer et recevant une érythropoïétine recombinante humaine (voir rubrique 4.4). Aucun patient traité par le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta ne faisait partie de cette analyse.
Le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta n'est pas indiqué pour le traitement de patients atteints d'anémie induite par la chimiothérapie (voir rubriques 4.1 et 4.4).
Population pédiatrique
Deux études ont été conduites chez les populations pédiatriques. Une étude avec une administration intraveineuse (IV) et une autre étude avec une administration sous-cutanée (SC) du méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta.
L'étude utilisant l'administration IV était une étude de phase II, de détermination de la dose, en ouvert, à un seul bras, multicentrique, à doses multiples (NH19707) menée chez 64 patients pédiatriques (âgés de 5 à 17 ans) atteints d'IRC sous hémodialyse, afin d'évaluer deux facteurs de conversion (groupe 1 et groupe 2) afin de passer du traitement d'entretien en IV (époétine alfa/bêta ou darbépoétine alfa) au méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta, administré en IV une fois toutes les 4 semaines pendant 20 semaines. L'efficacité a été évaluée sur la base de la variation de la concentration d'hémoglobine (g/dl) entre l'inclusion et les périodes d'évaluation. La variation moyenne ajustée du taux d'hémoglobine entre le début de l'étude et la période d'évaluation dans le groupe 1 était de de -0,74 g/dl [IC à 95 % : -1,32 à -0,16] et dans le groupe 2 elle était de - 0,09 g/dl [IC à 95 % : -0,45 à 0,26], 58 % et 75 % des patients ont maintenu le taux d'hémoglobine à ± 1 g/dl du taux initial et 75 % and 81 % ont maintenu le taux d'hémoglobine à ± 10-12 g/dl respectivement dans le groupe 1 et le groupe 2. Les analyses en sous-groupes par tranches d'âge (5-11 ans et 12-17 ans) étaient cohérentes avec les observations dans la population globale. Les patients qui ont terminé les 20 semaines de traitement de base, qui ont maintenu leur taux d'hémoglobine de manière adéquate étaient éligibles pour entrer dans une période d'extension optionnelle de sécurité de 52 semaines avec la même fréquence d'administration.
L'étude utilisant l'administration SC était une seconde étude de phase II, de recherche de dose, en ouvert, à un seul bras (NH19708)chez 40 patients pédiatriques (âgés de 3 mois à 17 ans) atteints d'IRC sous dialyse, ou pas encore sous dialyse afin d'évaluer le facteur de conversion utilisé dans le groupe 2 de l'étude IV, afin de passer du traitement d'entretien en SC par époétine alfa/bêta ou darboépoétine alfa au méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta administré en SC une fois toutes les 4 semaines pendant 20 semaines. De même, dans cette étude, le critère principal d'efficacité était la variation de la concentration d'hémoglobine (g/dl) entre l'inclusion et les périodes d'évaluation. La variation moyenne du taux d'hémoglobine pendant la période d'évaluation était de 0,48 g/dl [IC à 95 % : 0,15 à 0,82], ce qui était dans les limites d'équivalence de -1 à +1 g/dl. Les résultats de la variation moyenne du taux d'hémoglobine par tranche d'âge (< 5 ans, 5-11 ans, ≥ 12 ans) étaient cohérents avec les résultats du critère d'évaluation primaire pendant la période d'évaluation. Les patients qui ont terminé les 20
semaines de traitement de base, qui ont maintenu leur taux d'hémoglobine de manière adéquate étaient éligibles pour entrer dans une période d'extension optionnelle de sécurité de 24 semaines avec la même fréquence d'administration.
Dans les deux études, les valeurs moyennes d'hémoglobine sont restées entre 10 et 12 g/dl pendant toute la période d'évaluation et la période d'extension de sécurité pour la majorité des patients. Le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques dans les deux études était cohérent avec le profil de sécurité observé chez les adultes (voir rubrique 4.8).