Mitoxantrone (chlorhydrate) 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Posologie

MITOXANTRONE ACCORD doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des agents de chimiothérapie cytotoxiques.

Adultes et patients âgés

Cancer du sein métastatique, lymphome non hodgkinien:

Monothérapie:

La dose initiale recommandée de mitoxantrone en monothérapie est de 14 mg/m² de surface corporelle, administrée en une seule dose intraveineuse, pouvant être réadministrée à intervalles de 21 jours. Chez les patients ayant une dépression médullaire, par exemple à la suite d'une chimiothérapie antérieure ou en cas de mauvais état de santé général, une dose de départ plus faible (12 mg/m² ou moins) est recommandée.

Les ajustements de doses et le calendrier des administrations suivantes doivent être déterminés sur la base de l'évaluation clinique, en fonction de la gravité et de la durée de la myelosuppression. Pour les cycles suivants, la dose précédente peut généralement être réadministrée si les nombres de leucocytes et de thrombocytes sont retournés à des valeurs normales après 21 jours.

Le tableau ci-dessous est un guide pour l'ajustement de la dose dans le traitement du cancer du sein avancé et du lymphome non-hodgkinien, sur la base du nadir hématologique (habituellement 10 jours après l'administration).

<table> <tbody><tr> <td> Nadir de leucocytes et de plaquettes </td> <td> Délai de récupération </td> <td> Administration suivante après récupération hématologique </td> </tr> <tr> <td> Si le nadir de leucocytes &gt; 1500 µl et le nadir de plaquettes &gt; 50000 µl </td> <td> Récupération ≤ 21 jours </td> <td> Répéter la dose précédente. </td> </tr> <tr> <td> Si le nadir de leucocytes &gt; 1500 µl et le nadir de plaquettes &gt; 50000 µl </td> <td> Récupération &gt; 21 jours </td> <td> Attendre la récupération puis administrer la même dose que la précédente. </td> </tr> <tr> <td> Si le nadir de leucocytes &lt; 1500 µl ou le nadir de plaquettes &gt; 50000 µl </td> <td> Indéterminé </td> <td> Réduire la dose précédente de 2 mg/m² après récupération </td> </tr> <tr> <td> Si le nadir de leucocytes &lt; 1000 µl ou le nadir de plaquettes &gt; 25000 µl </td> <td> Indéterminé </td> <td> Réduire la dose précédente de 4 mg/m² après récupération </td> </tr> </tbody></table>

Traitement en combinaison :

La mitoxantrone a été administrée en tant que composant d'un traitement combiné. Dans les cas de cancer du sein métastatique, l'association de la mitoxantrone avec d'autres agents cytotoxiques, y compris le cyclophosphamide et le 5-fluoro-uracile ou le méthotrexate et la mitomycine C, s'est avérée efficace.

La mitoxantrone a également été utilisée dans diverses associations de médicaments pour le lymphome non hodgkinien ; les données actuelles étant limitées, il n'est pas possible de recommander des schémas thérapeutiques spécifiques.

La mitoxantrone s'est avérée efficace en association à d'autres médicaments, à des doses initiales allant de 7-8 à 10-12 mg/m², selon l'association et la fréquence utilisées.

A titre indicatif, en chimiothérapie lorsque la mitoxantrone est utilisée en association avec un autre agent myelosuppresseur, la dose initiale de mitoxantrone doit être réduite de 2 à 4 mg/m² par rapport à la dose recommandée en monothérapie; les administrations suivantes, telles que présentées dans le tableau ci-dessus, dépendent du degré et de la durée de la myélosuppression.

La leucémie aiguë myéloblastique:

Traitement en monothérapie des cas de récidive :

La dose recommandée pour une induction de la rémission est de 12 mg/m² administrée en une dose intraveineuse unique par jour pendant 5 jours consécutifs (un total de 60 mg/m²). Dans les études cliniques avec une dose de 12 mg/m²par jour pendant 5 jours, les patients ayant obtenu une rémission complète l'ont l'eu à la suite du premier traitement d'induction.

Traitement en combinaison:

Pour l'induction, la posologie recommandée est de 12 mg/m² de mitoxantrone par jour pendant les 3 premiers jours, administrés par perfusion intraveineuse, et 100 mg/m² de cytarabine pendant 7 jours, administrés par perfusion continue sur 24 heures, pendant les 7 premiers jours.

La plupart des rémissions complètes surviennent après le traitement d'induction initial. En cas de réponse anti-leucémique incomplète, il est possible d'administrer un deuxième traitement d'induction par la mitoxantrone, administrée pendant 2 jours, et par la cytarabine, administrée pendant 5 jours, en utilisant les mêmes posologies quotidiennes que précédemment. Si une toxicité non hématologique sévère ou potentiellement mortelle est observée pendant le premier traitement d'induction, le deuxième traitement d'induction devra être suspendu jusqu'à la résolution de cette toxicité.

Un traitement de consolidation, qui a été utilisé lors de deux grandes études randomisées multicentriques, consiste en l'administration de mitoxantrone 12 mg/m² jour en perfusion intraveineuse aux jours J1 et J2, et de cytarabine, 100 mg/m² pendant 5 jours, en perfusion continue sur 24 heures aux jours J1 à J5. Le premier traitement a été administré 6 semaines environ après le dernier traitement d'induction ; le deuxième a été généralement administré 4 semaines après le premier.

Un traitement unique constitué de mitoxantrone 6 mg/m² administrée en bolus intraveineux (IV), d'étoposide 80 mg/m² administré par voie intraveineuse pendant une période d'1 heure et de cytarabine (Ara-C) 1 g/m² administrée par voie intraveineuse pendant une période de 6 heures par jour pendant 6 jours (MEC) a présenté une activité anti-leucémique en tant que traitement de sauvetage pour une LAM réfractaire.

Traitement de la crise blastique dans la leucémie myéloïde (chronique)

Administration d'une dose unique en cas de récidive

La posologie recommandée en cas de récidive est de 10 à 12 mg/m² de surface corporelle, administrés sous la forme d'une dose intraveineuse journalière unique pendant 5 jours consécutifs (total de 50 à 60 mg/m²).

Cancer avancé de la prostate résistant à la castration

D'après les données tirées de deux études comparant la mitoxantrone plus corticoïdes aux corticoïdes en monothérapie, la posologie de mitoxantrone recommandée est de 12 à 14 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse courte à intervalles de 21 jours, en association à une administration orale de faibles doses de corticoïdes.

Les patients cancéreux qui ont reçu des doses cumulées de 140 mg/m², soit en monothérapie soit en association à d'autres agents de chimiothérapie, avaient une probabilité cumulée de 2,6 % de présenter une insuffisance cardiaque congestive clinique. Il est donc impératif de surveiller attentivement ces patients afin de déceler tout signe de toxicité cardiaque et de les interroger concernant tout symptôme éventuel d'insuffisance cardiaque avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.

Sclérose en plaques

Le traitement par la mitoxantrone doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des agents de chimiothérapie cytotoxiques pour le traitement de la sclérose en plaques.

Ce traitement ne doit être utilisé qu'après évaluation du rapport bénéfices / risques, en ce qui concerne particulièrement les risques hématologiques et cardiaques (voir rubrique 4.4).

Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients qui ont reçu un traitement antérieur par la mitoxantrone.

La posologie recommandée de mitoxantrone est généralement de 12 mg/m² de surface corporelle administrés en perfusion intraveineuse de courte durée (5 à 15 minutes environ), qui peut être répétée tous les 1-3 mois. La dose cumulée maximale sur la vie entière ne doit pas dépasser 72 mg/m² (voir rubrique 5.1).

Si la mitoxantrone est administrée de façon répétée, les ajustements posologiques doivent être déterminés en fonction de la sévérité et de la durée de l'aplasie médullaire.

Formule sanguine dans les 21 jours après la perfusion de mitoxantrone :

Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 3 (OMS) : dose suivante à 10 mg/m²

Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 4 (OMS) : dose suivante à 8 mg/m²

Formule sanguine 7 jours avant la perfusion de mitoxantrone

Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 1 (OMS) : dose suivante à 9 mg/m²

Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 2 (OMS) : dose suivante à 6 mg/m²

Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 3 ou 4 (OMS) : arrêt du traitement

En cas de toxicités non hématologiques de grade 2 ou 3 (OMS), la dose suivante doit être ajustée à 10 mg/m² ; en cas de toxicité non hématologique de grade 4, le traitement doit être arrêté.

Populations particulières

Patient âgé

Généralement, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être instaurée à l'extrémité inférieure de la plage posologique, de manière à refléter la plus grande fréquence de cas présentant une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou de traitement par d'autres médicaments.

Insuffisance rénale:

La sécurité d'emploi de la mitoxantrone chez les patients insuffisants rénaux n'a pas été établie. La mitoxantrone doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Insuffisance hépatique:

La sécurité d'emploi de la mitoxantrone chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été établie. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car la clairance de la mitoxantrone est réduite en cas d'insuffisance hépatique. Les données sont insuffisantes pour permettre d'apporter des recommandations en matière d'ajustement posologique. Les analyses de laboratoire de permettent pas de prédire la clairance de la substance active ni les ajustements posologiques (voir rubrique 5.2).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la mitoxantrone n'ont pas été déterminées chez les patients pédiatriques. Il n'y a pas d'utilisation justifiée de la mitoxantrone dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Administration intraveineuse uniquement.

MITOXANTRONE ACCORD doit être lentement injecté dans une perfusion intraveineuse continue de solution saline isotonique ou de solution de glucose à 5 % sur une période d'au moins 3 à 5 minutes. La tubulure doit être de préférence introduite dans une veine de gros calibre. Il convient si possible d'éviter d'administrer la perfusion au niveau des articulations ou au niveau des extrémités qui présentent des problèmes de drainage lymphatique ou veineux.

MITOXANTRONE ACCORD peut aussi être administré en perfusion courte (15 à 30 minutes), dilué dans 50 à 100 ml de solution saline isotonique ou de solution de glucose à 5 %.

MITOXANTRONE ACCORD ne doit pas être administré par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des lésions tissulaires localisées sévères peuvent se produire en cas d'extravasation pendant l'administration. Ce médicament ne doit pas non plus être administré par voie intrathécale.

L'administration doit être immédiatement interrompue en cas de signes d'extravasation tels que sensation de brûlure, douleur, prurit, érythème, gonflement, coloration bleutée de la peau ou ulcération (voir rubrique 4.4).

Contraception chez les hommes et chez les femmes

La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un tératogène potentiel pour l'être humain. Il convient donc d'avertir les hommes sous traitement de ne pas concevoir un enfant et d'utiliser un moyen de contraception pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent éviter de tomber enceintes, produire un test de grossesse négatif avant de recevoir chaque dose et utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Les données relatives à l'utilisation de la mitoxantrone chez la femme enceinte sont très limitées. La mitoxantrone ne s'est pas révélée tératogène dans les études menées chez l'animal à des doses inférieures à l'exposition humaine, mais elle a eu des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La mitoxantrone est considérée comme un tératogène potentiel pour l'homme en raison de son mécanisme d'action et des effets sur le développement présentés par les produits appartenant à la même famille de médicaments. L'utilisation de la mitoxantrone pour le traitement de la SEP est donc contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3). Lorsqu'elle est utilisée comme traitement dans d'autres indications, la mitoxantrone ne doit pas être administrée pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. Dans chaque cas particulier, les bénéfices du traitement devront être mis en balance avec les risques potentiels pour le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par la mitoxantrone, il convient d'avertir celle-ci du risque potentiel pour le fœtus et de lui proposer le recours à un service de conseil génétique.

Allaitement

La mitoxantrone est excrétée dans le lait maternel et a été décelée dans celui-ci jusqu'à un mois après l'administration de la dernière dose. Étant donné le risque d'effets indésirables graves dus à la mitoxantrone chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) et doit être interrompu avant de commencer le traitement.

Fertilité

Les femmes traitées par la mitoxantrone sont exposées à un risque accru d'aménorrhée passagère ou persistante et l'on devra donc envisager la préservation de gamètes avant de recevoir le traitement. Aucune donnée n'est disponible chez l'homme, mais une atrophie tubulaire des testicules et une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observées chez l'animal (voir rubrique 5.3).