Monoxyde d'azote messer 800 ppm (v/v), gaz médicinal comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Gaz médicinal comprimé
Voie d'administration
Voie inhalée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau né (HTAPPN)
La prescription de monoxyde d'azote en néonatologie doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs néonataux. La prescription sera limitée aux services de néonatalogie dans lesquels le personnel soignant est formé à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote. MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatalogie.
MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé sera utilisé chez les nouveaux nés ventilés susceptibles de nécessiter une assistance respiratoire pendant plus de 24 heures. Il ne doit être utilisé qu'après optimisation de l'assistance respiratoire comprenant l'optimisation des réglages pressions/volume courant et du recrutement alvéolaire (utilisation de surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration).
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une chirurgie cardiaque
La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine de la chirurgie cardio-thoracique. La prescription sera limitée aux services de soins intensifs cardio-thoraciques dans lesquels le personnel soignant est formé à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote. MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement sur prescription d'un médecin anesthésiste ou spécialiste en soins intensifs.
Posologie
Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
La dose maximale recommandée de MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé est de 20 ppm (parties par million) et cette dose ne devra pas être dépassée. Dans les études cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. Dès que possible, et dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, la dose doit être diminuée à 5 ppm, sous réserve du maintien d'une oxygénation artérielle suffisante avec cette dose plus faible. Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé doit être maintenu à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60.
Le traitement peut être maintenu pendant une durée allant jusqu'à 96 heures ou jusqu'à restauration de la saturation artérielle en oxygène et la possibilité d'envisager une épreuve de sevrage du traitement par le monoxyde d'azote. La durée du traitement est variable, mais généralement inférieure à quatre jours. En cas d'absence de réponse au traitement par le monoxyde d'azote inhalé, voir la rubrique 4.4.
Sevrage
Les tentatives de sevrage du traitement par monoxyde d'azote doivent être effectuées lorsque l'assistance respiratoire est diminuée de façon importante ou après 96 heures de traitement. La dose sera alors diminuée de 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure. En l'absence de modification de l'oxygénation pendant l'administration de monoxyde d'azote à la dose de 1 ppm, la Fi02 doit être augmentée de 10 % et l'administration de MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé sera arrêtée en surveillant étroitement l'état clinique du nouveau-né et l'oxygénation sanguine. Si l'oxygénation diminue de plus de 20 %, le traitement par le monoxyde d'azote doit être repris à 5 ppm et l'arrêt du traitement ne sera réenvisagé qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage du traitement par le monoxyde d'azote n'est pas possible après 4 jours, des investigations complémentaires doivent être réalisées à la recherche d'une pathologie intercurrente.
Hypertension artérielle pulmonaire associée à une chirurgie cardiaque
MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé ne doit être utilisé qu'après optimisation de l'assistance respiratoire conventionnelle. Dans les études cliniques, le monoxyde d'azote a été utilisé en complément des autres traitements conventionnels péri-opératoires comprenant des médicaments inotropes et vasoactifs. MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être administré sous surveillance étroite de l'état hémodynamique et de l'oxygénation sanguine du patient.
Nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans
La dose initiale de monoxyde d'azote inhalé préconisée est de 10 ppm. Elle peut être augmentée jusqu'à 20 ppm si les effets cliniques ne sont pas suffisants avec une dose plus faible. ll convient d'administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et l'oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu'à 5 ppm.
Les données cliniques permettant d'étayer la dose recommandée dans la tranche d'âge de 12 à 17 ans sont limitées.
Adultes
La dose initiale de monoxyde d'azote inhalé préconisée est de 20 ppm (part par million) de gaz inhalé. Si l'effet clinique obtenu n'est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu'à 40 ppm. Il convient d'administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et l'oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu'à 5 ppm.
Les effets du monoxyde d'azote inhalé sont rapides et la diminution de la pression artérielle pulmonaire et l'amélioration de l'oxygénation sont observées en 5 à 20 minutes. En cas de réponse insuffisante, la dose peut être augmentée après un délai d'au moins 10 minutes.
L'arrêt du traitement doit être envisagé s'il n'est pas observé d'effets physiologiques bénéfiques après avoir tenté le traitement pendant 30 minutes.
Le traitement peut être instauré à tout moment dans la période péri-opératoire pour diminuer la pression artérielle pulmonaire. Dans les études cliniques, le traitement a été débuté le plus souvent avant l'arrêt de la circulation extracorporelle. Le monoxyde d'azote inhalé a été administré pendant des durées allant jusqu'à 7 jours en péri-opératoire, mais la durée de traitement habituelle est de 24 à 48 heures.
Sevrage
Les tentatives de sevrage du traitement par monoxyde d'azote doivent débuter dès que l'état hémodynamique est stabilisé, et de façon conjointe avec le sevrage de l'assistance respiratoire et des traitements inotropes. L'administration du monoxyde d'azote inhalé doit être arrêtée progressivement par paliers successifs. La dose sera diminuée progressivement jusqu'à 1 ppm, maintenue pendant 30 minutes en surveillant étroitement la pression systémique et la pression centrale, avant d'arrêter l'administration. Le sevrage doit être tenté toutes les 12 heures au moins lorsque le patient est stable avec une dose faible de MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé. Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d'azote inhalé entraîne un risque d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire par effet rebond et l'instabilité hémodynamique qui en résulte.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé chez les nouveaux nés prématurés de moins de 34 semaines d'âge gestationnel n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie inhalée.
Le monoxyde d'azote est administré par ventilation mécanique après dilution dans un mélange air/oxygène, à l'aide d'un système d'administration de monoxyde d'azote homologué (avec marquage CE). Avant le début du traitement par le monoxyde d'azote, il est nécessaire de bien vérifier que le réglage du dispositif d'administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz utilisée.
Le système d'administration doit permettre l'inhalation d'une concentration constante de monoxyde d'azote, quel que soit le respirateur utilisé. Avec un ventilateur néonatal à débit continu, cela peut être obtenu en administrant un faible débit de MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé dans le circuit inspiratoire. La ventilation néonatale à débit discontinu peut entraîner des pics de concentration de monoxyde d'azote. Le système d'administration du monoxyde d'azote conçu pour la ventilation à débit discontinu doit permettre d'éviter ces pics de concentration.
La concentration de MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être mesurée en continu dans la partie inspiratoire du circuit proche du patient. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site en utilisant un équipement de monitorage étalonné et homologué (marquage CE). Pour la sécurité du patient, des seuils d'alarme appropriés doivent être paramétrés pour MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé (± 2 ppm de la dose prescrite), le NO2 (1 ppm) et la FiO2 (± 0,05). La pression dans la bouteille de MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide sans interruption brutale du traitement. Des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité. Le traitement par MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être disponible pour la ventilation manuelle, par exemple en cas d'aspiration, de transport du patient ou de réanimation.
En cas de défaillance du système ou de panne d'alimentation électrique, une alimentation par batterie de secours et un système d'administration du monoxyde d'azote de réserve doivent être disponibles. L'alimentation électrique de l'équipement de monitorage doit être indépendante de celle du dispositif d'administration.
La valeur limite d'exposition professionnelle (exposition moyenne) au monoxyde d'azote établie par la législation du travail est de 25 ppm pendant 8 heures (30 mg/m) dans la plupart des pays, et la valeur limite correspondante pour le NO2 est de 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/m).
Formation des utilisateurs à l'administration du monoxyde d'azote :
Les principaux éléments qui doivent être abordés dans la formation du personnel hospitalier sont les suivants :
Installation et branchements corrects :
- Branchements à la bouteille de gaz et au circuit de respiration du patient ventilé.
Utilisation :
-
Procédure de contrôles à effectuer avant utilisation (série d'étapes requises immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, afin de vérifier que le système fonctionne correctement et que le circuit est purgé de tout résidu de NO2).
-
Réglage du dispositif pour la concentration appropriée de monoxyde d'azote à administrer.
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Réglage des seuils d'alarme minimaux et maximaux des moniteurs de NO, NO2 et O2.
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Utilisation du système d'administration manuelle de secours.
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Procédures pour le remplacement correct des bouteilles de gaz et la purge du système.
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Alarmes en cas de défaillance du système.
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Etalonnage du moniteur de NO, NO2 et O2.
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Procédures mensuelles de contrôle des performances du système.
Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)
L'activité de la MetHb réductase est diminuée chez les nouveau-nés et nourrissons par rapport aux adultes. Le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans l'heure suivant le début du traitement par MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé en utilisant un analyseur permettant de différencier de façon fiable l'hémoglobine fœtale et la méthémoglobine. Si le taux est supérieur à 2,5 %, la dose de monoxyde d'azote inhalé doit être diminuée et l'administration de médicaments réducteurs tels que le bleu de méthylène peut être envisagée. Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobinémie soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est prudent de répéter le dosage de la méthémoglobine tous les un ou deux jours. En cas de chirurgie cardiaque chez l'adulte, le taux de méthémoglobine doit être déterminé dans l'heure suivant le début du traitement par MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé. Si la fraction de méthémoglobine augmente à une valeur susceptible de compromettre une oxygénation adéquate, la dose de monoxyde d'azote inhalé doit être diminuée et l'administration de médicaments réducteurs tels que le bleu de méthylène peut être envisagée.
Surveillance de la formation de dioxyde d'azote (NO2)
Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, le système doit être purgé de tout résidu de NO2 en utilisant une procédure adéquate. La concentration en NO2 doit rester aussi faible que possible et toujours inférieure à 0,5 ppm. Si elle est supérieure à 0,5 ppm, le système d'administration doit être vérifié afin de détecter un dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être ré étalonné et la concentration de monoxyde d'azote inhalé et/ou la FiO2 doivent être diminuées si possible. En cas de modification inattendue de la concentration de monoxyde d'azote, le système d'administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement et l'analyseur doit être ré étalonné.
Source : BDPM
Contre-indications
Allaitement
Grossesse
Persistance du canal artériel
canal artériel « malin » gauche-droitShunt droite-gauche
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation du monoxyde d'azote chez la femme enceinte. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Allaitement
Le passage du monoxyde d'azote dans le lait maternel n'est pas connu.
MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'études de la fertilité.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, code ATC : R07AX01.
Mécanisme d'action
Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate cyclase cytosolique, en activant la guanylate cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'‑monophosphate cyclique, ce qui entraîne une vasodilatation. Après inhalation, le monoxyde d'azote induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
Effets pharmacodynamiques
Le monoxyde d'azote inhalé semble augmenter la pression partielle de l'oxygène dans le sang artériel (PaO2) en induisant une dilatation des vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, favorisant ainsi la redistribution du flux sanguin pulmonaire des régions du poumon oú le rapport ventilation/perfusion (V/Q) est faible vers les régions présentant un rapport ventilation/perfusion normal.
L'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut survenir sous forme d'anomalie congénitale primitive, ou être secondaire à d'autres pathologies, telles que syndrome d'inhalation méconiale, pneumonie, sepsis, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale. Chez les nouveaux nés présentant un syndrome d'HTAPPN, le monoxyde d'azote inhalé peut améliorer l'oxygénation (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité du monoxyde d'azote inhalé a été étudiée chez des nouveaux-nés à terme et des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d'étiologies variées.
Dans l'étude NINOS, 235 nouveau-nés présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés pour recevoir 100 % d'O2 avec (n = 114) ou sans (n = 121) monoxyde d'azote à une concentration initiale de 20 ppm suivi d'une diminution de la dose dès que possible. La durée médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé réduirait l'incidence de décès et/ou le recours à l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Chez les nouveaux nés ne présentant pas une réponse complète à la dose de 20 ppm, la réponse à la dose de 80 ppm de monoxyde d'azote ou du gaz de contrôle a été évaluée. La fréquence des décès et/ou recours à l'ECMO (critère d'évaluation principal défini a priori) était significativement moins important dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46 % versus 64 %, p = 0,006). Les données semblent de plus indiquer l'absence de bénéfice supplémentaire avec la dose plus élevée de monoxyde d'azote. La fréquence des évènements indésirables rapportés était comparable dans les deux groupes. Le suivi à l'âge de 18 à 24 mois a révélé des résultats similaires dans les deux groupes en termes d'évaluations mentales, motrices, auditives et neurologiques.
Dans l'étude CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante et sans hypoplasie ont été randomisés pour recevoir du monoxyde d'azote (n = 97) ou de l'azote (placebo ; n = 89) à une dose initiale de 20 ppm, diminuée ensuite à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère d'évaluation principal défini à priori était le recours à l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Le nombre de nouveaux-nés nécessitant une ECMO a été significativement plus faible dans le groupe monoxyde d'azote que dans le groupe témoin (31 % versus 57 %, p < 0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, mesurée par la PaO2, l'index d'oxygénation (IO) et le gradient alvéolo artériel a été observée dans le groupe monoxyde d'azote (p < 0,001 pour tous ces critères).
Chez les 97 patients traités par le monoxyde d'azote, le traitement a été arrêté chez 2 patients (2 %) en raison d'un taux de méthémoglobine supérieur à 4 %. La fréquence et le nombre des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes de l'étude.
Une augmentation de la pression artérielle pulmonaire due à la vasoconstriction pulmonaire est fréquemment observée lors d'une chirurgie cardiaque. Il a été démontré que le monoxyde d'azote inhalé réduit de façon sélective la résistance vasculaire pulmonaire et diminue la pression artérielle pulmonaire élevée. Cela peut augmenter la fraction d'éjection ventriculaire droite. Ces effets entraînent à leur tour une amélioration de la circulation sanguine et de l'oxygénation dans la circulation pulmonaire.
Dans l'étude INOT27, 795 nouveau-nés prématurés (d'âge gestationnel < 29 semaines) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés pour recevoir du monoxyde d'azote (n = 395) à une dose de 5 ppm ou de l'azote (placebo ; n = 400). Le traitement était instauré au cours des 24 premières heures de vie, et poursuivi pendant une durée allant d'au moins 7 jours jusqu'à 21 jours. Le résultat principal sur les critères d'efficacité combiné décès ou dysplasie broncho pulmonaire (DBP) à l'âge gestationnel de 36 semaines n'a pas été significativement différent entre les groupes, même après ajustement en fonction de l'âge gestationnel (p = 0,40) ou le poids de naissance (p = 0,41). La survenue d'hémorragie intraventriculaire était de 114 cas (28,9 %) parmi les nouveau nés traités par NO inhalé comparé à 91 cas (22,9 %) parmi les nouveau‑nés du groupe témoin. Le nombre total de décès à la semaine 36 a été légèrement plus élevé dans le groupe monoxyde d'azote ; 53/395 (13,4 %) comparé à 42/397 (10,6 %) dans le groupe témoin. L'étude INOT25, visant à évaluer les effets du monoxyde d'azote chez des nouveau-nés prématurés hypoxiques, n'a pas montré d'amélioration des nouveau-nés vivants et ne présentant pas de DBP. Cependant, il n'a pas été observé de différence dans l'incidence d'hémorragies intraventriculaires (HIV) ou de décès dans cette étude. L'étude BALLR1, visant également à évaluer les effets du monoxyde d'azote chez des nouveau-nés prématurés, mais en instaurant le traitement à l'âge de 7 jours et à une dose de 20 ppm, a montré une augmentation significative du nombre de nouveau nés vivants ne présentant pas de DBP à l'âge gestationnel de 36 semaines (121 [45 %] comparé à 95 [35,4 %] ; p < 0,028). Il n'a pas été observé d'augmentation des effets indésirables dans cette étude.
Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former du dioxyde d'azote.
Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'anion superoxyde (O2) pour former du peroxynitrite, un composé instable pouvant provoquer des lésions tissulaires par des réactions d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines et il peut également réagir avec les groupements SH des protéines et former des composés nitrosylés. La pertinence clinique de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus n'est pas connue. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce des effets pharmacodynamiques pulmonaires à des concentrations de seulement 1 ppm dans les voies respiratoires.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le monoxyde d'azote inhalé dans tous les sous groupes de la population pédiatrique dans l'indication d'hypertension artérielle pulmonaire persistante et d'autres maladies cardio pulmonaires (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'usage pédiatrique).
Source : BDPM
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Source : BDPM
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