Monoxyde d’azote sol france 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Gaz médicinal comprimé
Voie d'administration
Voie inhalée
Source : ANSM
Posologie
Syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans lesquels le personnel soignant est formé à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote. Monoxyde d'azote SOL France, gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie.
Monoxyde d'azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être utilisé chez des nouveau-nés ventilés susceptibles de nécessiter une assistance respiratoire pendant plus de 24 heures. Monoxyde d'azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être utilisé uniquement après optimisation de l'assistance respiratoire. Il ne doit être utilisé qu'après optimisation de l'assistance respiratoire comprenant l'optimisation des réglages pressions/volume courant et du recrutement alvéolaire (utilisation de surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration).
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque
Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine de la chirurgie cardio-thoracique. La prescription sera limitée aux services de réanimation et soins intensifs cardio-thoraciques dans lesquels le personnel soignant est formé à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote. Monoxyde d'azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement sur prescription d'un anesthésiste ou d'un spécialiste en soins intensifs.
Posologie
Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
La dose maximale recommandée de Monoxyde d'azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé est de 20 ppm et cette dose ne doit pas être dépassée. Dès que possible, et dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, la dose sera diminuée à 5 ppm, pour être ajustée en fonction des besoins individuelle et en assurant le maintien d'une oxygénation artérielle suffisante avec cette dose plus faible. Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé sera maintenu à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60 (FiO2 < 0,60).
Le traitement peut être maintenu pendant une durée allant jusqu'à 96 heures ou jusqu'à restauration de la saturation artérielle en oxygène et la possibilité d'envisager une épreuve de sevrage du traitement par le monoxyde d'azote. La durée du traitement est variable, mais généralement inférieure à quatre jours. En cas d'absence de réponse au traitement par le monoxyde d'azote inhalé, voir la rubrique 4.4.
Sevrage
Une épreuve de sevrage de Monoxyde d'azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé sera envisagée dès que la nécessité d'une assistance respiratoire diminue ou après 96 heures de traitement. La dose sera alors réduite à 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure. Si l'oxygénation se maintient à la dose de 1 ppm de monoxyde d'azote, la FiO2 sera augmentée de 10 % et l'administration de monoxyde d'azote sera interrompue en surveillant étroitement l'état clinique du nouveau-né et l'oxygenation sanguine. Si celle-ci diminue de plus de 20 %, le traitement par le monoxyde d'azote doit être repris à la dose de 5 ppm et l'arrêt du traitement ne sera réenvisagé qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage du traitement par le monoxyde d'azote n'est pas possible après 4 jours, des investigations complémentaires doivent être réalisées à la recherche d'une pathologie intercurrente.
Hypertension artérielle pulmonaire associée à une chirurgie cardiaque
Monoxyde d'azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ne doit être utilisé qu'après optimisation des moyens thérapeutiques conventionnels. Monoxyde d'azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être administré sous surveillance étroite de l'état hémodynamique et de l'oxygénation sanguine du patient.
Nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans
La dose initiale de monioxyde d'azote inhalé préconisée dans cette tranche d'age est de 10 ppm. Si l'effet clinique obtenu n'est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu'à 20 ppm. Il convient d'administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et l'oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu'à 5 ppm.
Les données cliniques disponibles permettant d'étayer cette dose dans la tranche d'âge de 12 à 17 ans sont limitées.
Adultes
La dose initiale de monoxyde d'azote inhalé préconisée chez l'adulte est de 20 ppm. Si l'effet clinique obtenu n'est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu'à 40 ppm. Il convient d'administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et l'oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu'à 5 ppm.
Les effets du monoxyde d'azote inhalé sont rapides. La baisse de la pression artérielle pulmonaire et l'amélioration de l'oxygénation sont observées dans les 5 à 20 minutes qui suivent. En cas de réponse insuffisante, la dose peut être augmentée après un minimum de 10 minutes.
L'arrêt du traitement doit être envisagé s'il n'est pas observé d'effet physiologique bénéfique après une durée de traitement de 30 minutes.
Le traitement peut être instauré à tout moment dans la période péri-opératoire pour diminuer la pression vasculaire pulmonaire. Dans les études cliniques, le traitement a été débuté le plus souvent avant l'arrêt de la circulation extracorporelle. Le monoxyde d'azote inhalé a été administré pendant des périodes allant jusqu'à 7 jours en péri-opératoire, mais en pratique, les durées de traitement usuelles sont de 24 à 48 heures.
Sevrage
Les tentatives de sevrage du traitement par le monoxyde d'azote inhalé doivent débuter dès que l'état hémodynamique est stabilisé, et de façon conjointe avec le sevrage de l'assistance respiratoire et des traitements inotropes. L'administration du monoxyde d'azote inhalé doit être arrêtée progressivement par paliers successifs. La dose sera diminuée progressivement jusqu'à la dose de 1 ppm maintenue pendant 30 minutes sous étroite surveillance de la pression systémique et de la pression centrale avant d'arrêter l'administration. Le sevrage doit être tenté toutes les 12 heures au moins lorsque l'état clinique du patient est stable à une faible dose de monoxyde d'azote inhalé.
Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d'azote inhalé entraîne un risque d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire par effet rebond et l'instabilité hémodynamique qui en résulte.
Informations supplémentaires concernant les populations particulières :
Il n'existe aucune information significative permettant d'émettre des recommandations concernant un éventuel ajustement de la dose pour certaines populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou les sujets âgés. La prudence est requise dans ces populations.
La sécurité et l'efficacité du monoxyde d'azote en inhalation chez les nouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à 34 semaines n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie inhalée.
Le profil de sécurité du monoxyde d'azote est lie aux modalités d'administration. Se conformer aux recommandations d'administration.
Le monoxyde d'azote est administré en inhalation aux patients en ventilation mécanique après dilution dans un mélange oxygène/air au moyen d'un système d'administration de monoxyde d'azote homologué pour utilisation clinique conformément aux normes de la Communauté européenne (marquage CE). Avant le début du traitement par le monoxyde d'azote, vérifier que le réglage du dispositif d'administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz utilisée.
L'administration endotrachéale directe sans dilution doit être proscrite en raison du risque de lésions locales de la muqueuse au contact du gaz.
Le système d'administration doit permettre l'inhalation par le patient d'une concentration constante de monoxyde d'azote quelque soit le respirateur utilisé. De plus, il convient de s'assurer d'un temps de contact minimum entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le gaz inspiré (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Il est ainsi recommandé d'administrer la dilution de monoxyde d'azote dans la portion inspiratoire du circuit de ventilation, au-delà de l'humidificateur.
La concentration en monoxyde d'azote doit mesurée en continu dans la partie inspiratoire du circuit proche du patient. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site en utilisant un équipement de monitorage étalonné et homologué (marquage CE). (Voir ci-dessous surveillance de la formation de NO2). Pour la sécurité du patient, des seuils d'alarmes appropriés doivent être paramétrés pour MONOXYDE D'AZOTE SOL 800 ppm, gaz médicinal comprimé (± 2 ppm de la dose prescrite), le NO2 (1 ppm) et la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration en monoxyde d'azote inhalé, le système d'administration doit être vérifié à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement et l'analyseur doit être réétalonné.
La pression dans la bouteille de MONOXYDE D'AZOTE SOL 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide sans interruption ou modification du traitement. Des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité.
Le traitement par MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être disponible pour la ventilation manuelle, par exemple en cas d'aspiration, de transport du patient ou de réanimation
En cas de défaillance du système ou de panne d'alimentation électrique, une alimentation par batterie de secours et un système d'administration du monoxyde d'azote de réserve doivent être disponibles. L'alimentation électrique de l'équipement de monitorage doit être indépendante de celle du dispositif d'administration.
Surveillance de la formation de dioxyde d'azote (NO2)
Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'O2. Le monoxyde d'azote réagit avec l'oxygène pour former du dioxyde d'azote (NO2) en quantités variables, en fonction des concentrations de NO et d'O2. Le dioxyde d'azote est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire au niveau des voies respiratoires. Sa formation doit donc être surveillée étroitement.
Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, le système doit être purgé de tout résidu de NO2 en utilisant une procédure adaptée.
La concentration en NO2 doit rester aussi faible que possible et toujours inférieure à 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 est supérieure à 0,5 ppm, le système d'administration doit être vérifié afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être réétalonné et, si possible, la concentration en monoxyde d'azote inhalé et/ou la FiO2 doivent être diminuées.
Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)
Après inhalation, les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement de la méthémoglobine et des nitrates. Les nitrates sont principalement excrétés par voie urinaire et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase.
L'activité de la MetHb réductase des nouveau-nés et nourrissons est inférieure à celle des adultes. Les concentrations sanguines en méthémoglobine doivent être contrôlées chez les nouveau-nés. Le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans l'heure qui suit l'instauration du traitement par Monoxyde d'azote SOL France, gaz médicinal comprimé, en utilisant un analyseur qui différencie da façon fiable l'hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Si le taux est supérieur à 2,5 %, la dose de monoxyde d'azote inhalé doit être diminuée et l'administration de médicaments réducteurs tels que le bleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu'une augmentation significative du taux de méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial au premier dosage est faible, il est conseillé de répéter le dosage de la méthémoglobine toutes les 12 à 24 heures.
Dans le cadre de la chirurgie cardiaque chez des patients adultes, le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans l'heure qui suit le début du traitement par Monoxyde d'azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé. Si la fraction de méthémoglobine augmente jusqu'à une valeur susceptible de compromettre l'oxygénation adéquate, la dose de monoxyde d'azote inhalé doit être diminuée et l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée.
Limites d'exposition pour le personnel hospitalier
La limite maximale d'exposition (exposition moyenne) du personnel hospitalier au monoxyde d'azote a été fixée par la législation du travail et est de 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/m3) et la limite correspondante pour le NO2 est de 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/m3) dans la majorité des pays européens. Lors de l'extrapolation de ces limites à des unités de soins intensifs au sein desquelles du monoxyde d'azote en inhalation peut être administré durant une période de 24 heures, il est prudent de maintenir la concentration atmosphérique en NO2 au-dessous de 1,5 ppm.
La concentration en NO2 dans l'air ambiant doit être surveillée.
Formation des utilisateurs à l'administration de monoxyde d'azote
Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont les suivants :
Installation et branchement corrects
· Installation de la bouteille de gaz et branchement au circuit de respiration du patient ventilé
Utilisation
· Procédure de contrôle des vérifications à effectuer avant utilisation (série d'actions à effectuer avant la mise en route du traitement de chaque patient, afin de s'assurer que le système fonctionne correctement et que le circuit est purgé de toute trace de NO2)
· Réglage du dispositif pour l'administration du monoxyde d'azote à la concentration adaptée
· Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux
· Utilisation du système d'administration manuelle de secours
· Procédures pour le remplacement correct des bouteilles de gaz et du système de purge
· Alarmes en cas de défaillance
· Calibration des moniteurs NO, NO2 et O2
· Procédures mensuelles de contrôle des performances du système
Pour les précautions et recommandations concernant le stiockage et la manipulation des bouteilles voir rubrique 6 ci-dessous.
Source : BDPM
Contre-indications
Déficit en G6PD
Déficit congénital ou acquisGrossesse
Méthémoglobinémie
Par un déficit congénital ou acquis en méthémoglobine réductase (MetHb réductase)Persistance du canal artériel
canal artériel « malin » gauche-droiteShunt droite-gauche
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de NO2 chez la femme enceinte.
Les études animales sont insuffisantes (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel en clinique humaine n'est pas connu.
Monoxyde d'azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Le passage du monoxyde d'azote inhalé dans le lait maternel n'est pas connu. L'excrétion de Monoxyde d'azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé dans le lait n'a pas été étudiée chez les animaux. L'exposition de la femme au monoxyde d'azote pendant l'allaitement doit être évitée.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique sur la fertilité.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres produits destinés au système respiratoire, code ATC : R07AX01.
Mécanisme d'action
Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique ; ce qui entraîne une vasodilatation. Après inhalataion, le monoxyde induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
Effets pharmacodynamiques
Le monoxyde d'azote inhalé semble augmenter la pression partielle de l'oxygène dans le sang artériel (PaO2) en induisant une dilatation des vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, favorisant ainsi la redistribution du flux sanguin pulmonaire des régions du poumon où le rapport ventilation/perfusion (V/Q) est faible vers les régions présentant un rapport normal.
L'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut être primitive, liée à une anomalie congénitale, ou consécutive à une pathologie intercurrente telle que : syndrome d'inhalation de liquide méconial, pneumonie, sepsis, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) ou hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite-gauche au travers du canal artériel et du foramen ovale. Chez les nouveau-nés présentant une HTAPPN, le monoxyde d'azote inhalé peut améliorer l'oxygénation artérielle (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité du monoxyde d'azote inhalé a été étudiée chez des nouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d'étiologies diverses.
Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100 % d'O2 avec (n=114) ou sans (n=121) monoxyde d'azote. Pour la plupart, la dose initiale était de 20 ppm suivie d'une diminution progressive dès que possible. La durée médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé réduirait l'incidence des décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle (ECMO). Chez les nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l'ECMO (critère de jugement principal défini a priori) était significativement moins importante dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46 % contre 64 %, p=0,006). Les données disponibles suggèrent l'absence de bénéfice supplémentaire avec la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi des enfants entre 18 et 24 mois révèlent des résultats similaires parmi les deux groupes en termes d'évaluation mentale, motrice, auditive et neurologique.
Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes pour recevoir du monoxyde d'azote inhalé (n=97) ou de l'azote (placebo, n=89). La dose initiale était de 20 ppm, diminuée ensuite à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère d'évaluation principal défini a priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle (ECMO). Le nombre de nouveau-nés ayant nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle était significativement plus faible dans le groupe monoxyde d'azote inhalé que dans le groupe témoin (31 % contre 57 %, p<0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (IO) et le gradient alvéolo-capillaire était observée dans le groupe monoxyde d'azote inhalé (p<0,001 pour tous ces critères). Sur les 97 patients traités par le monoxyde d'azote inhalé, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2 %) en raison d'un taux de méthémoglobine supérieur à 4 %. La fréquence et le nombre des événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes de l'étude.
Chez les patients subissant une intervention de chirurgie cardiaque, une augmentation de la pression artérielle pulmonaire due à la vasoconstriction pulmonaire est fréquemment observée. Il a été démontré que le monoxyde d'azote inhalé réduisait de manière sélective la résistance vasculaire pulmonaire et la pression artérielle pulmonaire élevée ; ce qui peut augmenter la fraction d'éjection ventriculaire droite. Ces effets entraînent à leur tour une amélioration de la circulation sanguine et de l'oxygénation dans la circulation pulmonaire.
Dans l'essai INOT27, 795 nouveau-nés prématurés (d'âge gestationnel < 29 semaines) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes pour recevoir du monoxyde d'azote inhalé (n=395) à une dose de 5 ppm ou de l'azote (placebo ; n=400) dès les premières 24 heures de la vie et poursuivi pendant une durée allant d'au moins 7 jours jusqu'à 21 jours. Le résultat principal sur le critère d'efficacité combiné de décès ou dysplasie broncho-pulmonaires (DBP) à l'âge gestationnel de 36 semaines n'était pas significativement différent entre les groupes, même après ajustement sur l'âge gestationnel (p = 0,40) ou le poids de naissance (p = 0,41). La survenue d'hémorragie intraventriculaire était de 114 cas (28,9 %) parmi les nouveau-nés traités par NOi comparé à 91 cas (22,9 %) parmi les nouveau-nés du groupe témoin. Le nombre total de décès à la 36ème semaine était légèrement plus élevé dans le groupe NOi : 53/395 (13,4 %) comparé au groupe témoin 42/397 (10,6 %). L'étude INOT25, visant à évaluer les effets du monoxyde d'azote chez des nouveau nés prématurés hypoxiques, n'a pas montré d'amélioration des nouveau-nés vivants et ne présentant pas de DBP. Aucune différence dans l'incidence d'hémorragie intraventriculaire ou de décès n'a cependant été observée dans cette étude. . L'étude BALLR1, visant également à évaluer les effets du monoxyde d'azote chez des nouveau nés prématurés, mais en instaurant le traitement à l'âge de 7 jours et à une dose de 20 ppm, a montré une augmentation significative du nombre de nouveau nés vivants ne présentant pas de DBP à l'âge gestationnel de 36 semaines (121 [45 %] comparé à 95 [35,4 %] ; p < 0,028). Il n'a pas été observé d'augmentation des effets indésirables dans cette étude.
Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former du dioxyde d'azote.
Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-), pour former le peroxynitrite, un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines et il peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies respiratoires.
L'Agence européenne du médicament (EMA) a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec du NOi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique des sujets atteints d'hypertension artérielle pulmonaire persistante et d'autres maladies cardiaques pulmonaires (voir la rubrique 4.2 pour des recommandations concernant l'utilisation pédiatrique).
Source : BDPM
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Source : BDPM
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