Mycophénolate mofétil (chlorhydrate) 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
La mise en œuvre et le suivi du traitement par CellCept doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.
<b>ATTENTION : LA SOLUTION POUR PERFUSION DE CELLCEPT NE DOIT JAMAIS ÊTRE </b><b>ADMINISTREE PAR INJECTION INTRAVEINEUSE RAPIDE OU BOLUS INTRAVEINEUX. </b>
Posologie
CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion est une forme alternative aux formes orales de CellCept (gélules, comprimés et poudre pour suspension buvable) qui peut être administrée pendant 14 jours au maximum. La dose initiale de CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être administrée dans les 24 heures suivant la greffe.
<i>Chez le transplanté rénal </i>
La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).
<i>Chez le transplanté hépatique </i>
La dose recommandée de CellCept pour perfusion chez le transplanté hépatique est de 1 g administré 2 fois par jour (dose quotidienne de 2 g). CellCept pour perfusion doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais du CellCept par voie orale dès qu'il peut être toléré. La posologie recommandée de CellCept par voie orale chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g administré deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).
<i>Utilisation chez les populations particulières </i>
<i>Population pédiatrique </i>
La tolérance et l'efficacité de CellCept pour perfusion utilisé en pédiatrie n'ont pas été établies. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les transplantés rénaux en pédiatrie. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les transplantés hépatiques en pédiatrie.
<i>Patients âgés </i>
Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.
<i>Insuffisance rénale </i>
Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g de CellCept deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible chez les transplantés hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère.
<i>Insuffisance hépatique sévère </i>
Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.
<i>Traitement pendant les épisodes de rejet </i>
L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n'est pas requise. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.
<i>Population pédiatrique </i>
Aucune donnée n'est disponible pour le traitement d'un premier rejet ou d'un rejet réfractaire chez les patients pédiatriques transplantés.
Mode d'administration
Après la reconstitution à une concentration de 6 mg/mL, CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être administré par perfusion intraveineuse lente de 2 heures dans une veine périphérique ou centrale (voir rubrique 6.6.).
<i>Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament </i>
Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, éviter le contact direct de la poudre ou des solutions reconstituées de CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion avec la peau ou les muqueuses. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avec de l'eau et du savon ; rincer les yeux à l'eau courante.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Femme en âge de procréer
Contraception durant le traitement et à poursuivre 6 semaines après son arrêtGrossesse
sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée
Source : ANSM
Interactions
mycophénolate mofétil <> vaccins vivants atténuésContre-indication
mycophénolate mofétil <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsA prendre en compte
mycophénolate mofétil <> fluoroquinolonesA prendre en compte
mycophénolate mofétil <> pénicillines AA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après l'arrêt du traitement par CellCept ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L'utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable.
Grossesse
Cellcept est contre indiqué pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.
Les patientes en âge de procréer doivent être averties d'une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informées et conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.
Avant de débuter un traitement par Cellcept, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL afin d'éviter une exposition involontaire d'un embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s'il n'est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l'organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.
Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme, qui augmente le risque d'avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse ;
• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes
ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil ;
• Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).
Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées à CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :
• Anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne) ;
• Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites ;
• Anomalies de l'œil (par exemple colobomes) ;
• Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire ;
• Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ;
• Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie de l'œsophage) ;
• Malformations du système nerveux telles que spina bifida ;
• Anomalies rénales.
De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :
• Microphtalmie ;
• Kyste congénital du plexus choroïde ;
• Agénésie du septum pellucidum ;
• Agénésie du nerf olfactif.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
5.3).
Allaitement
Des données limitées ont montré que l'acide mycophénolique était excrété dans le lait maternel. CellCept est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères à l'acide mycophénolique chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3).
Hommes
Les données cliniques limitées disponibles n'indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d'avortements spontanés dans les grossesses issues d'un père traité par mycophénolate mofétil.
Le MPA est un puissant tératogène. Il n'est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l'animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d'être transmise à la femme est si faible qu'il est peu probable qu'elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l'animal que le mycophenolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux d'exposition thérapeutique chez l'Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l'existence d'un risque d'effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.
Par conséquent, il est recommandé d'appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l'arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés et discuter avec un professionnel de santé qualifié des risques éventuels relatifs à la conception d'un enfant.
Fertilité
Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 - 3 fois celle obtenue chez les transplantés rénaux à la dose recommandée de 2 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques "de suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.
En plus de son inhibition de l'IMPDH et de la privation de lymphocytes qui en résulte, le MPA influence également les points de contrôle cellulaires responsables de la programmation métabolique des lymphocytes. Il a été démontré, en utilisant des cellules T CD4+ humaines, que le MPA déplace les activités transcriptionnelles dans les lymphocytes d'un état prolifératif à des processus cataboliques pertinents pour le métabolisme et la survie conduisant à un état anergique des cellules T, où les cellules deviennent insensibles à leur antigène spécifique.
Source : EMA
Effets indésirables
altération de la fonction rénale
anxiété
anémie
asthénie
augmentation de l'urémie
augmentation de la créatinémie
augmentation des enzymes hépatiques
cervicalgie
constipation
cytopénie
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
distension abdominale
dorsalgie
douleur
douleur abdominale
douleur musculosquelettique
dyspepsie
dyspnée
flatulence
frisson
hernie
hyperbilirubinémie
hypercholestérolémie
hyperglycémie
hyperkaliémie
hypertension
hypocalcémie
hypokaliémie
hypomagnésémie
hypophosphatémie
hypotension
hématurie
hépatite
infection
infection bactérienne
infection fongique
infection virale
insomnie
leucocytose
leucopénie
myalgie
nausée
oedème de la face
paresthésie
rash
tachycardie
thrombopénie
toux
tremblement
vertige
vomissement
épanchement pleural
état confusionnel
état dépressif
état fébrile
œdème
œdème du scrotum
œdème périphérique
Source : ANSM
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