Nélarabine 5 mg/ml solution pour perfusion

La nélarabine est une pro-drogue de l'analogue désoxy-guanosine : ara-G. La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine désaminase (ADA) en ara-G puis phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase en son métabolite 5'-monophosphate. Le métabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugué actif 5'-triphosphate, ara-GTP. L'accumulation d'ara-GTP dans les blastes leucémiques permet l'incorporation préférentielle d'ara-GTP dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) conduisant à l'inhibition de la synthèse d'ADN et résultant en une mort cellulaire. D'autres mécanismes peuvent contribuer aux effets cytotoxiques de la nélarabine. In vitro, les cellules T sont plus sensibles que les cellules B aux effets cytotoxiques de la nélarabine.
Une analyse croisée utilisant les données de quatre études de Phase I a permis de déterminer la pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G chez des patients âgés de moins de 18 ans et adultes ayant une leucémie ou un lymphome réfractaire.
Absorption
Adultes
Les valeurs plasmatiques de C_max de l'ara-G ont généralement été obtenues à la fin de la perfusion de nélarabine et se sont révélées généralement plus élevées que celles de la nélarabine, ce qui laisse supposer une conversion rapide et importante de la nélarabine en ara-G. Après une perfusion de
1 500 mg/m² de nélarabine pendant deux heures chez des patients adultes, les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de C_max et d'ASC_inf de la nélarabine étaient respectivement de 13,9 µM (81 %) et
13,5 µM/h (56 %). Les valeurs plasmatiques moyennes de C_max et d'ASC_inf de l'ara-G étaient respectivement de 115 µM (16 %) et 571 µM/h (30 %).
La C_max intracellulaire de l'ara-GTP est apparue entre 3 à 25 heures, le jour 1. A cette posologie, les valeurs moyennes de C_max et d'ASC de l'ara-GTP étaient de 95,6 µM (139 %) et 2 214 µM/h (263 %).
Patients pédiatriques
Après perfusion de 400 ou 650 mg/m² de nélarabine pendant une heure chez 6 patients pédiatriques, les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de C_max et d'ASC_inf de la nélarabine, ajustées à une dose de 650 mg/m², étaient respectivement de 45,0 µM (40 %) et 38,0 µM/h (39 %). Les valeurs plasmatiques moyennes de C_max et d'ASC_inf de l'ara-G étaient respectivement de 60,1 µM (17 %) et 212 µM/h
(18 %).
Distribution
D'après les données combinées de pharmacocinétique des études de Phase I avec administration de doses de nélarabine allant de 104 à 2 900 mg/m², la nélarabine et l'ara-G sont largement distribuées dans le corps. En ce qui concerne la nélarabine, les valeurs moyennes (% CV) de V_SS chez les adultes et les enfants étaient respectivement de 115 l/m² (159 %) et 89,4 l/m² (278 %). En ce qui concerne l'ara-G, les valeurs moyennes V_SS/F chez les adultes et les enfants étaient respectivement de 44,8 l/m² (32 %) et 32,1 l/m² (25 %).
In vitro, la nélarabine et l'ara-G sont peu liés aux protéines plasmatiques humaines (moins de 25 %), et jusqu'à 600 µM, la liaison est indépendante des concentrations de nélarabine ou d'ara-G.
Après administration de nélarabine selon un schéma posologique en une prise quotidienne ou aux jours 1, 3 et 5, aucune accumulation de nélarabine ni d'ara-G n'a été retrouvée dans le plasma.
Les concentrations intracellulaires de l'ara-GTP dans les blastes leucémiques étaient mesurables sur une longue période après administration de nélarabine. Après administration répétée de nélarabine, l'ara-GTP est accumulée au niveau intracellulaire. Après administration de nélarabine selon le schéma posologique aux Jours 1, 3 et 5, les valeurs de C_max et d'ASC_(0-t) étaient au jour 3 respectivement d'environ 50 % et 30 % supérieures aux valeurs de C_max et d'ASC_(0-t) relevées au jour 1.
Biotransformation
La nélarabine est principalement métabolisée par O-déméthylation par l'adénosine désaminase pour former l'ara-G, lui-même transformé en guanine par hydrolyse. De plus, une partie de la nélarabine est hydrolysée pour former la méthylguanine, qui est O-déméthylée pour former la guanine. La guanine est N-désaminée pour former la xanthine, qui est ensuite oxydée pour former l'acide urique.
Elimination
La nélarabine et l'ara-G sont rapidement éliminés avec une demi-vie plasmatique respectivement de 30 minutes et 3 heures environ. Ceci a été montré chez des patients ayant une leucémie ou un lymphome réfractaires, après administration d'une dose de 1 500 mg/m² de nélarabine (adultes) ou de 650 mg/m² (enfants).
Les données combinées de pharmacocinétique des études de Phase I, à des doses de nélarabine allant de 104 à 2 900 mg/m², indiquent des valeurs de clairance (Cl) moyennes (% CV) de nélarabine chez les patients adultes et les patients pédiatriques de respectivement 138 l/h/m² (104 %) et 125 l/h/m² (214 %) au jour 1 (n = 65 patients adultes, n = 21 patients pédiatriques). Au jour 1, la clairance apparente de l'ara-G (Cl/F) est comparable entre les deux groupes (9,5 l/h/m² (35 %) chez les patients adultes et de 10,8 l/h/m² (36 %) chez les patients pédiatriques.
La nélarabine et l'ara-G sont partiellement éliminés par les reins. Chez 28 patients adultes, 24 heures après la perfusion de nélarabine à J1, l'excrétion urinaire moyenne de la nélarabine et de l'ara-G était respectivement de 5,3 % et 23,2 % de la dose administrée. Chez 21 patients adultes, les valeurs moyennes de la clairance rénale étaient de 9,0 l/h/m² (151 %) pour la nélarabine et de 2,6 l/h/m²
(83 %) pour l'ara-G.
Le temps de présence de l'ara-GTP au niveau intracellulaire étant prolongé, sa demi-vie d'élimation n'a pas pu être évaluée avec précision.
Population pédiatrique
Les données de pharmacologie clinique sont limitées chez les patients âgés de moins de 4 ans.
A des doses de nélarabine de 104 à 2 900 mg/m², les données combinées de pharmacocinétique des études de Phase I indiquent des valeurs de clairance (Cl) et de V_SS de la nélarabine et de l'ara-G comparables entre les deux groupes. Des données supplémentaires sur la pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G dans la population pédiatrique sont fournies dans les autres sous-rubriques.
Sexe
Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique plasmatique de la nélarabine ou de l'ara-G. A posologie équivalente, les valeurs intracellulaires de C_max et d'ASC_(0-t) de l'ara-GTP étaient 2 à 3 fois plus importantes chez les patients adultes de sexe féminin que chez les patients adultes de sexe masculin.
Groupe ethnique
L'impact du groupe ethnique sur la pharmacocinétique de la nélarabine ou de l'ara-G n'a pas été spécifiquement étudié. Une analyse croisée de pharmacocinétique/pharmacodynamie a montré que l'ethnie n'influe apparement pas sur la pharmacocinétique de la nélarabine, de l'ara-G ou de l'ara-GTP intracellulaire.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés. La nélarabine est faiblement éliminée par les reins (5 à 10 % de la dose administrée). L'ara-G est davantage éliminée par les reins (20 à 30 % de la dose de nélarabine administrée). Dans les études cliniques, les adultes et les enfants ont été répartis dans
3 groupes selon le degré d'insuffisance rénale : fonction rénale normale avec Cl_cr supérieure à
80 ml/min (n = 56), insuffisance rénale légère avec Cl_cr de 50 à 80 ml/min (n = 12) et insuffisance rénale modérée avec Cl_cr inférieure à 50 ml/min (n = 2). La clairance apparente moyenne (Cl/F) de l'ara-G était inférieure d'environ 7 % chez les patients ayant une insuffisance rénale légère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Il n'existe pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients dont la Cl_cr est inférieure à 50 ml/min.
Sujets âgés
L'âge n'influe pas sur la pharmacocinétique de la nélarabine ni de l'ara-G. Une diminution de la fonction rénale, plus fréquente chez le sujet âgé, peut diminuer la clairance de l'ara-G (voir
rubrique 4.2).

Bien que non observés dans les études cliniques, des effets indésirables ont été constatés chez l'animal à des taux d'exposition similaires aux taux d'exposition en clinique et sont donc potentiellement transposables à la pratique clinique : la nélarabine a entraîné des modifications histopathologiques au niveau de la formation de vacuoles du système nerveux central (substance blanche) et des modifications dégénératives au niveau du cerveau, du cervelet et de la moëlle épinière des singes après administration quotidienne de nélarabine pendant 23 jours, à des doses inférieures aux doses thérapeutiques chez l'Homme. La nélarabine a montré une cytotoxicité in vitro sur les monocytes et les macrophages.
Carcinogénicité
Aucun essai de carcinogénicité n'a été réalisé avec la nélarabine.
Mutagénicité
La nélarabine s'est révélée mutagène au niveau des cellules de lymphomes L5178Y/TK de la souris, avec et sans activation métabolique.
Toxicité de la reproduction
Par rapport aux contrôles, la nélarabine a entraîné une incidence accrue de malformations foetales, d'anomalies et de modifications chez les lapins recevant des doses égales à environ 24 % de la dose pour un adulte, déterminée en mg/m², pendant la période d'organogénèse. Des fentes palatines ont été observées chez les lapins recevant une dose d'environ 2 fois la dose pour un adulte, l'absence de pouces a été observée chez les lapins recevant une dose égale à environ 79 % de la dose pour un adulte tandis que l'absence de vésicule biliaire, des lobes pulmonaires accessoires, des segments du sternum surnuméraires ou fusionnés, un retard de l'ossification ont été observés à toutes les doses. La prise de poids de la mère et du foetus était plus faible chez les lapins recevant une dose d'environ 2 fois celle administrée chez l'Homme adulte.
Fertilité
Aucune étude destinée à évaluer les effets de la nélarabine sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Cependant, aucun effet indésirable n'a été observé au niveau des testicules ou des ovaires des singes recevant de la nélarabine par voie intraveineuse à des doses égales à environ 32 % de la dose administrée à l'Homme adulte, déterminée en mg/m² pendant 30 jours consécutifs.