Nétupitant 300 mg + palonosétron (chlorhydrate) 0,5 mg gélule

Absorption
Nétupitant
Il n'existe pas de données concernant la biodisponibilité absolue du nétupitant chez l'homme ; sur la base des données de deux études menées avec le nétupitant intraveineux, il est estimé que la biodisponibilité chez l'homme est supérieure à 60 %.
Dans les études à doses orales uniques, le nétupitant était mesurable dans le plasma 15 minutes à
3 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques suivaient un processus d'absorption de premier ordre, la C_max étant atteinte en 5 heures environ. Il a été observé une augmentation plus que dose-proportionnelle des paramètres C_max et ASC pour les doses allant de 10 mg à 300 mg.
Après administration d'une dose orale unique de nétupitant 300 mg chez 82 volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (C_max) du nétupitant était de 486 ± 268 ng/mL (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration maximale (T_max) médian de 5,25 heures ; l'ASC était de
15 032 ± 6 858 h.ng/mL. Dans une analyse combinée, l'exposition au nétupitant était plus élevée chez les femmes que chez les hommes ; la C_max était augmentée de 1,31 fois, l'ASC de 1,02 fois et la demi-vie de 1,36 fois.
Après administration avec un repas riche en graisses, l'ASC_0-∞ et la C_max ont été augmentées de respectivement 1,1 fois et 1,2 fois.
Palonosétron
Après administration orale, le palonosétron est bien absorbé, sa biodisponibilité absolue atteignant 97 %. Après administration de doses orales uniques avec une solution tamponnée chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) moyennes et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique versus temps (ASC_0-∞) étaient dose-proportionnelles dans l'éventail de doses de 3,0 à 80 mcg/kg.
Après administration d'une dose orale unique de palonosétron 0,5 mg chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (C_max) était de 0,81 ± 1,66 ng/mL (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (T_max) de 5,1 ± 1,7 heures. L'ASC moyenne était plus élevée de 35 % et la C_max moyenne de 26 % chez les femmes (n = 18) que chez les hommes (n = 18). Chez 12 patients atteints d'un cancer ayant reçu une dose orale unique de palonosétron 0,5 mg une heure avant la chimiothérapie, la C_max était de 0,93 ± 0,34 ng/mL et le T_max de 5,1 ± 5,9 heures. L'ASC était plus élevée de 30 % chez les patients atteints d'un cancer que chez les volontaires sains. Un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet sur la C_max et l'ASC du palonosétron oral.
Distribution
Nétupitant
Après administration d'une dose orale unique de 300 mg chez des patients atteints d'un cancer, l'élimination du nétupitant a été caractérisée par un modèle bicompartimental, avec une clairance systémique médiane estimée de 20,5 l/h et un grand volume de distribution dans le compartiment central (486 litres). La liaison du nétupitant et de ses deux principaux métabolites M1 et M3 aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99 % aux concentrations allant de 10 ng/mL à
1 500 ng/mL. La liaison aux protéines plasmatiques du troisième principal métabolite, M2, est supérieure à 97 %.
Palonosétron
Le volume de distribution du palonosétron est d'environ 8,3 ± 2,5 l/kg. La liaison du palonosétron aux protéines plasmatiques est d'environ 62 %.
Biotransformation
Nétupitant
Après administration de doses orales de nétupitant ≥ 30 mg, trois métabolites ont été détectés dans le plasma humain (le dérivé desméthyl, M1 ; le dérivé N-oxyde, M2 ; le dérivé OH-méthyle, M3). Les
études de métabolisme in vitro ont semblé indiquer que le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, les CYP2D6 et CYP2C9, sont impliqués dans le métabolisme du nétupitant. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de nétupitant, les rapports moyens concentration plasmatique de nétupitant/radioactivité plasmatique étaient de 0,13 à 0,49 pendant la période de 96 heures post-dose. Les rapports étaient dose-dépendants, avec des valeurs diminuant progressivement après 24 heures post-dose, ce qui indique que le nétupitant est métabolisé rapidement. La C_max moyenne des métabolites M1, M2 et M3 représentait environ 11 %, 47 % et 16 % respectivement de celle de la molécule mère ; l'ASC de M2 était la plus faible par rapport à celle de la molécule mère (14 %), tandis que les ASC de M1 et M3 représentaient environ 29 % et 33 % respectivement de celle de la molécule mère. Les métabolites M1, M2 et M3 étaient tous pharmacologiquement actifs dans un modèle animal de pharmacodynamie, dans lequel M3 était le plus actif et M2 le moins actif.
Palonosétron
Le palonosétron est éliminé par plusieurs voies, 50 % environ étant métabolisés pour former deux métabolites principaux : le N-oxyde-palonosétron et le 6-S-hydroxy-palonosétron. Ces métabolites possèdent chacun moins de 1 % de l'activité antagoniste des récepteurs 5-HT₃ du palonosétron. Les études de métabolisme in vitro ont semblé indiquer que le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4 et le CYP1A2, sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques cliniques ne sont pas significativement différents entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6.
Élimination
Nétupitant
Après administration d'une dose unique d'Akynzeo, le nétupitant est éliminé de façon multi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination apparente moyenne de 88 heures chez les patients atteints d'un cancer.
La clairance rénale n'est pas une voie d'élimination importante des molécules apparentées au nétupitant. La fraction moyenne d'une dose orale de nétupitant éliminée sous forme inchangée dans les urines est inférieure à 1 % ; au total, 3,95 % et 70,7 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les urines et les fèces respectivement.
Environ la moitié de la radioactivité administrée par voie orale sous forme de [¹⁴C]-nétupitant est récupérée dans les urines et les fèces dans les 120 heures suivant l'administration. Il est estimé que l'élimination par les deux voies est terminée le jour 29 ou 30 post-dose.
Palonosétron
Après administration d'une dose orale unique de 0,75 mg de [¹⁴C]-palonosétron chez 6 volontaires sains, 85 % à 93 % de la radioactivité totale ont été éliminés dans les urines et 5 % à 8 % dans les fèces. La quantité de palonosétron éliminé sous forme inchangée dans les urines représentait environ 40 % de la dose administrée. Après administration de palonosétron 0,5 mg capsules molles, la demi-vie terminale d'élimination (t_1/2) était de 37 ± 12 heures (moyenne ± ET) chez les volontaires sains et de 48 ± 19 heures chez les patients atteints d'un cancer. Après administration d'une dose unique d'environ 0,75 mg de palonosétron intraveineux, la clairance corporelle totale chez les volontaires sains était de 160 ± 35 mL/h/kg (moyenne ± ET) et la clairance rénale de
66,5 ± 18,2 mL/h/kg.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Nétupitant
Les concentrations maximales et l'exposition totale au nétupitant étaient augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 8), modérée (n = 8) et sévère (n = 2) par rapport aux volontaires sains appariés, bien qu'il ait été observé une variabilité individuelle importante, tant chez les patients atteints d'insuffisance hépatique que chez les volontaires sains. L'exposition au nétupitant (C_max, ASC_0-t et ASC_0-∞) était supérieure de respectivement 11 %, 28 % et 19 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 70 %, 88 % et 143 % chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score ≥ 9 de Child-Pugh) sont limitées.
Palonosétron
Par rapport aux volontaires sains, l'insuffisance hépatique n'a pas d'effet significatif sur la clairance corporelle totale du palonosétron. Bien que la demi-vie d'élimination terminale et l'exposition systémique moyenne du palonosétron soient augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une réduction de la dose n'est pas justifiée.
Insuffisance rénale
Nétupitant
Il n'a pas été mené d'études spécifiques pour évaluer le nétupitant chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans l'étude ADME, moins de 5 % de toutes les substances apparentées au nétupitant ont été excrétées dans les urines et moins de 1 % de la dose de nétupitant a été éliminée sous forme inchangée dans les urines ; par conséquent, l'accumulation du nétupitant ou de ses métabolites après une dose unique serait négligeable. De plus, l'étude de pharmacocinétique de population n'a pas montré de corrélation entre les paramètres PK du nétupitant et les marqueurs de l'insuffisance rénale.
Palonosétron
L'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron. L'exposition systémique totale au palonosétron intraveineux est augmentée d'environ 28 % chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux volontaires sains. Dans une étude PK de population, la clairance du palonosétron était diminuée chez les patients présentant une diminution de la clairance de la créatinine (Cl_CR), mais cette réduction ne devrait pas entraîner une modification significative de l'exposition au palonosétron.
Par conséquent, Akynzeo peut être administré sans adaptation de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Ni le nétupitant ni le palonosétron n'ont été évalués chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.

Palonosétron
Des effets ont été observés chez l'animal uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique. Les études précliniques indiquent que le palonosétron, à des concentrations très élevées seulement, peut bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires et prolonger la durée du potentiel d'action. Une dégénérescence de l'épithélium séminifère a été associée au palonosétron lors d'une étude de toxicité à doses répétées par voie orale d'une durée d'un mois chez le rat. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la parturition et le développement postnatal. Il n'existe que des données limitées d'études effectuées chez l'animal concernant le passage transplacentaire (voir rubrique 4.6). Le palonosétron n'est pas mutagène. Des doses élevées de palonosétron (représentant chacune au moins 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) administrées quotidiennement pendant deux ans ont induit une augmentation de l'incidence de tumeurs hépatiques, de néoplasies endocriniennes (thyroïde, hypophyse, pancréas, médullo-surrénale) et de tumeurs cutanées chez le rat, mais pas chez la souris. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas totalement élucidés, mais du fait des doses élevées utilisées et puisque le médicament est destiné à une administration unique chez l'homme, ces observations sont considérées comme n'ayant pas de signification clinique.
Nétupitant et association avec le palonosétron
Dans les études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration unique et répétée, des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme, et ont peu de signification clinique. Une phospholipidose (macrophages spumeux) a été observée après administrations répétées de nétupitant chez le rat et le chien. Les effets ont été réversibles ou partiellement réversibles après la période de récupération. La pertinence de ces observations chez l'homme n'est pas connue.
Les études précliniques indiquent que le nétupitant et ses métabolites et l'association avec le palonosétron, à des concentrations très élevées seulement, peuvent bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires et prolonger la durée du potentiel d'action. Les études de reproduction chez l'animal menées avec le nétupitant n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la parturition ou le développement postnatal. Une augmentation de l'incidence de malposition des membres et des pattes, de sternèbres soudées et d'agénésie du lobe pulmonaire accessoire a été observée chez les fœtus après administration quotidienne de nétupitant chez des lapines à des doses ≥ 10 mg/kg/jour pendant la période d'organogenèse. Dans une étude pilote de recherche de dose chez le lapin, une fissure palatine, une microphtalmie et une aphakie ont été observées chez quatre fœtus d'une portée, dans le groupe de dose 30 mg/kg/jour. La pertinence de ces observations chez l'homme n'est pas connue. Il n'existe pas de données d'études effectuées chez l'animal avec le nétupitant concernant le passage transplacentaire et l'allaitement. Le nétupitant n'est pas mutagène.