Nintédanib (ésilate) 100 mg capsule molle

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01EX09
Mécanisme d'action
Le nintédanib est une molécule de faible poids moléculaire exerçant un effet inhibiteur sur des tyrosine kinases : au niveau des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) α et β, des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1-3 et des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) 1-3. En outre, le nintédanib inhibe les kinases Lck (lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn), Src (proto-oncogènetyrosine-protein kinase src) et CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). Le nintédanib se fixe de manière compétitive au site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP) de ces kinases et bloque ainsi les cascades de signalisation intracellulaire, pour lesquelles il a été démontré qu'elles interviennent dans la pathogenèse du remodelage du tissu fibrotique dans les pneumopathies interstitielles.
Effets pharmacodynamiques
Les études in vitro menées sur des cellules humaines ont montré que le nintédanib inhibe des processus que l'on suppose impliqués dans l'initiation de la pathogenèse fibrotique, la libération de médiateurs profibrotiques par les cellules monocytaires du sang périphérique et la polarisation des macrophages en macrophages activés. Il a été démontré que le nintédanib inhibe des processus fondamentaux de la fibrose, la prolifération et la migration des fibroblastes ainsi que leur transformation en myofibroblastes actifs, et la sécrétion de matrice extracellulaire. Lors des études menées sur divers modèles animaux de fibrose pulmonaire idiopathique, de sclérodermie systémique/pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique, de pneumopathie interstitielle diffuse associée à la polyarthrite rhumatoïde et d'autres types de fibrose, le nintédanib a montré une activité anti-inflammatoire et antifibrotique au niveau des poumons, de la peau, du cœur, des reins et du foie. Le nintédanib présente également une activité vasculaire. Il réduit l'apoptose des cellules endothéliales microvasculaires dermiques et atténue le remodelage vasculaire pulmonaire en réduisant la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires, l'épaisseur de la paroi des vaisseaux pulmonaires et le pourcentage de vaisseaux pulmonaires obstrués.
Efficacité et sécurité cliniques
Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
L'efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans deux études de phase III de schéma identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (INPULSIS-1 (1199.32) et INPULSIS-2 (1199.34)). Les patients, qui présentaient une CVF < 50 % de la valeur prédite ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO, corrigée selon l'hémoglobine) < 30 % de la valeur prédite, n'ont pas été inclus dans les essais. Les patients ont été randomisés selon un rapport 3:2 pour recevoir un traitement par Ofev 150 mg ou par placebo deux fois par jour pendant 52 semaines.
Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la capacité vitale forcée (CVF). Les critères de jugement secondaires étaient la variation du score total du questionnaire Saint George's
Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale et le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique.
Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) était significativement diminué chez les patients recevant le nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo. L'effet du traitement était concordant entre les deux essais. Voir le tableau 3 pour les résultats individuels et groupés des études.
Tableau 3 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) pour les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 et INPULSIS-2 données groupées
	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés	204	309	219	329	423	638
Taux1 (ET) de déclin sur 52 semaines	−239,9 (18,71)	−114,7 (15,33)	−207,3 (19,31)	−113,6 (15,73)	−223,5 (13,45)	−113,6 (10,98)
Comparaison vs placebo
Différence1		125,3		93,7		109,9
IC 95 %		(77,7 ; 172,8)		(44,8 ; 142,7)		(75,9 ; 144,0)
Valeur p		< 0,0001		0,0002		< 0,0001

¹ Estimé sur la base d'un modèle de régression à cœfficient aléatoire. ET = Erreur Type
IC : intervalle de confiance
Dans une analyse de sensibilité ayant imputé les données manquantes à la 52^ème semaine par la valeur du déclin de la CVF mesuré dans le groupe placebo, la différence ajustée du taux annuel de déclin entre le nintédanib et le placebo était de 113,9 mL/an (IC 95 % 69,2 ; 158,5) dans INPULSIS-1 et de 83,3 mL/an (IC 95 % 37,6 ; 129,0) dans INPULSIS-2.
Voir la figure 1 pour l'évolution dans le temps de la CVF par rapport aux valeurs initiales au cours du temps pour les deux groupes de traitement, à partir des données issues de l'analyse groupée des études
INPULSIS-1 et INPULSIS-2.
Figure 1 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale (mL) dans le temps, données groupées des études INPULSIS-1 et INPULSIS-2
Analyse des répondeurs en termes de CVF
Dans les deux essais INPULSIS, la proportion de répondeurs en termes de CVF, définis comme les patients présentant un déclin absolu de la CVF (exprimée en % de la valeur prédite) ne dépassant pas 5 % (seuil indicateur d'un risque accru de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique), était significativement plus élevée dans le groupe nintédanib que dans le groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dans des analyses utilisant un seuil plus conservateur de 10 %. Voir le tableau 4 pour les résultats individuels et groupés à partir des deux études.
Tableau 4 : Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines pour les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 et INPULSIS-2 données groupées
	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés	204	309	219	329	423	638
Seuil de 5 %
Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF1	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
Comparaison vs placebo
Odds ratio		1,85		1,79		1,84
IC 95 %		(1,28 ; 2,66)		(1,26 ; 2,55)		(1,43 ; 2,36)
Valeur p2		0,0010		0,0011		< 0,0001
Seuil de 10 %
Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF1	116 (56,9)	218 (70,6)	140 (63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
Comparaison vs placebo
Odds ratio		1,91		1,29		1,58
IC 95 %		(1,32 ; 2,79)		(0,89 ; 1,86)		(1,21 ; 2,05)
Valeur p2		0,0007		0,1833		0,0007

¹Les patients répondeurs sont ceux qui n'ont pas de déclin absolu supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de la CVF (exprimé en % de la valeur prédite), selon le seuil, et avec une évaluation de la CVF à 52 semaines.
²Basé sur une régression logistique.
Délai jusqu'à progression (≥ 10 % de déclin absolu de la CVF ou décès)
Dans les deux essais INPULSIS, le risque de progression de la maladie était réduit de manière statistiquement significative chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo. Dans l'analyse groupée, le risque relatif (hazard ratio) était de 0,60, indiquant une réduction de 40 % du risque de progression de la maladie chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo.
Tableau 5 : Fréquence de patients avec un déclin de la CVF ≥ 10 % ou patients décédés au cours des 52 semaines et délai jusqu'à progression de la maladie dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 et INPULSIS-2 données groupées
	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients à risque	204	309	219	329	423	638
Patients avec événements, N (%)	83 (40,7)	75 (24,3)	92 (42,0)	98 (29,8)	175 (41,4)	173 (27,1)
Comparaison vs placebo1
Valeur p2		0,0001		0,0054		< 0,0001
Hazard ratio3		0,53		0,67		0,60
IC 95 %		(0,39 ; 0,72)		(0,51 ; 0,89)		(0,49 ; 0,74)

¹ À partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines ± 7 jours).
² Test du log-rank.
³ Modèle de régression de Cox.
Variation du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion :
Dans l'analyse groupée des essais INPULSIS, le score SGRQ à l'inclusion était de 39,51 dans le groupe nintédanib et de 39,58 dans le groupe placebo. La variation moyenne de SGRQ estimée à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion était plus faible dans le groupe nintédanib (3,53) que dans le groupe placebo (4,96), avec une différence entre les groupes de traitement de -1,43 (IC
95 % : -3,09 ; 0,23 ; p = 0,0923). D'une manière générale, l'effet du nintédanib sur la qualité de vie liée à la santé telle que mesurée par le score total SGRQ est modeste, indiquant moins d'aggravation qu'avec le placebo.
Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique
Dans l'analyse groupée des essais INPULSIS, un risque numériquement inférieur de survenue de la première exacerbation aiguë a été observé chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo. Voir le tableau 6 pour les résultats individuels et groupés des deux études.
Tableau 6 : Fréquence de patients présentant au moins une exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines et délai de survenue de la première exacerbation évalué à partir des événements rapportés par l'investigateur dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 et INPULSIS-2 données groupées
	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients à risque	204	309	219	329	423	638
Patients avec événements, N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Comparaison vs placebo1
Valeur p2		0,6728		0,0050		0,0823
Hazard ratio3		1,15		0,38		0,64
IC 95 %		(0,54 ; 2,42)		(0,19 ; 0,77)		(0,39 ; 1,05)

¹ À partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines ± 7 jours).
² Test du log-rank.
³ Modèle de régression de Cox.
Dans une analyse de sensibilité préspécifiée, la fréquence de patients présentant au moins
1 exacerbation de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines était plus faible dans le groupe nintédanib (1,9 % des patients) que dans le groupe placebo (5,7 % des patients). Le risque relatif (hazard ratio) de survenue des exacerbations estimée à partir des données groupées des 2 essais était de 0,32 (IC à 95 % 0,16 ; 0,65 ; p = 0,0010).
Analyse de la survie
Dans l'analyse groupée prédéfinie des données de survie issues des essais INPULSIS, le taux de mortalité globale au cours des 52 semaines était inférieur dans le groupe nintédanib (5,5 %) comparativement au groupe placebo (7,8 %). L'analyse du délai de survenue du décès a conduit à un risque relatif (hazard ratio) de 0,70 (IC à 95 % 0,43 ; 1,12 ; p = 0,1399). Les résultats de tous les critères de jugement liés à la survie (tels que la mortalité pendant le traitement et la mortalité de cause respiratoire) ont montré de la même façon une différence numérique en faveur du nintédanib.
Tableau 7 : Mortalité toutes causes confondues sur 52 semaines dans les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 et INPULSIS-2 données groupées
	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients à risque	204	309	219	329	423	638
Patients avec événements, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
Comparaison vs placebo1
Valeur p2		0,2880		0,2995		0,1399
Hazard ratio3		0,63		0,74		0,70
IC 95 %		(0,29 ; 1,36)		(0,40 ; 1,35)		(0,43 ; 1,12)

¹ À partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines + 7 jours de marge).
² Test du log-rank.
³ Modèle de régression de Cox.
Traitement à long terme par Ofev chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique
(INPULSIS-ON)
Un essai d'extension conduit en ouvert a évalué Ofev chez 734 patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Les patients ayant terminé la période de traitement de 52 semaines dans le cadre d'un des essais INPULSIS ont reçu un traitement par Ofev en ouvert dans l'essai d'extension INPULSIS-ON. La durée médiane d'exposition chez les patients traités par Ofev dans les essais INPULSIS et INPULSIS-ON était de 44,7 mois (valeurs extrêmes : 11,9 – 68,3). Les critères d'efficacité exploratoires comprenaient le taux annuel de déclin de la CVF évalué sur 192 semaines. Celui-ci était de -135,1 (5,8) mL/an chez l'ensemble des patients traités, ce qui était cohérent avec le taux annuel de déclin de la CVF observé chez les patients traités par Ofev dans les essais de phase III INPULSIS (-113,6 mL/an). Les événements indésirables observés avec Ofev dans l'essai INPULSIS-ON étaient cohérents avec ceux observés dans les essais de phase III INPULSIS.
Patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique avec atteinte avancée de la fonction pulmonaire
(INSTAGE)
INSTAGE était un essai international, multicentrique, prospectif, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles mené chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique présentant une atteinte avancée de la fonction pulmonaire (DLCO ≤ 35 % de la valeur prédite) pendant 24 semaines. Cent trente-six patients ont été traités par Ofev en monothérapie. L'analyse du critère de jugement principal a mis en évidence une réduction du score total du questionnaire Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) de 0,77 unité à la semaine 12, sur la base d'une variation moyenne ajustée par rapport à la valeur à l'inclusion. Une comparaison post hoc a mis en évidence chez ces patients un déclin de la CVF comparable à celui observé chez les patients des essais de phase III INPULSIS traités par Ofev qui étaient à un stade moins avancé de la maladie.
Le profil de sécurité et de tolérance d'Ofev chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique avec atteinte avancée de la fonction pulmonaire était comparable à celui observé lors des essais INPULSIS de phase III.
Données complémentaires issues de l'étude de phase IV INJOURNEY associant Ofev 150 mg deux fois par jour et la pirfénidone
L'administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été étudiée au cours d'un essai exploratoire, en ouvert, randomisé. L'administration de 150 mg de nintédanib deux fois par jour associé à la pirfénidone (augmentation progressive de dose jusqu'à 801 mg trois fois par jour) était comparée à l'administration de nintédanib 150 mg deux fois par jour seul chez un total de 105 patients randomisés pendant 12 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant des évènements indésirables gastro-intestinaux entre le début de l'essai et la semaine 12.
Les évènements gastro-intestinaux étaient fréquents et correspondaient au profil de sécurité connu de chaque composant. La diarrhée, les nausées et les vomissements étaient les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'ajout de pirfénidone au nintédanib comparativement au traitement par nintédanib seul.
Les variations moyennes absolues (ET) de la CVF à la semaine 12 par rapport aux valeurs initialesétaient de −13,3 (17,4) mL chez les patients traités par nintédanib avec ajout de pirfénidone (n = 48), comparé à −40,9 (31,4) mL chez les patients traités par nintédanib seul (n = 44).
Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif
L'efficacité clinique d'Ofev a été étudiée chez des patients atteints d'autres pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes chroniques avec un phénotype dans le cadre d'un essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (INBUILD). Les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique ont été exclus. Les patients ayant un diagnostic clinique de pneumopathie interstitielle diffuse fibrosante chronique étaient sélectionnés s'ils présentaient une fibrose significative (plus de 10 % de lésions fibrotiques) à la tomodensitométrie à haute résolution (TDM-HR) ainsi que des signes cliniques de progression (définie comme un déclin de la CVF ≥ 10 %, un déclin de la CVF ≥ 5 % et < 10 % avec aggravation des symptômes ou à l'imagerie, ou une aggravation des symptômes et une aggravation à l'imagerie, au cours des 24 mois précédant la sélection). Les patients devaient présenter une CVF ≥ 45 % de la valeur prédite et une DLCO comprise entre 30 % et < 80 % de la valeur prédite. Les patients devaient avoir présenté une progression malgré une prise en charge appropriée en pratique clinique de leur pneumopathie interstitielle diffuse.
Au total, 663 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Ofev 150 mg deux fois par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines. L'exposition médiane à Ofev sur toute la durée de l'essai était de 17,4 mois, et l'exposition moyenne sur toute la durée de l'essai était de 15,6 mois. La randomisation était stratifiée sur l'aspect de la fibrose sur les images de la tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) évaluée par lecture centralisée. 412 patients avec un aspect de fibrose de type pneumopathie interstitielle commune (PIC) à la TDM-HR, et 251 patients avec d'autres aspects de fibroses à la TDM-HR ont été randomisés. Deux populations d'analyse principale ont été définies pour cet essai : l'ensemble des patients (la population globale) et les patients avec un aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR. Les patients avec d'autres aspects de fibrose à la TDM-HR constituaient la population dite « complémentaire ».
Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue du score total au questionnaire King's Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale, le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès sur
52 semaines, et le délai de survenue du décès sur 52 semaines.
L'âge moyen des patients (déviation standard [DS, min-max]) était de 65,8 ans (9,8, 27-87), et la CVF moyenne en % de la valeur prédite était de 69,0 % (15,6, 42-137). Les diagnostics cliniques sous-jacents de pneumopathie interstitielle diffuse dans les groupes représentés dans l'essai étaient : pneumopathie d'hypersensibilité (26,1 %), pneumopathies interstitielles diffuses auto-immunes (25,6 %), pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique (18,9 %), pneumopathie interstitielle idiopathique inclassable (17,2 %) et autres pneumopathies interstitielles diffuses (12,2 %).
L'essai INBUILD n'était pas conçu ni doté d'une puissance suffisante pour apporter la preuve d'un bénéfice du nintédanib dans les sous-groupes de diagnostics spécifiques. Les effets observés étaient homogènes dans les sous-groupes en fonction des diagnostics de pneumopathie interstitielle diffuse. Les données d'utilisation du nintédanib pour le traitement des pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes progressives très rares sont limitées.
Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines était significativement diminué de 107,0 mL chez les patients recevant Ofev par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 8), ce qui correspond à un effet relatif du traitement de 57,0 %.
Tableau 8 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines

	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés	331	332
Taux1 (ET) de déclin sur 52 semaines	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Comparaison vs placebo
Différence1		107,0
IC 95 %		(65,4, 148,5)
Valeur p		< 0,0001

¹D'après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement et l'aspect à la TDM-HR comme effets fixes catégoriels, et le temps et la valeur de CVF initiale [mL] comme effets fixes continus, et incluant les interactions traitement/temps et valeur à l'inclusion/temps.
Des résultats similaires ont été observés dans la population d'analyse principale de patients avec un aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR. L'effet du traitement était homogène dans la population complémentaire composée de patients avec d'autres aspects de fibrose à la TDM-HR (valeur p de l'interaction : 0,2268 ; figure 2).
Figure 2 : Forest plot du taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines selon les populations de patients
Les résultats concernant l'effet d'Ofev sur la réduction du taux annuel de déclin de la CVF ont été confirmés par toutes les analyses de sensibilité préspécifiés, et des résultats homogènes ont été
observés dans les sous-groupes d'efficacité prédéfinis : sexe, groupe d'âge, origine ethnique, valeur initiale de la CVF en % de la valeur prédite et diagnostic initial de la pneumopathie interstitielle diffuse sous-jacente au sein des groupes.
La figure 3 présente l'évolution de la variation de la CVF dans le temps par rapport à la valeur initiale, dans les groupes de traitement.
Figure 3 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale (mL) sur 52 semaines
Par ailleurs, les effets favorables d'Ofev ont été observés sur la variation absolue moyenne ajustée de la CVF en % de la valeur prédite à 52 semaines par rapport à la valeur initiale. La variation absolue moyenne ajustée entre la valeur initiale et la semaine 52 était inférieure dans le groupe nintédanib (-2,62 %) par rapport au groupe placebo (-5,86 %). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de 3,24 (IC à 95 % : 2,09, 4,40, valeur p nominale < 0,0001).
Analyse des répondeurs en termes de CVF
La proportion de répondeurs en termes de CVF, définis par les patients ayant présenté un déclin relatif de la CVF en % de la valeur prédite ≤ 5 %, était supérieure dans le groupe Ofev comparé au
groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dans les analyses réalisées avec un seuil de 10 % (tableau 9).
Tableau 9 : Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines dans
l'essai INBUILD

	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés	331	332
Seuil de 5 %
Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF1	104 (31,4)	158 (47,6)
Comparaison vs placebo
Odds ratio2		2,01
IC 95 %		(1,46, 2,76)
Valeur p nominale		< 0,0001
Seuil de 10 %
Nombre (%) de répondeurs en termes de CVF1	169 (51,1)	197 (59,3)
Comparaison vs placebo
Odds ratio2		1,42
IC 95 %		(1,04, 1,94)
Valeur p nominale		0,0268

¹Les patients répondeurs sont ceux n'ayant pas présenté de déclin relatif supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de la CVF en % de la valeur prédite, en fonction du seuil de declin, et dont la CVF a été évaluée à 52 semaines (les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 52 ont été considérés comme des non-répondeurs). ²Basé sur un modèle de régression logistique avec la valeur initiale de la CVF en % de la valeur prédite comme covariable continue, et l'aspect à la TDM-HR comme covariable binaire.
Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès
Sur toute la durée de l'essai, la proportion de patients ayant présenté au moins un événement de première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou décédés était de 13,9 % dans le groupe Ofev contre 19,6 % dans le groupe placebo. Le hazard ratio était de 0,67 (IC à 95 % : 0,46, 0,98 ; valeur nominale de p = 0,0387), indiquant une réduction de 33 % du risque de première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou de décès chez les patients recevant Ofev comparé au placebo (figure 4).
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès sur toute la durée de l'essai
Analyse de la survie
Le risque de décès était inférieur dans le groupe Ofev comparé au groupe placebo. Le hazard ratio était de 0,78 (IC à 95 % : 0,50, 1,21 ; valeur nominale de p = 0,2594), indiquant une réduction de 22 % du risque de décès chez les patients recevant Ofev comparé au placebo.
Délai de survenue d'une progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF en % de la valeur prédite) ou du décès
Dans l'essai INBUILD, le risque de progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite) ou de décès était réduit chez les patients traités par Ofev. La proportion de patients ayant présenté un événement était de 40,4 % dans le groupe Ofev contre 54,7 % dans le groupe placebo. Le hazard ratio était de 0,66 (IC à 95 % : 0,53, 0,83 ; p = 0,0003), indiquant une réduction de 34 % du risque de progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite) ou de décès chez les patients recevant Ofev comparé au placebo.
Qualité de vie
La variation moyenne ajustée du score total K-BILD à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale était de -0,79 unité dans le groupe placebo et de 0,55 dans le groupe Ofev. La différence entre les groupes de traitement était de 1,34 (IC à 95 % : -0,31, 2,98 ; valeur nominale de p = 0,1115).
La variation absolue moyenne ajustée du score du domaine « dyspnée » du questionnaire L-PF (Living with Pulmonary Fibrosis) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale était de 4,28 dans le
groupe Ofev contre 7,81 dans le groupe placebo. La différence moyenne ajustée entre les groupes était de -3,53 en faveur d'Ofev (IC à 95 % : -6,14 : -0,92 ; valeur nominale de p = 0,0081). La variation absolue moyenne ajustée du score du domaine « toux » du questionnaire L-PF à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale était de -1,84 dans le groupe Ofev contre 4,25 dans le groupe placebo. La différence moyenne ajustée entre les groupes était de -6,09 en faveur d'Ofev (IC à 95 % : -9,65, -2,53 ; valeur nominale de p = 0,0008).
Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
L'efficacité clinique d'Ofev a été étudiée chez des patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique dans le cadre d'un essai de phase III en double aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo (SENSCIS). Le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique reposait sur les critères de classification American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism de 2013 pour la sclérodermie systémique, et sur une tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) du thorax réalisée dans les 12 mois précédents. Au total, 580 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir 150 mg d'Ofev deux fois par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines, et 576 d'entre eux ont été traités. La randomisation était stratifiée sur le statut ATA (anticorps antitopoisomérase). Les patients ont reçu le traitement en aveugle jusqu'à 100 semaines (exposition médiane à Ofev : 15,4 mois ; exposition moyenne à Ofev : 14,5 mois).
Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la capacité vitale forcée (CVF) sur 52 semaines. Les principaux critères de jugement secondaires étaient la variation absolue du score de Rodnan modifié (mRSS) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale, et la variation absolue du score total au questionnaire Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale.
La population de l'essai était composée de 75,2 % de femmes. L'âge moyen (déviation standard [DS, min-max]) était de 54,0 (12,2, 20-79) ans. Dans l'ensemble, 51,9 % des patients présentaient une sclérodermie systémique cutanée diffuse et 48,1 % une sclérodermie cutanée limitée. Le délai moyen (DS) depuis l'apparition du premier symptôme non Raynaud était de 3,49 (1,7) ans. À l'inclusion, 49,0 % des patients recevaient un traitement stable par mycophénolate (mycophénolate mofétil
[46,5 %], mycophénolate sodique [1,9 %] ou acide mycophénolique [0,5 %]). Le profil de sécurité était comparable chez les patients recevant et ne recevant pas de mycophénolate à l'inclusion.
Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines était significativement diminué (de 41,0 mL) chez les patients recevant Ofev par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 10), ce qui correspond à un effet thérapeutique relatif de 43,8 %.
Tableau 10 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines

	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés	288	287
Taux1 (ET) de déclin sur 52 semaines	-93,3 (13,5)	-52,4 (13,8)
Comparaison vs placebo
Différence1		41,0
IC 95 %		(2,9, 79,0)
Valeur p		< 0,05

¹D'après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement, le statut ATA et le sexe comme effets fixes catégoriels, et le temps, la valeur de CVF initiale [mL], l'âge et la taille comme effets fixes continus, et incluant les interactions traitement/temps et valeur à l'inclusion/temps. Un effet aléatoire était inclus pour l'intercept spécifique au patient et le temps. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d'une matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité interindividuelle a été modélisée au moyen d'une matrice de variance-covariance avec composantes de variance.
L'effet d'Ofev en termes de réduction du taux annuel de déclin de la CVF était comparable dans toutes les analyses de sensibilité prédéfinies, et aucune hétérogénéité n'a été observée dans les sous-groupes prédéfinis (p. ex., en fonction de l'âge, du sexe et de l'utilisation de mycophénolate).
En outre, des effets similaires ont été observés sur d'autres critères d'évaluation liés à la fonction pulmonaire, tels que la variation absolue de la CVF à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale (figure 5 et tableau 11) et le taux de déclin de la CVF en % de la valeur prédite sur 52 semaines (tableau 12), confirmant les effets d'Ofev sur le ralentissement de la progression de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique. Par ailleurs, le nombre de patients ayant présenté un déclin absolu de la CVF > 5 % de la valeur prédite était inférieur dans le groupe Ofev (20,6 % dans le groupe Ofev contre 28,5 % dans le groupe placebo, OR = 0,65, p = 0,0287). Le nombre de patients ayant présenté un déclin relatif de la CVF en mL > 10 % était comparable dans les deux groupes (16,7 % dans le groupe Ofev contre 18,1 % dans le groupe placebo, OR = 0,91,
p = 0,6842). Dans ces analyses, les valeurs de CVF manquantes à 52 semaines étaient imputées par la valeur la plus basse relevée chez le patient au cours du traitement.
Une analyse exploratoire des données allant jusqu'à 100 semaines (durée maximale du traitement dans SENSCIS) a suggéré que l'effet thérapeutique d'Ofev en termes de ralentissement de la progression de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique persistait au-delà de
52 semaines.
Figure 5 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale (mL) sur 52 semaines
Tableau 11 : Variation absolue de la CVF à 52 semaines par rapport à la valeur initiale (mL)

	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés	288	288
Valeur initiale moyenne (DS)	2541,0 (815,5)	2458,5 (735,9)
Variation moyenne1 (ET) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale	-101,0 (13,6)	-54,6 (13,9)
Comparaison vs placebo
Moyenne1		46,4
IC 95 %		(8,1, 84,7)
Valeur p		< 0,05

¹D'après un modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) avec le statut ATA, la visite, l'interaction traitement/visite, l'interaction valeur initiale/visite, l'âge, le sexe et la taille comme effets fixes catégoriels. La visite constituait la mesure répétée. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d'une matrice de variance-covariance non structurée. La moyenne ajustée a été calculée en tenant compte de l'ensemble des patients analysés dans le modèle (et pas uniquement des patients pour lesquels une valeur initiale et une mesure à la semaine 52 étaient disponibles).
Tableau 12 : Taux annuel de déclin de la CVF (en % de la valeur prédite) sur 52 semaines

	Placebo	Ofev 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés	288	287
Taux1 (ET) de déclin sur 52 semaines	-2,6 (0,4)	-1,4 (0,4)
Comparaison vs placebo
Différence1		1,15
IC 95 %		(0,09, 2,21)
Valeur p		< 0,05

¹D'après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement et le statut ATA comme effets fixescatégoriels, et le temps, la valeur de CVF initiale (% de la valeur prédite) comme effets fixes continus, et incluant les interactions traitement/temps et valeur à l'inclusion/temps. Un effet aléatoire était inclus pour l'intercept spécifique au patient et le temps. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d'une matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité interindividuelle a été modélisée au moyen d'une matrice de variance-covariance avec composantes de variance.
Variation du score mRSS à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion
La variation absolue moyenne ajustée du score mRSS à la semaine 52 par rapport à l'inclusion était comparable dans le groupe Ofev (-2,17 (IC à 95 % : -2,69, -1,65)) et le groupe placebo (-1,96 (IC à 95 % : -2,48, -1,45)). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de -0,21 (IC à 95 % : -0,94, 0,53 ; p = 0,5785).
Variation du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion
La variation absolue moyenne ajustée du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à l'inclusion était comparable dans le groupe Ofev (0,81 (IC à 95 % : -0,92, 2,55)) et le groupe placebo (-0.88 (IC à 95 % : -2,58, 0,82)). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de 1,69 (IC à 95 % : -0,73, 4,12 ; p = 0,1711).
Analyse de la survie
Tout au long de l'essai, la mortalité était comparable dans le groupe Ofev (N = 10 ; 3,5 %) et le groupe placebo (N = 9 ; 3,1 %). L'analyse du délai de survenue du décès sur toute la durée de l'essai a abouti à un risque relatif (hazard ratio) de 1,16 (IC à 95 % : 0,47, 2,84 ; p = 0,7535).
Intervalle QT
Dans une étude menée chez des patients atteints d'un cancer du rein à cellules claires, des mesures deQT/QTc ont été enregistrées et ont montré que l'administration par voie orale d'une dose unique de nintédanib 200 mg et de plusieurs doses de nintédanib 200 mg administrées par voie orale deux fois par jour pendant 15 jours n'ont pas prolongé l'intervalle QTcF.
Population pédiatrique
Pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chez les enfants et les adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Ofev chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) fibrosante cliniquement significative ont été évaluées dans le cadre d'un essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo
(InPedILD 1199.337) (voir rubrique 4.2).
L'essai InPedILD a inclus des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une PID fibrosante cliniquement significative et une CVF ≥ 25 % de la valeur prédite. Le diagnostic de PID fibrosante reposait sur l'observation d'une fibrose lors de deux TDM-HR (dont l'une réalisée dans les 12 mois précédents) ou sur la présence d'une fibrose sur la biopsie pulmonaire et sur les images d'une TDM-HR réalisée dans les 12 mois précédents.
Une maladie cliniquement significative était définie par un score de Fan ≥ 3 ou par une progression clinique à un moment quelconque. La progression clinique était définie par une diminution de la CVF ≥ 10 % de la valeur prédite, une diminution de la CVF de 5 à 10 % de la valeur prédite avec aggravation des symptômes, une aggravation de la fibrose sur les images de la TDM-HR ou d'autres signes de détérioration clinique attribués à une progression de la fibrose pulmonaire (p. ex., augmentation des besoins en oxygène, diminution de la capacité de diffusion pulmonaire), bien qu'il ne s'agissait pas d'une exigence pour l'inclusion des patients présentant un score de Fan ≥ 3.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir Ofev deux fois par jour (dose ajustée en fonction du poids en utilisant notamment des capsules de 25 mg) ou un placebo pendant 24 semaines, puis le traitement par nintédanib était administré en ouvert pendant une durée variable.
Les traitements conventionnels jugés cliniquement pertinents par le médecin traitant étaient autorisés.
Au total, 39 patients ont été randomisés (61,5 % étaient de sexe féminin, 12 patients étaient âgés de 6 à 11 ans et 27 patients étaient âgés de 12 à 17 ans). L'âge moyen (écart -type [É-T]) était de 12,6 ans (3,3 ans). Le poids moyen (ET) était de 42,2 kg (17,8 kg) soit 26,6 kg (10,4 kg) chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 49,1 kg (16,0 kg) chez les patients âgés de 12 à 17 ans.
L'essai 1199--0337 a inclus des patients présentant un large éventail de pathologies. Le plus souvent, le diagnostic sous-jacent à la PID était un déficit en surfactant (nintédanib : 26,9 % ; placebo :
38,5 %), une sclérodermie systémique (nintédanib : 15,4 % ; placebo : 23,1 %) et une pneumopathie toxique/radique/médicamenteuse (nintédanib : 11,5 % ; placebo : 7,7 %). Une pneumopathie d'hypersensibilité chronique a été rapportée chez 2 patients (nintédanib : 7,7 %). Les autres diagnostics sous-jacents de la PID étaient une fibrose consécutive à une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une polyarthrite rhumatoïde juvénile, une arthrite juvénile idiopathique, une dermatomyosite, une pneumopathie interstitielle desquamative, une grippe H1N1, un diagnostic non élucidé (pneumopathie diffuse chronique), un syndrome COPA, une mutation du gène COPA, une pathologie du tissu conjonctif indifférenciée, une bronchiolite oblitérante post-infectieuse, une PID non spécifiée, une vasculopathie associée à STING et idiopathique (un patient dans chaque cas).
Tous les patients ont reçu au moins un traitement concomitant durant la période en double aveugle. L'utilisation de traitements concomitants (à l'inclusion, en cours de traitement et après l'arrêt du traitement de l'étude) pour traiter la maladie sous-jacente, notamment l'utilisation de corticoïdes et d'immunomodulateurs, était autorisée.
Les résultats des critères d'évaluation principaux étaient les suivants :
 L'exposition au nintédanib (décrite comme l'ASC_τ,ss calculée sur la base d'échantillons prélevés à l'état d'équilibre), était globalement similaire chez les enfants et les adolescents, et comparable à l'ASC_τ,ss observée chez les adultes (voir rubrique 5.2).
 Le pourcentage de patients présentant des événements indésirables apparus sous traitement à la semaine 24, était de 84,6 % dans le groupe nintédanib (75,0 % chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et 88,9 % chez les enfants âgés de 12 à 17 ans) et de 84,6 % dans le groupe placebo (100 % chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et 77,8 % chez les enfants âgés de 12 à 17 ans).
L'étude ne comportait aucun critère d'évaluation principal d'efficacité.
Le critère d'évaluation secondaire pour la fonction pulmonaire était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur prédite aux semaines 24 et 52 par rapport à l'inclusion. La variation moyenne ajustée de la CVF en pourcentage de la valeur prédite à la semaine 24 par rapport àl'inclusion était de 0,31 (IC à 95 % : ‑2,36, 2,98) dans le groupe nintédanib, et de ‑0,89 (IC à 95 % : ‑4,61, 2,82) dans le groupe placebo, avec une différence moyenne ajustée (IC à 95 %) de 1,21 (IC à 95 % : ‑3,40, 5,81) en faveur du nintédanib. À la semaine 52, la moyenne ajustée de la différence de variation de la CVF en pourcentage de la valeur prédite par rapport à l'inclusion entre les deux groupes de traitement était de 1,77 (IC à 95 % : ‑4,70, 8,25).
Une forte variabilité de la réponse au traitement par nintédanib a été observée chez les patients pédiatriques sur le critère de CVF en pourcentage de la valeur prédite et sur plusieurs autres critères d'efficacité exploratoires.
Les critères d'évaluation secondaires de tolérance comprenaient :
 le pourcentage de patients présentant des altérations pathologiques de l'épiphyse apparues sous traitement, qui était comparable dans les 2 groupes de traitement à la semaine 24 (7,7 % dans chaque groupe). À la semaine 52, ce pourcentage était de 11,5 % pour le groupe nintédanib/nintédanib et de 15,4 % pour le groupe placebo/nintédanib.
 le pourcentage de patients présentant des altérations pathologiques apparues sous traitement détectées à l'examen dentaire ou à l'imagerie, qui était de 46,2 % dans le groupe nintédanib contre 38,5 % dans le groupe placebo à la semaine 24. À la semaine 52, ce pourcentage était de 50,0 % pour le groupe nintédanib/nintédanib et de 46,2 % pour le groupe placebo/nintédanib.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ofev dans tous les sous groupes de la population pédiatrique dans la fibrose pulmonaire idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ofev chez des patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans dans les pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).