Noxap 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé

A- Traitement de l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)

La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs néonataux. La prescription sera limitée aux services de réanimation et de soins intensifs dans lesquels le personnel soignant est formé à l'utilisation du monoxyde d'azote et du système d'administration. Noxap doit être administré uniquement sur prescription du médecin qui supervise l'administration.

NOXAP sera administré chez les nouveau-nés après instauration d'une assistance respiratoire optimale et chez qui la nécessité d'une ventilation assistée de plus de 24 heures est pressentie.

Pour favoriser l'action du monoxyde d'azote inhalé, il est nécessaire d'assurer un recrutement alvéolaire optimal par un ajustement de la pression et du volume courants, l'utilisation de surfactant, une fréquence de ventilation élevée et une ventilation sous pression positive en fin d'expiration ajustée en fonction des besoins du patient.

B Traitement de l'hypertension pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque

La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie et soins intensifs cardiothoraciques. L'utilisation devra être réservée aux services de réanimation et de soins intensifs cardiothoraciques dans lesquels une formation adaptée du personnel soignant pour l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote est assurée. Noxap doit être administré uniquement sur prescription d'un anesthésiste ou d'un médecin spécialisé en soins intensifs.

Posologie

Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)

Nouveau-nés d'âge gestationnel ≥ 34 semaines : la dose maximale préconisée est de 20 ppm qu'il est recommandé de ne pas dépasser.

Dès que possible après le début du traitement et au cours des 4 à 24 premières heures, la dose de monoxyde d'azote inhalée sera progressivement diminuée jusqu'à 5 ppm ou moins sous contrôle de l'oxygénation et de la pression artérielle pulmonaire qui doivent rester dans les limites acceptables de manière à ajuster la dose administrée en fonction des besoins individuels du patient.

Le traitement par monoxyde d'azote inhalé sera maintenu jusqu'à amélioration de l'oxygénation et jusqu'à ce que la FiO2 (fraction inspirée d'oxygène) nécessaire pour assurer une oxygénation satisfaisante du nouveau-né soit inférieure à 60 % (FiO2 < 0,60).

Le traitement peut être maintenu jusqu'à restauration de la saturation artérielle en oxygène et jusqu'à ce qu'il soit possible d'envisager une épreuve de sevrage du traitement. La durée du traitement avec le monoxyde d'azote inhalé est variable mais elle doit être aussi brève que possible et dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours. En l'absence de réponse clinique à l'inhalation de monoxyde d'azote, consulter la rubrique 4.4.

Sevrage

L'administration de monoxyde d'azote ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'effet «rebond». L'arrêt du traitement ne sera envisagé que lorsque les paramètres cliniques recherchés seront stables dans les limites acceptables ou, dans les cas d'insuffisance respiratoire hypoxique, lorsque la nécessité d'une ventilation assistée (FiO2 et pression expiratoire positive (PEEP)) a suffisamment diminué ou après 96 heures de traitement.

Lorsqu'il sera décidé d'arrêter le traitement par NOXAP, la dose sera alors diminuée à 1 ppm sur une période de 30 minutes à une heure.

Dans les cas avec insuffisance respiratoire hypoxique, si l'oxygénation artérielle reste stable à la dose de 1 ppm de NOXAP, la FiO2 sera augmentée de 10% à 20%, et l'administration du monoxyde d'azote pourra être interrompue en surveillant étroitement l'état clinique et l'oxygénation artérielle du nouveau-né. Si l'oxygénation artérielle se dégrade de plus de 20%, le traitement par NOXAP sera à la dose de de 5 ppm et l'interruption du traitement par monoxyde d'azote inhalée ne sera ré-envisagée qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage n'est toujours pas possible après 4 jours de traitement, la conduite thérapeutique doit être réévaluée de à la recherche d'une pathologie intercurrente.

Hypertension pulmonaire dans le cadre de chirurgie cardiaque :

Le traitement par monoxyde d'azote ne doit être ne sera envisagé qu'après optimisation de l'assistance respiratoire. Lors des études cliniques, le monoxyde d'azote inhalé a été administré en association au traitement conventionnel péri-opératoire comprenant des médicaments inotropes et vasoactifs. Le traitement doit être administré sous control hémodynamique et surveillance de l'oxygénation. La dose sera adaptée en fonction de l'état clinique du patient (sévérité de l'hypertension artérielle pulmonaire) et de son âge (nouveau-né, enfant ou adulte). La dose d'initiation recommandée est de 20 ppm. La dose sera ajustée progressivement à la dose minimale efficace. Dans des cas exceptionnels, il peut être nécessaire d'augmenter la dose au-delà de 20 ppm sans dépasser 40 ppm.

Le monoxyde d'azote inhalé exerce un effet rapide, une réduction de la pression artérielle pulmonaire et une amélioration de l'oxygénation s'observent dans un délai de 5 à 20 minutes. La dose peut être augmentée en cas de réponse insuffisante après un délai minimum de 10 minutes. S'il n'est pas observé d'effet sur les paramètres hémodynamiques et sur l'oxygénation après 30 minutes d'administration, il n'y a pas lieu de poursuivre le traitement.

Le traitement peut être initié à tout moment au cours de la période péri-opératoire si nécessaire pour améliorer l'hémodynamique pulmonaire et l'oxygénation. Lors des études cliniques, le traitement était souvent débuté au moment de l'interruption de la circulation extracorporelle. La durée de traitement la plus fréquente était de 24 à 48 heures, mais des traitements ont été administré sur des périodes péri-opératoires allant jusqu'à 7 jours.

L'administration de NO en inhalation peut entrainer la formation de NO2 à des concentrations toxiques. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler en permanence la concentration en NO2 dans le mélange gazeux inhalé.

La durée du traitement par NOXAP est fonction de la pathologie en cause et de la réponse du patient à l'inhalation de NO. Le sevrage du traitement doit être régulièrement tenté jusqu'à stabilisation de l'hémodynamique pulmonaire.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par NOXAP doivent débuter dès que l'hémodynamique est stabilisée et de façon conjointe avec celui de l'assistance ventilatoire et des traitements inotropes. Le traitement par monoxyde d'azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par pallier. L'administration sera diminuée graduellement jusqu'à 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes sous étroite surveillance de la pression systémique et de la pression centrale avant son interruption. Le sevrage doit être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l'état clinique du patient est stable à une faible dose de NOXAP. Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d'azote inhalé entraine un risque d'effet rebond se traduisant par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire conduisant à une déstabilisation de l'état hémodynamique.

Informations supplémentaires concernant les populations spécifiques

Il n'existe pas de donnée pertinente permettant d'établir des recommandations concernant l'adaptation éventuelle de la dose en cas d''insuffisance rénale ou hépatique ou chez les patients âgés. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque le traitement par Noxap est envisagé chez ce type de patient.

Mode d'administration

Les différents systèmes utilisés pour l'administration de NOXAP peuvent avoir un retentissement sur la toxicité de ce médicament. Il convient de se conformer aux recommandations préconisées pour le mode d'administration.

Utilisation avec un système de ventilation mécanique

Le monoxyde d'azote est administré par ventilation mécanique après dilution du gaz dans un mélange air/oxygène, à l'aide d'un système d'administration spécifique pour administration de monoxyde d'azote homologué conformément aux normes de la Communauté européenne (marquage CE).

L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite en raison du risque de lésions locales de la muqueuse au contact direct de fortes concentrations de monoxyde d'azote.

Le système d'administration utilisé doit assurer l'inhalation d'une concentration stable de monoxyde d'azote quel que soit le respirateur utilisé.

NOXAP peut être administré avec un ventilateur à débit continu ou intermittent dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation.

Avec les ventilateurs à débit intermittent, l'administration du NO en flux continu peut entrainer des pics de concentration plus élevées en NO générant des concentrations plus importantes de NO2, ainsi qu'une accumulation de petite quantité de NO dans la branche inspiratoire du circuit lors de l'expiration du patient diminuant la FiO2. Le système utilisé pour l'administration de monoxyde d'azote dans un circuit de ventilation à débit intermittent doit permettre d'éviter ces pics de concentration. Une administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire est recommandée.

Utilisation avec les appareils d'anesthésie

L'administration de NOXAP dans la pièce en Y de la branche inspiratoire de l'appareil d'anesthésie à proximité du patient exige des précautions particulières afin d'éliminer le monoxyde d'azote et le NO2 expirés. En effet, l'appareil d'anesthésie constitue un circuit semi-clos conduisant à l'accumulation croissante du monoxyde d'azote et du dioxyde d'azote expirés. Des filtres devront être installés aux niveaux adaptés permettant l'évacuation du monoxyde d'azote et du NO2 expirés afin de prévenir les fluctuations extrêmes de la quantité de NO inspiré et éviter d'atteindre des concentrations toxiques de NO2.

Surveillance de l'administration de Noxap

Le système d'administration doit permettre le mélange correct du monoxyde d'azote au gaz circulant dans le circuit de ventilation tout en assurant un temps de contact entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire réduit au minimum afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le mélange gazeux inspiré. Il est ainsi recommandé d'administrer le monoxyde d'azote au niveau de la branche inspiratoire du circuit de ventilation ou sur la pièce en Y à un intervalle d'environ 15 cm au minimum à distance de la bouche du patient afin de permettre le mélange homogène avec le gaz en provenance du ventilateur.

Afin de parer aux risques d'erreur de dosage, la concentration de monoxyde d'azote devra être mesurée en continue et régulée en permanence dans le circuit inspiratoire à proximité du patient et de la sonde d'intubation. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même endroit à l'aide d'équipements de surveillance étalonnés et agréés (marqués CE). La concentration en NO2 dans le mélange inhalé doit être la plus faible possible. Si la concentration en NO2 dépasse 0.5 ppm, la dose de monoxyde d'azote et/ou la FiO2 devront être réduites autant que possible, après avoir éliminé un éventuel dysfonctionnement du système d'administration. Pour la sécurité du patient, il est nécessaire de disposer d'alarmes réglées pour la détection des seuils d'alertes pour le monoxyde d'azote (± 2 ppm par rapport à la dose prescrite), de NO2 (maximum 0,5 ppm) et de la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration en monoxyde d'azote, il convient de vérifier le système d'administration à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement et de vérifier l'étalonnage de l'analyseur.

La pression dans la bouteille de gaz contenant le NOXAP doit être contrôlée en continu et des bouteilles de rechange doivent être disponibles à proximité en vue de leur utilisation pour le remplacement immédiat sans interruption ou modification du traitement, au moment où la quantité de monoxyde d'azote dans la bouteille en cours d'utilisation devient insuffisante.

Il convient de prévoir une alimentation électrique par batterie de secours en cas de panne de courant électrique.

Le traitement NOXAP doit pouvoir être accessible pour une ventilation mécanique ainsi que manuelle pour que l'administration de NO puisse être assurée au cours du transport du patient ou en cas de réanimation. L'accès à proximité de la tête du patient doit rester libre pour mettre en place un système d'administration de monoxyde d'azote de secours si besoin.

Limites d'exposition pour le personnel hospitalier

La valeur limite maximale d'exposition (exposition moyenne) du personnel hospitalier a été fixée par la législation du travail à 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/ m3) pour le monoxyde d'azote (NO) et 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/ m3) pour le dioxyde d'azote (NO2), dans la majorité des pays européens. En unité de soins intensifs, où le monoxyde d'azote en inhalation peut être administré sur des périodes couvrant 24 heures quotidiennes, il convient de maintenir la concentration atmosphérique en NO2 au-dessous de 1,5 ppm. La surveillance en continue de la concentration en NO2 dans l'air ambiant est obligatoire.

Surveillance de la formation de dioxyde d'azote

Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'oxygène (O2).

Le monoxyde d'azote réagit rapidement avec l'oxygène pour former du dioxyde d'azote (NO2) en quantités variables en fonction des concentrations en NO et en O2. Le NO2 est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire au niveau des voies respiratoires, aussi sa formation doit être surveillée attentivement.

Le système d'administration doit être purgé immédiatement avant la mise en route du traitement pour chaque patient afin d'éliminer tout résidu de NO2 dans le circuit. La concentration de NO2 dans le mélange gazeux inspiré devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, l'ensemble du système d'administration doit être vérifié afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être réétalonné, et si possible, la concentration de NOXAP et/ou la FiO2 devront être diminuées.

Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)

Après inhalation, le monoxyde d'azote passe rapidement dans la circulation systémique où il se retrouve principalement sous forme de méthémoglobine et de nitrates. Les nitrates sont excrétés par le rein et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase (MetHb-réductase). L'activité de la MetHb-réductase des nouveau-nés est réduite par rapport aux adultes. Les concentrations sanguines en méthémoglobine doivent donc être étroitement surveillées. Un dosage de la méthémoglobinémie sera effectué avant le traitement, puis dans les 4 heures après le début du traitement par NOXAP. La méthode de dosage utilisée devra permettre de faire la distinction de façon fiable entre la méthémoglobine et l'hémoglobine fœtale. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de monoxyde d'azote devra être réduite. S'il dépasse 5%, l'administration de monoxyde d'azote devra être interrompue et le recours à un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagé. Même si une augmentation cliniquement significative du taux de MetHb est peu fréquente si les mesures initiales indiquent des taux faibles, il est conseillé de répéter le dosage de la MetHb toutes les 12 à 24 heures.

Grossesse

Il n'y a pas de donnée concernant l'utilisation de NOXAP chez la femme enceinte.

Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez l'animale sont insuffisantes.

Néanmoins, dans la mesure où la méthémoglobine est potentiellement néfaste pour le fœtus et que le monoxyde d'azote a une activité génotoxique par altérations structurelles de l'ADN (voir rubrique 5.3.), un effet délétère sur le fœtus est attendu. Les risques potentiels chez l'être humain ne sont pas connus.

NOXAP ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue lié à l'état clinique de la femme.

Allaitement

Le passage de Noxap dans le lait n'a pas été étudié.

Le risque pour le nouveau-né qui est allaité ne peut être exclu.

L'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement pas NOXAP.

Fertilité

Le retentissement de Noxap sur la fertilité n'a pas été étudié.