Nutropinaq 10 mg/2 ml (30 ui), solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues : somatropine et analogues. Code ATC : H01 AC 01
Mécanisme d'action
La somatropine stimule la vitesse de croissance et augmente la taille adulte des enfants atteints d'un déficit en hormone de croissance endogène et des enfants atteints d'un retard de croissance dû à un syndrome de Turner ou une IRC. Elle augmente la taille définitive à l'âge adulte. Le traitement par somatropine de l'adulte souffrant d'un déficit en hormone de croissance diminue la masse grasse,
augmente la masse maigre ainsi que la densité minérale osseuse de la colonne vertébrale. Chez ces patients, le traitement par somatropine normalise la concentration sérique des taux d'IGF-I.
Effets pharmacodynamiques
Des tests précliniques et cliniques in vitro et in vivo ont montré que sur le plan thérapeutique, la somatropine était équivalente à l'hormone de croissance humaine d'origine hypophysaire.
Les effets induits par l'hormone de croissance humaine comprennent :
Croissance des tissus
1. Croissance du squelette : l'hormone de croissance et son médiateur, l'IGF-I, stimulent la croissance du squelette chez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance en agissant sur les cartilages de conjugaison des épiphyses des os longs. Cela aboutit à une augmentation quantifiable de la longueur des os jusqu'à la soudure des cartilages de conjugaison à la fin de la puberté.
2. Croissance des cellules : le traitement par somatropine induit une augmentation à la fois du nombre et de la taille des cellules des muscles du squelette.
3. Croissance des organes : l'hormone de croissance accroît la taille des organes internes, y compris des reins, et augmente le nombre de globules rouges.
Métabolisme protéique
Une croissance linéaire est favorisée en partie par la synthèse de protéines stimulée par l'hormone de croissance. Ceci est mis en évidence par la rétention d'azote comme en témoigne la diminution de l'excrétion urinaire d'azote et du taux sanguin d'urée lors du traitement par hormone de croissance.
Métabolisme glucidique
Les patients dont la sécrétion d'hormone de croissance est insuffisante peuvent parfois présenter une hypoglycémie qui est corrigée par le traitement par somatropine. Le traitement par l'hormone de croissance est susceptible de réduire la sensibilité à l'insuline et de diminuer la tolérance au glucose.
Métabolisme des sels minéraux
La somatropine induit une rétention de sodium, de potassium et de phosphore. Après traitement par NutropinAq, chez les patients présentant un déficit en hormone de croissance, la concentration sérique du phosphore inorganique augmente, en raison des activités métaboliques liées à la croissance osseuse et de l'augmentation de la réabsorption tubulaire par le rein.
La somatropine ne modifie pas de manière significative le taux sérique de calcium. Les adultes souffrant d'un déficit en hormone de croissance ont une densité minérale osseuse réduite, et lorsque ce déficit a débuté pendant l'enfance, NutropinAq accroît la densité minérale osseuse de la colonne vertébrale de manière dose-dépendante.
Métabolisme du tissu conjonctif
La somatropine stimule la synthèse de sulfates de chondroïtine et celle du collagène, de même que l'excrétion urinaire de l'hydroxyproline.
Composition corporelle
Chez les adultes ayant un déficit en hormone de croissance et traités quotidiennement par somatropine à raison de 0,014 mg/kg de poids corporel, on constate une réduction de la masse grasse et une augmentation de la masse maigre. Quand ces modifications sont associées à l'augmentation de la masse totale en eau et à celle de la masse osseuse, l'effet global du traitement par somatropine est une modification de la composition du corps, cet effet se maintenant quand le traitement est poursuivi.
Efficacité et sécurité cliniques
Retard de croissance chez l'enfant
Deux études pivots, non contrôlées, multicentriques, effectuées en ouvert, ont été menées, la première exclusivement sur des patients précédemment non traités (n = 67), et la seconde sur des patients
précédemment non traités (n = 63) et sur des enfants précédemment traités par la somatropine (n = 9). La dose pour les deux études était de 0,043 mg/kg/jour, par voie sous-cutanée (SC). Les doses utilisées dans ces études américaines sont conformes au schéma thérapeutique autorisé aux États-Unis. Parmi les 139 patients inclus, 128 ont terminé les 12 premiers mois de traitement, avec une durée moyenne de traitement de 3,2 et 4,6 ans et une exposition totale de 542 années-patients. Dans les deux études, une amélioration significative de la vitesse de croissance a été observée chez les patients naïfs, passant de 4,2 à 10,9 cm/an pour une étude et de 4,8 à 11,2 cm/an pour l'autre étude à 12 mois. La vitesse de croissance a diminué après la première année dans les deux études mais est restée supérieure à celles observées avant le traitement pendant 48 mois maximum (7,1 cm/an). La taille exprimée en écart-type (SDS) a augmenté chaque année, passant de -3,0 à -2,7 en début de traitement, à -1,0 à -0,8 au Mois 36. L'amélioration de la croissance n'était pas accompagnée d'une augmentation exagérée de l'âge osseux, ce qui aurait pu compromettre le potentiel de croissance future. La taille adulte prédite (TAP) est passée de 157,5-161,0 cm en début de traitement, à 161,4-167,4 cm au Mois 12 et 166,2- 171,1 cm au Mois 36.
Des données supportives sont fournies par deux autres études au cours desquelles les patients ont reçu une dose de 0,3 ou 0,6 mg/kg/semaine, en injection quotidienne ou trois fois par semaine, soit
0,029 mg/kg/jour. Les données concernant la croissance et la taille exprimée en écart-type ont été majoritairement similaires à celles observées au cours des études pivots.
Pour 51 patients qui ont atteint une taille proche de la taille adulte après une durée moyenne de traitement de 6 ans chez les hommes et 5 ans chez les femmes, la moyenne de la taille proche de la taille adulte exprimée en écart-type (SDS) était de -0,7 chez les hommes et -1,2 chez les femmes.
Les concentrations d'IGF-I sont passées de 43 ng/ml au début du traitement à 252 ng/ml à 36 mois, soit environ les concentrations normales attendues chez des enfants de cet âge.
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés lors des études pivots ont été : infection, céphalée, otite moyenne, fièvre, pharyngite, rhinite, gastroentérite et vomissement.
Retard de croissance associé à une insuffisance rénale chronique
Deux études pivots, contrôlées, multicentriques ont été menées sur des patients atteints de déficit en hormone de croissance associée à une insuffisance rénale chronique (IRC). Chaque étude incluait un bras placebo, et durait deux ans, puis était suivie d'une extension non contrôlée effectuée en ouvert au cours de laquelle l'ensemble des patients ont reçu de la somatropine. La dose était de 0,05 mg/kg/jour SC. pour les deux études. Les deux études ont donné des résultats similaires.
128 patients ont reçu de la somatropine au cours de la phase contrôlée de 24 mois des 2 études, et 139 patients ont été traités par la somatropine au cours des phases d'extension en ouvert. Au total, 171 patients ont été exposés à la somatropine pendant une durée moyenne de 3,5 ou 2,8 années.
Les deux études ont montré une augmentation statistiquement significative de la vitesse de croissance par rapport au placebo la première année (9,1-10,9 cm/an vs 6,2-6,6 cm/an), suivie d'une légère baisse la deuxième année (7,4-7,9 cm/an vs 5,5-6,6 cm/an). Une augmentation de la taille exprimée en écart- type a également été constatée chez les patients traités par somatropine, de -2,9 à -2,7 au début du traitement, à -1,6 à -1,4 à 24 mois. L'augmentation de la taille s'est maintenue chez les patients traités pendant 36 ou 48 mois. Un total de 58 % et 65 % des patients traités à la somatropine, dont la taille était en dessous de la normale au début du traitement, avaient atteint une taille normale au Mois 24.
Les résultats au Mois 60 montrent une amélioration continue, et un plus grand nombre de patients a atteint une taille exprimée en écart-type (SDS) normale. La variation moyenne de la taille exprimée en écart type (SDS) après 5 ans de traitement était proche de 2 écarts-types. Une augmentation statistiquement significative de la TAP moyenne exprimée en écart-type a été observée, de -1,6 ou -1,7 au début du traitement, à -0,7 ou -0,9 au Mois 24. Cette augmentation s'est poursuivie chez les patients traités pendant 36 et 48 mois.
Les concentrations en IGF-I, basses en début d'étude, ont été rétablies dans les valeurs normales avec le traitement par somatropine.
Les EI les plus fréquents étaient associés à NutropinAq et au placebo et comprenaient : fièvre, infection, vomissements, augmentation de la toux, pharyngite, rhinite et otite moyenne. Une forte incidence d'infections urinaires a été observée.
Retard de croissance associé au syndrome de Turner
Une étude pivot, multicentrique, contrôlée, effectuée en ouvert, a été menée dans le syndrome de Turner. Les patientes ont reçu une dose de 0,125 mg/kg SC trois fois par semaine ou
0,054 mg/kg/jour, les deux schémas thérapeutiques représentant une dose cumulative hebdomadaire d'environ 0,375 mg/kg. Des patientes de moins de 11 ans ont également été randomisées pour recevoir un traitement par œstrogène, en fin d'adolescence (15 ans) ou en début d'adolescence (12 ans).
Un total de 117 patientes ont été traitées par la somatropine ; 36 ont reçu de la somatropine
0,125 mg/kg trois fois par semaine et 81 patientes ont reçu 0,054 mg/kg chaque jour. La durée moyenne de traitement était de 4,7 ans pour le groupe recevant de la somatropine trois fois par semaine et de 4,6 ans pour le groupe recevant de la somatropine chaque jour.
La vitesse de croissance a significativement augmenté passant de 3,6-4,1 cm/an au début du traitement, à 6,7-8,1 cm/an au Mois 12, 6,7-6,8 cm/an au Mois 24 et 4,5-5,1 cm/an au Mois 48. Cette amélioration s'est accompagnée d'une augmentation significative de la taille exprimée en écart-type passant de -0,1 à 0,5 au début de l'étude, à 0,0 à 0,7 au Mois 12 et 1,6 à 1,7 au Mois 48. Comparé à des contrôles historiques appariés, un traitement précoce par la somatropine (durée moyenne de
5,6 ans) associé à un traitement substitutif par œstrogènes à l'âge de 12 ans, a permis d'obtenir une augmentation de la taille adulte de 5,9 cm (n = 26), alors que les filles ayant entamé un traitement par œstrogènes à 15 ans (durée moyenne du traitement par somatropine de 6,1 ans) ont obtenu une augmentation moyenne de la taille de 8,3 cm (n = 29). Par conséquent, l'amélioration de la taille adulte la plus importante a été observée chez les patients ayant reçu un traitement par GH précoce et des œstrogènes après 14 ans.
Les EI les plus fréquents ont été : syndrome grippal, infection, céphalée, pharyngite, rhinite et otite moyenne. Ces événements étaient attendus chez les enfants et étaient d'intensité faible à modérée.
Déficit en hormone de croissance chez l'adulte
Deux études pivots multicentriques, contrôlées contre placebo, en double aveugle, ont été menées chez des patients atteints de déficit en hormone de croissance adulte (AGHD), une sur un AGHD avec un début à l'âge adulte (n = 166), et l'autre sur un AGHD avec un début dans l'enfance (n = 64). La dose de somatropine était de 0,0125 mg/kg/jour sc pour les AGHD avec un début à l'âge adulte et 0,0125 ou 0,025 mg/kg/jour pour les AGHD avec un début dans l'enfance.
Dans les deux études, le traitement par somatropine a montré des modifications significatives par rapport au placebo sur le pourcentage de masse grasse totale (-6,3 % à -3,6 % vs +0,2 % à -0,1 %), le pourcentage de masse grasse du tronc (-7,6 % à -4,3 % vs +0,6 % à 0,0 %) et sur le pourcentage de masse maigre totale (+3,6 % à +6,4 % vs -0,2 % à +0,2 %). Ces modifications étaient très significatives après 12 mois de traitement dans les deux études, et après 24 mois de traitement pour l'étude concernant les AGHD ayant débuté dans l'enfance. À 12 mois, la variation de pourcentage était supérieure dans l'étude sur les AGHD ayant débuté pendant l'enfance. Aucune modification significative de la densité minérale osseuse (DMO) n'a été observée chez les patients atteints d'AGHD ayant débuté à l'âge adulte. Toutefois, dans l'étude sur les patients atteints d'AGHD ayant débuté pendant l'enfance, tous les groupes montraient une augmentation de la DMO à 24 mois, bien qu'il n'y ait pas de réponse liée à la dose statistiquement significative pour la DMO totale. La DMO des vertèbres lombaires a significativement augmenté dans les deux groupes traités, et l'augmentation était dose dépendante.
Les données supportives provenant d'une étude sur des patients atteints de déficit en hormone de croissance ayant débuté à l'âge adulte étaient dans l'ensemble cohérentes avec celles des études pivots, avec quelques améliorations de la DMO.
Les EI les plus courants au cours des deux études pivots étaient : céphalée, œdème, arthralgie/arthrose, ténosynovite, paresthésie et réaction allergique/rash. L'incidence de ces EI était également élevée dans les groupes placebo.