Odévixibat 1200 µg gélule

Classe pharmacothérapeutique: Thérapeutique hépatique et biliaire, autres médicaments pour la thérapeutique biliaire, code ATC: A05AX05
Mécanisme d’action
L’odevixibat est un inhibiteur réversible, puissant et sélectif du transporteur iléal des acides biliaires.
Effets pharmacodynamiques
L’odevixibat agit localement dans l’iléon distal pour diminuer la réabsorption des acides biliaires et augmenter la clairance des acides biliaires par le côlon, réduisant ainsi la concentration sérique des acides biliaires. L’étendue de la réduction des taux sériques d’acides biliaires n’est pas corrélée à la pharmacocinétique systémique.
Efficacité clinique
L’efficacité de Bylvay chez les patients atteints de PFIC a été évaluée dans deux essais de phase 3. L’essai 1 était un essai de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 62 patients ayant un diagnostic confirmé de PFIC de type 1 ou de type 2. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir le placebo, 40 ou 120 μg/kg/jour d’odevixibat et stratifiés selon le type de PFIC (1 ou 2) et l’âge (6 mois à 5 ans, 6 à 12 ans, et 13 à ≤ 18 ans). Les patients présentant des mutations pathologiques du gène ABCB11 qui prédisposent à une absence totale d’expression de la protéine BSEP et ceux présentant un taux d’ALAT > 10 fois la limite normale supérieure (LNS) ou un taux de bilirubine > 10 fois la LNS ont été exclus. 13 % des patients avaient déjà eu recours à un traitement chirurgical par diversion biliaire. Les patients ayant terminé l’essai 1 ont pu s’inscrire à l’essai 2, une étude d’extension ouverte de 72 semaines. Le critère principal d’évaluation de l’essai 1 était la proportion de patients présentant une réduction d’au moins 70 % des taux sériques d’acides biliaires à jeun ou ayant atteint un taux ≤ 70 µmol/l après 24 semaines.
La proportion d’évaluations positives du prurit par le patient sur la période de traitement de 24 semaines, sur la base d’une mesure des résultats rapportés par l’observateur (ObsRO), était un critère d’évaluation secondaire. Une évaluation positive du prurit correspondait à un score de ≤ 1 ou à une amélioration d’au moins 1 point par rapport à la situation initiale. Les évaluations du prurit ont été effectuées le matin et le soir à l’aide d’une échelle de 5 points (0 à 4). Les critères d’évaluation secondaires supplémentaires comprenaient les modifications observées entre le début et la fin du traitement sur la croissance, les paramètres de sommeil (ObsRO) et les taux d’ALAT.
L’âge médian (fourchette) des patients de l’essai 1 était de 3,2 ans (0,5 à 15,9 ans); 50 % étaient des hommes et 84 % étaient blancs. 27 % des patients étaient atteints de PFIC de type 1 et 73 % de PFIC de type 2. Lors de l’inclusion, 81 % des patients étaient traités par l’AUDC, 66 % par la rifampicine,
et 89 % par l’AUDC et/ou la rifampicine. L’insuffisance hépatique initiale selon la classification de Child-Pugh était légère chez 66 % des patients et modérée chez 34 % d’entre eux. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen initial (ET) était de 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Les taux moyens initiaux (ET) d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine étaient respectivement de 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l et 3,2 (3,57) mg/dl. Le score initial moyen (ET) du prurit (gamme: 0-4) et les taux sériques d’acides biliaires étaient similaires chez les patients traités par l’odevixibat (2,9 [0,089] et 252,1 [103,0] µmol/l, respectivement) et les patients sous placebo (3,0 [0,143] et 247,5 [101,1] µmol/l, respectivement).
Le tableau 4 présente une comparaison des principaux résultats d’efficacité de l’essai 1 entre l’odevixibat et le placebo. Ces données sont représentées graphiquement sur la période de traitement de 24 semaines sur la figure 1 (taux sériques d’acides biliaires) et la figure 2 (scores de grattage).
Tableau 4: Comparaison des principaux résultats d’efficacité de l’odevixibat par rapport au placebo sur la période de traitement de 24 semaines chez les patients atteints de PFIC dans l’essai 1 Odevixibat Placebo 40 μg/kg/jour 120 μg/kg/jour Total Critère d’efficacité (N = 20) (N = 23) (N = 19) (N = 42) Proportion de patients présentant une réduction des taux sériques d’acides biliaires à la fin du traitement n (%) 0 10 (43,5) 4 (21,1) 14 (33,3) (IC à 95 %) (0,00 à 16,84) (23,19 à 65,51) (6,05 à 45,57) (19,57 à 49,55) Différence entre les proportions par rapport 0,44 0,21 0,33 au placebo (0,22 à 0,66) (0,02 à 0,46) (0,09 à 0,50) (IC à 95 %) Valeur unilatérale de pa 0,0015 0,0174 0,0015 Proportion d’évaluations positives du prurit pendant la période de traitement Proportion 28,74 58,31 47,69 53,51 Différence entre les 28,23 (9,18) 21,71 (9,89) 24,97 (8,24) proportions (ES) par (9,83 à 46,64) (1,87 à 41,54) (8,45 à 41,49) rapport au placebo (IC à 95 %)b a Selon le test de Cochran Mantel Haenszel stratifié par type de PFIC. Les valeurs de p pour les groupes de doses sont ajustées pour tenir compte de la multiplicité. b Selon les moyennes des moindres carrés d’un modèle d’analyse de covariance avec les scores de prurit initiaux diurnes et nocturnes comme covariables et le groupe de traitement et les facteurs de stratification (type de PFIC et catégorie d’âge) comme effets fixes.
Figure 1: Variation moyenne (± ES) par rapport à la situation initiale de la concentration sérique d’acides biliaires (µmol/l) en fonction du temps
Placebo Odevixibat 40 µg/kg/jour Odevixibat 120 µg/kg/jour Odevixibat toutes doses confondues N = 20 N = 23 N = 19 N = 42
100 of Change situation (ES)
50 from Baseline moyenne
0 initiale
-50 à la Mean (SE)
-100 par rapport Variation
-150 -200 -250 0 4 8 12 16 18 20 22 24 Semaines Weeks
Nombre de patients Placebo 20 20 18 17 16 12 11 40 µg/kg/jour 23 21 21 20 15 14 17 120 µg/kg/ 19 19 16 16 11 11 15 jour Toutes doses 42 40 37 36 26 25 32 confondues
Figure 2: Variation moyenne (± ES) par rapport à la situation initiale du score de sévérité du prurit (grattage) en fonction du temps
Placebo Odevixibat 40 µg/kg/jour Odevixibat 120 µg/kg/jour Odevixibat toutes doses confondues n = 20 N = 23 N = 19 N = 42
0,5 situation of Change (ES)
0,0 (SE)moyenne Baseline initiale la
-0,5 rapport à
-1,0 Variation par from Mean
-1,5
-2,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Semaines Weeks
Nombre de patients Placebo 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 12 40 µg/kg/jour 23 23 23 23 23 23 23 22 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17 120 µg/kg/ 19 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14 jour Toutes doses 42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31 confondues
Conformément aux résultats concernant la réduction du prurit (grattage), l’odevixibat a réduit le pourcentage de jours où les patients ont eu besoin d’être soulagés, les patients ont moins souvent nécessité une aide pour s’endormir et le nombre de jours où une présence a été requise pour qu’ils s’endorment a diminué. Le traitement par l’odevixibat a également entraîné une amélioration des valeurs des tests de la fonction hépatique par rapport aux valeurs initiales (tableau 5). L’effet de l’odevixibat sur les paramètres de croissance pendant 24 semaines est également présenté.
Tableau 5: Comparaison des résultats d’efficacité pour la croissance et les paramètres biochimiques de la fonction hépatique observés avec l’odevixibat par rapport au placebo sur une période de traitement de 24 semaines chez les patients atteints de PFIC dans l’essai 1 Odevixibat Critère d’évaluation de Placebo 40 μg/kg/jour 120 μg/kg/jour Total l’efficacité (N = 20) (N = 23) (N = 19) (N = 42) Taux d’alanine aminotransférase (U/l) (moyen [ES]) Valeur de référence 76,9 (12,57) 127,7 (34,57) 89,1 (19,95) 110,2 (20,96) Modification après 3,7 (4,95) -27,9 (17,97) -25,3 (22,47) -26,7 (13,98) 24 semaines Différence moyenne par -14,8 (16,63) -14,9 (17,25) -14,8 (15,05) rapport au placebo (IC à (-48,3 à 18,7) (-49,6 à 19,9) (-45,1 à 15,4) 95 %)a Taux d’aspartate aminotransférase (U/l) (moyen [ES]) Valeur de référence 90,2 (11,59) 114,2 (17,24) 96,0 (16,13) 106,0 (11,87) Modification après 4,7 (5,84) -36,7 (12,21) -27,0 (19,42) -32,1 (11,02) 24 semaines Taux de bilirubine totale (µmol/l) (moyen [ES]) Valeur de référence 53,3 (12,97) 52,2 (10,13) 57,0 (18,05) 54,4 (9,75) Modification après -9,6 (15,16) -23,7 (9,23) -19,3 (13,62) -21,7 (7,92) 24 semaines Scores z de la taille (moyens [ES]) Valeur de référence -2,26 (0,34) -1,45 (0,27) -2,09 (0,37) -1,74 (0,23) Modification après -0,16 (0,10) 0,05 (0,11) 0,00 (0,16) 0,03 (0,09) 24 semaines Différence moyenne par 0,32 (0,16) 0,15 (0,17) 0,24 (0,14) rapport au placebo (IC à (0,00 à 0,65) (-0,18 à 0,48) (-0,05 à 0,53) 95 %)a Scores z du poids (moyens [ES]) Valeur de référence -1,52 (0,32) -0,74 (0,27) -1,19 (0,35) -0,94 (0,21) Modification après 0,10 (0,10) 0,29 (0,11) 0,15 (0,12) 0,22 (0,08) 24 semaines Différence moyenne par 0,28 (0,14) 0,08 (0,15) 0,18 (0,13) rapport au placebo (IC à (-0,01 à 0,57) (-0,22 à 0,37) (-0,08 à 0,44) 95 %)a a Selon les moyennes des moindres carrés d’un modèle mixte de mesures répétées (MMMR) avec la valeur initiale comme covariable, et le groupe de traitement, la séance de traitement, l’interaction traitement/séance, l’interaction traitement/valeur initiale et les facteurs de stratification (type de PFIC et catégorie d’âge) comme effets fixes.
L’essai 2 sont les données intermédiaires issues d’une étude d’extension ouverte de 72 semaines en cours chez des patients atteints de PFIC traités par 120 μg/kg/jour de Bylvay. Un effet durable sur la réduction des taux sériques d’acides biliaires, une amélioration du score de prurit et des taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine totale ont été observés chez les 79 patients (PFIC1 [22 %], PFIC2 [51 %], PFIC3 [5 %] ou PFIC6 [1 %]) traités par 120 μg/kg/jour de Bylvay pendant 48 semaines. Sur ces 79 patients, 45 patients 13, 30, 1 et 1 atteints de PFIC1, PFIC2, PFIC3 et PFIC6 respectivement ont été évalués pendant ou au-delà de 48 semaines de traitement par l’odevixibat, et 9, 21, 4 et 0 patients respectivement, n’avaient pas atteint 48 semaines de traitement et étaient en cours de traitement à la date de recueil des données. Au total, 7 patients atteints de PFIC2 ont arrêté avant 48 semaines de traitement par l’odevixibat. L’amélioration des scores z de la taille et du poids indique une vitesse de croissance accrue et la possibilité d’une croissance de rattrapage chez les enfants en croissance active.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Bylvay dans la population pédiatrique de moins de 6 mois (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché «sous circonstances exceptionnelles» a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.