Odévixibat 200 µg gélule

Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique hépatique et biliaire, autres médicaments pour la thérapeutique biliaire. Code ATC : A05AX05
Mécanisme d'action
L'odévixibat est un inhibiteur réversible, puissant et sélectif du transporteur iléal des acides biliaires.
Effets pharmacodynamiques
L'odévixibat agit localement dans l'iléon distal pour diminuer la réabsorption des acides biliaires et augmenter la clairance des acides biliaires par le côlon, réduisant ainsi la concentration sérique des acides biliaires. L'étendue de la réduction des taux sériques d'acides biliaires n'est pas corrélée à la pharmacocinétique systémique.
Efficacité clinique
L'efficacité de Bylvay chez les patients atteints de PFIC a été évaluée dans deux essais de phase 3 et dans une étude de dose de phase 2 (A4250-003) chez des patients pédiatriques atteints d'une maladie cholestatique du foie, dont la PFIC. L'étude A4250-005 était un essai de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 62 patients ayant un diagnostic confirmé de PFIC de type 1 ou de type 2. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir le placebo, 40 ou 120 μg/kg/jour d'odévixibat et stratifiés selon le type de PFIC (1 ou 2) et l'âge (6 mois à 5 ans, 6 à 12 ans, et 13 à ≤ 18 ans). Les patients présentant des mutations pathologiques du gène ABCB11 qui prédisposent à une absence totale d'expression de la protéine BSEP et ceux présentant un taux d'ALAT > 10 fois la limite normale supérieure (LNS) ou un taux de bilirubine > 10 fois la LNS ont été exclus. 13 % des patients avaient déjà eu recours à un traitement chirurgical par diversion biliaire. Les patients ayant terminé l'étude A4250-005 ont pu s'inscrire à l'étude A4250-008, une étude d'extension ouverte de 72 semaines. Au total, 116 patients ont été inclus dans l'étude A4250-008, dont 37 patients ayant reçu de l'odévixibat dans l'étude A4250-005 et 79 patients naïfs. Les résultats ont été analysés pour l'étude A4250-005 et consolidés pour les études A4250-005 et A4250-008, ce qui représente 96 semaines de traitement pour les patients qui ont terminé le traitement par l'odévixibat dans les deux essais. Le critère principal d'évaluation des études A4250-005 et A4250-008 était la
proportion de patients présentant une réduction d'au moins 70 % des taux sériques d'acides biliaires à jeun ou ayant atteint un taux ≤ 70 µmol/l après 24 semaines.
La proportion d'évaluations positives du prurit par le patient sur la période de traitement de
24 semaines, sur la base d'une mesure des résultats rapportés par l'observateur (ObsRO), était un critère d'évaluation secondaire. Une évaluation positive du prurit correspondait à un score de ≤ 1 ou à une amélioration d'au moins 1 point par rapport à l'inclusion. Les évaluations du prurit ont été effectuées le matin et le soir à l'aide d'une échelle de 5 points (0 à 4). Les critères d'évaluation secondaires supplémentaires comprenaient les modifications observées entre le début et la fin du traitement sur la croissance, les paramètres de sommeil (ObsRO) et les taux d'ALAT.
L'âge médian (fourchette) des patients de l'étude A4250-005 était de 3,2 ans (0,5 à 15,9 ans) ; 50 % étaient des hommes et 84 % étaient blancs. 27 % des patients étaient atteints de PFIC de type 1 et 73 % de PFIC de type 2. Lors de l'inclusion, 81 % des patients étaient traités par l'AUDC, 66 % par la rifampicine, et 89 % par l'AUDC et/ou la rifampicine. A l'inclusion, l'insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh était légère chez 66 % des patients et modérée chez 34 % d'entre eux. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen initial (ET) était de 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Les taux moyens initiaux (ET) d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine étaient respectivement de
99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l et 3,2 (3,57) mg/dl. Le score initial moyen (ET) du prurit (gamme : 0-4) et les taux sériques d'acides biliaires étaient similaires chez les patients traités par l'odévixibat
(2,9 [0,089] et 252,1 [103,0] µmol/l, respectivement) et les patients sous placebo (3,0 [0,143] et 247,5 [101,1] µmol/l, respectivement). Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion de la
population des phases 3 étaient généralement cohérentes avec la population de l'étude A4250-005. 36
(30 %) des patients présentaient une PFIC de type 1, 70 (58 %) une PFIC de type 2, 7 (6 %) une PFIC de type 3, 4 (3 %) une forme épisodique de PFIC, et 2 (2 %) une PFIC de type 4 et une PFIC de type
6.
Le tableau 4 présente une comparaison des principaux résultats d'efficacité de l'étude A4250-005 entre l'odévixibat et le placebo. Ces données sont représentées graphiquement sur la période de traitement de 24 semaines sur la figure 1 (taux sériques d'acides biliaires) et la figure 2 (scores de grattage).
Tableau 4 : Comparaison des principaux résultats d'efficacité de l'odévixibat par rapport au placebo sur la période de traitement de 24 semaines chez les patients atteints de PFIC dans l'étude A4250-005

Critère d'efficacité	Placebo (N = 20)	Odévixibat
		40 μg/kg/jour (N = 23)	120 μg/kg/jour (N = 19)	Total (N = 42)
Proportion de patients présentant une réduction des taux sériques d'acides biliaires à la fin du traitement (répondeursa)
n (%) (IC à 95 %)	0 (0,00 à 16,84)	10 (43,5) (23,19 à 65,51)	4 (21,1) (6,05 à 45,57)	14 (33,3) (19,57 à 49,55)
Différence entre les proportions par rapport au placebo (IC à 95 %)		0,44 (0,22 à 0,66)	0,21 (0,02 à 0,46)	0,33 (0,09 à 0,50)
Valeur unilatérale de pb		0,0015	0,0174	0,0015
Proportion d'évaluations positives du prurit pendant la période de traitement
Proportion	28,74	58,31	47,69	53,51
Différence entre les proportions (ES) par rapport au placebo (IC à 95 %)c		28,23 (9,18) (9,83 à 46,64)	21,71 (9,89) (1,87 à 41,54)	24,97 (8,24) (8,45 à 41,49)

^aLes répondeurs étaient définis comme ayant une réduction d'au moins 70 % de la concentration des acides biliaires sériques par rapport à la valeur de base ou atteignant un niveau ≤ 70 µmol/L.
^bSelon le test de Cochran Mantel Haenszel stratifié par type de PFIC. Les valeurs de p pour les groupes de doses sont ajustées pour tenir compte de la multiplicité.
^cSelon les moyennes des moindres carrés d'un modèle d'analyse de covariance avec les scores de prurit diurnes et nocturnes initiaux comme covariables et le groupe de traitement et les facteurs de stratification (type de PFIC et catégorie d'âge) comme effets fixes.
Figure 1: Variation moyenne (± ES) par rapport à l'inclusion de la concentration sérique d'acides biliaires (µmol/l) en fonction du temps
Placebo
_{N = 20} Odevixibat 40 µg/kg/jour
_{N = 23} Odevixibat 120 µg/kg/jour
_{N = 19} Odevixibat toutes doses confondues
N = 42
100
50
0
-50
-100
-150
-200
-250
0 4 8 12 16 20 24
18 22
Weeks
Semaines
Nombre de patients
_Placebo 20 20 18 17 16 12 11
_{40 µg/kg/jour} 23 21 21 20 15 14 17
120 µg/kg/
_jour 19 19 16 16 11 11 15
Toutes doses
_confondues 42 40 37 36 26 25 32
Figure 2: Variation moyenne (± ES) par rapport à l'inclusion du score de sévérité du prurit (grattage) en fonction du temps
Placebo
_{n = 20} Odevixibat 40 µg/kg/jour
_{N = 23} Odevixibat 120 µg/kg/jour
_{N = 19} Odevixibat toutes doses confondues
N = 42
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Weeks
Semaines
Nombre de patients
_Placebo 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 12
_{40 µg/kg/jour} 23 23 23 23 23 23 23 22 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17
120 µg/kg/
_jour 19 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14
Toutes doses
_confondues 42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31
Conformément aux résultats concernant la réduction du prurit (grattage), l'odévixibat a réduit le pourcentage de jours où les patients ont eu besoin d'être soulagés, les patients ont moins souvent nécessité une aide pour s'endormir et le nombre de jours où une présence a été requise pour qu'ils s'endorment a diminué. Le traitement par l'odévixibat a également entraîné une amélioration des valeurs des tests de la fonction hépatique par rapport aux valeurs initiales (tableau 5). L'effet de l'odévixibat sur les paramètres de croissance pendant 24 semaines est également présenté.
Tableau 5 : Comparaison des résultats d'efficacité pour la croissance et les paramètres biochimiques de la fonction hépatique observés avec l'odévixibat par rapport au placebo sur une période de traitement de 24 semaines chez les patients atteints de PFIC dans l'étude A4250-005

Critère d'évaluation de l'efficacité	Placebo (N = 20)	Odévixibat
		40 μg/kg/jour (N = 23)	120 μg/kg/jour (N = 19)	Total (N = 42)
Taux d'alanine aminotransférase (U/l) (moyen [ES])
Valeur à l'inclusion	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Modification après 24 semaines	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Différence moyenne par rapport au placebo (IC à 95 %)a		-14,8 (16,63) (-48,3 à 18,7)	-14,9 (17,25) (-49,6 à 19,9)	-14,8 (15,05) (-45,1 à 15,4)
Taux d'aspartate aminotransférase (U/l) (moyen [ES])
Valeur à l'inclusion	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Modification après 24 semaines	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Taux de bilirubine totale (µmol/l) (moyen [ES])
Valeur à l'inclusion	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Modification après 24 semaines	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Scores z de la taille (moyens [ES])
Valeur à l'inclusion	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Modification après 24 semaines	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Différence moyenne par rapport au placebo (IC à 95 %)a		0,32 (0,16) (0,00 à 0,65)	0,15 (0,17) (-0,18 à 0,48)	0,24 (0,14) (-0,05 à 0,53)
Scores z du poids (moyens [ES])
Valeur à l'inclusion	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Modification après 24 semaines	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Différence moyenne par rapport au placebo (IC à 95 %)a		0,28 (0,14) (-0,01 à 0,57)	0,08 (0,15) (-0,22 à 0,37)	0,18 (0,13) (-0,08 à 0,44)

^aSelon les moyennes des moindres carrés d'un modèle mixte de mesures répétées (MMMR) avec la valeur initiale comme covariable, et le groupe de traitement, la séance de traitement, l'interaction traitement/séance, l'interaction traitement/valeur initiale et les facteurs de stratification (type de PFIC et catégorie d'âge) comme effets fixes.
Dans l'analyse consolidée de la phase 3, la durée médiane d'exposition parmi les 121 patients ayant reçu au moins une dose d'odévixibat était de 102,0 semaines. 87 (72 %) des 121 patients ont reçu ≥72 semaines de traitement par l'odévixibat.
À la semaine 24, 36 % des patients étaient répondeurs aux acides biliaires sériques (N=112) ; cet effet a été maintenu à la semaine 72, lorsque 44 % étaient répondeurs aux acides biliaires sériques (N=85). Les scores de prurit se sont améliorés de manière cohérente de 63,5 % à la semaine 24 (N=102) et de 72,3 % à la semaine 72 (N=76).
Le taux de répondeurs aux acides biliaires sériques à la semaine 72 pour les patients atteints de PFIC1
était de 25 % (7 sur 28 patients), de 49 % (22 sur 45) pour les patients atteint de PFIC2 et de 67 % (8
sur 12) pour les patients atteints d'autres types de PFIC. Les évaluations positives du prurit par les patients sur 72 semaines étaient similaires chez les patients atteints de PFIC1 (n=24) et de PFIC2 (n=43), avec des taux de réponse de 69 % et 70 %, respectivement. Dans le sous-groupe de patients atteints d'autres types de PFIC (PFIC3, PFIC4, PFIC6 et PFIC épisodique, n=9), 91 % étaient répondeurs.
Les variations moyennes (ET) par rapport à la valeur de base à la semaine 72 pour les ALAT, les ASAT et la bilirubine totale dans le groupe de la phase 3 consolidée étaient respectivement de -25,88 (119,18) U/L (n=78), -9,38 (69,279) U/L (N=79) et -25,65 (120,708) µmol/L (1,50 mg/dL) (n=79). Les résultats pour les GGT étaient variables. Une amélioration cohérente et substantielle de la croissance a été observée pendant le traitement à long terme par l'odévixibat. Les scores z moyens de la taille et du poids se sont améliorés à -1,26 et -0,75 à la semaine 72, représentant des variations moyennes (ET) de 0,44 (0,705) (n=76) et 0,42 (0,762) (n=77), respectivement.
Circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.