Olodatérol (chlorhydrate) 2,5 µg/dose + tiotropium (bromure) 2,5 µg/dose solution à inhaler

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes ; médicaments adrénergiques en association avec des médicaments anticholinergiques, code ATC : R03AL06.

Mécanisme d'action

SPIOLTO RESPIMAT

SPIOLTO RESPIMAT est une solution à inhaler contenant l'association fixe de tiotropium, un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques de longue durée d'action (LAMA) et d'olodatérol, un agoniste sélectif des récepteurs bêta2-adrénergiques de longue durée d'action (LABA), délivrée par l'inhalateur Respimat.

Les deux substances actives exercent un effet bronchodilatateur additif lié à leurs deux modes d'action différents. Dans la mesure où les récepteurs muscariniques semblent plus nombreux dans les voies aériennes centrales, et que les récepteurs bêta2-adrénergiques ont un niveau d'expression plus élevé dans les voies aériennes périphériques, l'association du tiotropium et de l'olodatérol devrait apporter une bronchodilatation optimale dans toutes les régions des poumons.

Tiotropium

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique de longue durée d'action des récepteurs muscariniques, qui montre une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs M3 des muscles lisses bronchiques, et inhibe les effets cholinergiques (bronchoconstriction) de l'acétylcholine, entraînant ainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. Le bromure de tiotropium est un anticholinergique de type ammonium quaternaire, et il exerce une action topique (bronchique) sélective lorsqu'il est administré par inhalation, offrant ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l'apparition des effets anticholinergiques systémiques.

Olodatérol

L'olodatérol présente une affinité et une sélectivité élevées pour les récepteurs β2-adrénergiques humains.

Des études in vitro ont montré que l'olodatérol présente une activité agoniste plus élevée sur les récepteurs β2-adrénergiques que sur les récepteurs β1-adrénergiques (241 fois supérieure) ainsi que sur les récepteurs β3- adrénergiques (2 299 fois supérieure).

L'olodatérol, administré par voie inhalée, exerce un effet local par liaison et activation au niveau des récepteurs β2-adrénergiques.

L'activation de ces récepteurs au niveau des voies aériennes respiratoires entraîne une stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire qui est une enzyme impliquée dans la synthèse du 3',5'‑adénosine monophosphate cyclique (cAMP). Des taux élevés de cAMP entraînent une bronchodilatation par relaxation des muscles lisses des voies respiratoires.

Le profil des caractéristiques non-cliniques de l'olodatérol est celui d'un agoniste des récepteurs β2‑adrénergiques sélectif de longue durée d'action (LABA) ayant un début d'action rapide et une durée d'action d'au moins 24 heures.

Les récepteurs β-adrénergiques sont divisés en trois catégories : les récepteurs β1-adrénergiques, exprimés principalement au niveau du muscle cardiaque, les récepteurs β2-adrénergiques exprimés principalement au niveau des muscles lisses des voies respiratoires et les récepteurs β3‑adrénergiques exprimés principalement au niveau du tissu adipeux. L'action des agonistes β2 entraîne un effet bronchodilatateur. Bien que le récepteur β2 soit le principal récepteur β-adrénergique présent au niveau des muscles lisses des voies respiratoires, il est aussi présent à la surface de diverses autres cellules telles que les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires, ainsi qu'au niveau cardiaque. L'activité des récepteurs β2 cardiaques n'est pas connue avec précision mais du fait de leur présence, la possibilité que même des agonistes β2-adrénergiques hautement sélectifs puissent entraîner des effets cardiaques n'est pas exclue.

Effets sur l'électrophysiologie cardiaque

Tiotropium

Dans une étude spécifique sur l'intervalle QT et portant sur 53 volontaires sains, l'administration de tiotropium 18 microgrammes et 54 microgrammes (soit 3 fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n'a pas allongé significativement l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (ECG).

Olodatérol

L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc de I'ECG a été étudié chez 24 hommes et femmes volontaires sains dans une étude en double aveugle randomisée, contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine). L'inhalation de doses uniques de 10, 20, 30 et 50 microgrammes d'olodatérol, a entraîné, sur la période de 20 minutes à 2 heures suivant l'administration, une augmentation dose-dépendante moyenne de l'espace QT par rapport à la valeur initiale de 1,6 ms (10 microgrammes d'olodatérol) à 6,5 ms (50 microgrammes d'olodatérol) comparativement au placebo. La limite supérieure des intervalles de confiance à 90 % bilatéraux de l'espace QT corrigé (QTc) était inférieure à 10 ms pour toutes les doses.

Les effets de 5 microgrammes et de 10 microgrammes d'olodatérol sur la fréquence et le rythme cardiaques ont été évalués par électrocardiogramme (ECG) continu sur 24 heures (Holter) dans un sous-groupe de 772 patients issus des essais de phase Ill de 48 semaines contrôlés contre placebo. Il n'a pas été observé d'influence de la dose ou du temps pour les modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou pour la survenue d'extrasystoles. Il n'a pas été mis en évidence de différence significative sur la survenue d'extrasystoles entre l'état initial et la fin de l'administration de l'olodatérol 5 microgrammes, de l'olodatérol 10 microgrammes et du placebo.

SPIOLTO RESPIMAT

Deux études randomisées et en double aveugle de 52 semaines effectuées avec SPIOLTO RESPIMAT ont inclus un total de 5 162 patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Dans une analyse groupée, les proportions de patients présentant une variation de l'intervalle QTcF corrigé (correction de Fredericia) > 30 ms par rapport à la valeur initiale, dans les 40 minutes suivant l'administration de la dose aux jours 85, 169 et 365, ont été respectivement les suivants : 3,1 % ; 4,7 % et 3,6 % pour le groupe SPIOLTO RESPIMAT contre 4,1 % ; 4,4 % et 3,6 % pour le groupe olodatérol 5 microgrammes et 3,4 % ; 2,3 % et 4,6 % pour le groupe tiotropium 5 microgrammes.

Efficacité et sécurité clinique

Le programme de développement clinique de phase III de SPIOLTO RESPIMAT a inclus trois études randomisées et en double aveugle :

• deux études ayant un protocole identique, conduites en groupes parallèles pendant 52 semaines comparant SPIOLTO RESPIMAT au tiotropium 5 microgrammes et à l'olodatérol 5 microgrammes (1 029 patients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) [Études 1 et 2] ;

• une étude en plan croisé de 6 semaines comparant SPIOLTO RESPIMAT au tiotropium 5 microgrammes et à l'olodatérol 5 microgrammes et un placebo (139 patients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) [Étude 3].

Dans ces études, le tiotropium 5 microgrammes, l'olodatérol 5 microgrammes et le placebo, étaient administrés avec l'inhalateur Respimat.

Caractéristiques des patients

La majorité des 5 162 patients recrutés globalement dans les études de 52 semaines [Études 1 et 2] étaient des hommes (73 %), blancs (71 %) ou asiatiques (25 %), et la moyenne d'âge était de 64,0 ans. La moyenne du VEMS post-bronchodilatateur était de 1,37 litres (répartition selon la classification de GOLD: GOLD 2 [50 %], GOLD 3 [39 %], GOLD 4 [11 %]). L'effet moyen observé sur le VEMS après administration du béta2 agoniste par rapport à la valeur initiale était de 16,6% (+ 0,171 litres). Les médicaments à visée pulmonaire autorisés en traitement concomitant étaient les corticoïdes inhalés [47 %] et les xanthines [10 %].

L'étude de 6 semaines [Étude 3] a été menée en Europe et en Amérique du Nord. La majorité des 219 patients recrutés étaient des hommes (59 %) blancs (99 %). La moyenne d'âge était de 61,1 ans. La moyenne du VEMS post-bronchodilatateur était de 1,55 litres (répartition selon la classification de GOLD: GOLD 2 [64 %], GOLD 3 [34 %], GOLD 4 [2 %]). L'effet moyen observé après administration du béta2 agoniste par rapport aux valeurs initiales était de 15,9 % (0,193 litre). Les médicaments à visée pulmonaire autorisés en traitement concomitant étaient les corticoïdes inhalés (41 %) et les xanthines (4 %).

Effets sur la fonction pulmonaire

Dans les études de 52 semaines ayant utilisé SPIOLTO RESPIMAT administré une fois par jour, le matin, l'amélioration de la fonction pulmonaire dans les 5 minutes suivant la première dose était nettement observée par rapport au tiotropium 5 microgrammes (augmentation moyenne du VEMS de 0,137 litres pour SPIOLTO RESPIMAT comparé à 0,058 litre pour le tiotropium 5 microgrammes [p < 0,0001] et 0,125 litre pour l'olodatérol 5 microgrammes [p = 0,16]).

Dans les deux études, des améliorations significatives de l'ASC0-3h du VEMS et du VEMS résiduel (pré-bronchodilatateur) mesurés à la 24 semaine (critères d'évaluation principaux de l'étude) ont été observées dans les groupes traités par SPIOLTO RESPIMAT, comparativement au tiotropium 5 microgrammes et à l'olodatérol 5 microgrammes (Tableau 1).

Tableau 1 Différence de l'ASC0-3h du VEMS et du VEMS résiduel (pré-bronchodilatateur) pour SPIOLTO RESPIMAT comparativement au tiotropium 5 microgrammes et l'olodatérol 5 microgrammes après 24 semaines (Études 1 et 2)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="4"> ASC0-3h du VEMS </td> <td colspan="4"> VEMS résiduel </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> Étude 1 </td> <td colspan="2"> Étude 2 </td> <td colspan="2"> Étude 1 </td> <td colspan="2"> Étude 2 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n </td> <td> Moyenne </td> <td> n </td> <td> Moyenne </td> <td> n </td> <td> Moyenne </td> <td> n </td> <td> Moyenne </td> </tr> <tr> <td> SPIOLTO RESPIMAT comparativement à : </td> <td> 522 </td> <td> -- </td> <td> 502 </td> <td> -- </td> <td> 521 </td> <td> -- </td> <td> 497 </td> <td> -- </td> </tr> <tr> <td> Tiotropium 5 microgrammes </td> <td> 526 </td> <td> 0,117 L </td> <td> 500 </td> <td> 0,103 L </td> <td> 520 </td> <td> 0,071 L </td> <td> 498 </td> <td> 0,050 L </td> </tr> <tr> <td> Olodatérol 5 microgrammes </td> <td> 525 </td> <td> 0,123 L </td> <td> 507 </td> <td> 0,132 L </td> <td> 519 </td> <td> 0,082 L </td> <td> 503 </td> <td> 0,088 L </td> </tr> </tbody></table>

Moyenne du VEMS initial à l'inclusion : Étude 1 = 1,16 L ; Étude 2 = 1,15 L

p ≤ 0,0001 pour toutes les comparaisons

n= nombre de patients

L'effet bronchodilatateur de SPIOLTO RESPIMAT était plus élevé chez les patients dont la réversibilité bronchique était plus élevée à l'inclusion comparativement à ceux ayant une réversibilité bronchique faible.

Les effets bronchodilatateurs supérieurs de SPIOLTO RESPIMAT par rapport au tiotropium 5 microgrammes et à l'olodatérol 5 microgrammes ont été maintenus pendant toute la période d'étude de 52 semaines. Une amélioration du débit expiratoire de pointe (DEP) mesuré quotidiennement par les patients a été observée dans le groupe traité par SPIOLTO RESPIMAT comparativement au tiotropium 5 microgrammes et à l'olodatérol 5 microgrammes.

Dans l'étude de 6 semaines, l'effet sur le VEMS observé dans le groupe traité par SPIOLTO RESPIMAT était significativement supérieur à celui observé avec tiotropium 5 microgrammes, olodatérol 5 microgrammes et placebo (p < 0,0001) et ceci sur l'ensemble de la période des 24 heures séparant deux administrations (Tableau 2).

Tableau 2 Différence moyenne du VEMS (litre) à 3 h, 12 h et 24 h et différence du VEMS résiduel (litre) pour SPIOLTO RESPIMAT par rapport au tiotropium 5 microgrammes, à l'olodatérol 5 microgrammes et au placebo après 6 semaines (Étude 3)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> n </td> <td> 3 h moyenne </td> <td> n </td> <td> 12 h moyenne </td> <td> 24 h moyenne </td> <td> Fin de dose </td> </tr> <tr> <td> SPIOLTO RESPIMAT comparativement à : </td> <td> 138 </td> <td> -- </td> <td> 138 </td> <td>

--

</td> <td>

--

</td> <td>

--

</td> </tr> <tr> <td> Tiotropium 5 microgrammes </td> <td> 137 </td> <td> 0,109 </td> <td> 135 </td> <td> 0,119 </td> <td> 0,110 </td> <td> 0,079 </td> </tr> <tr> <td> Olodatérol 5 microgrammes </td> <td> 138 </td> <td> 0,109 </td> <td> 136 </td> <td> 0,126 </td> <td> 0,115 </td> <td> 0,092 </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 135 </td> <td> 0,325 </td> <td> 132 </td> <td> 0,319 </td> <td> 0,280 </td> <td> 0,207 </td> </tr> </tbody></table>

Moyenne du VEMS initial à l'inclusion: 1,30 L

Critère d'évaluation principal de l'étude
p < 0,0001 pour toutes les comparaisons

n= nombre de patients

Dyspnée

Après 24 semaines (essais 1 et 2), le score de l'index de mesure de la dyspnée (Transition Dyspnea Index (TDI)) était de 1,98 unités pour SPIOLTO RESPIMAT, avec une amélioration significative par rapport au tiotropium 5 microgrammes (différence moyenne : 0,36 ; p = 0,008) et l'olodatérol 5 microgrammes (différence moyenne : 0,42 ; p = 0,002).

Un plus grand nombre de patients traités par SPIOLTO RESPIMAT avait une amélioration du score TDI supérieure à la différence minimale cliniquement significative (DMCS = 1 unité) par rapport au tiotropium 5 microgrammes (54,9 % vs 50,6 % ; p = 0,0546) et l'olodatérol 5 microgrammes (54,9 % vs 48,2 % ; p = 0,0026).

Utilisation du médicament de secours :

Les patients traités par SPIOLTO RESPIMAT ont utilisé moins de salbutamol en traitement de secours pendant la journée et la nuit comparativement aux patients traités par le tiotropium 5 microgrammes et l'olodatérol 5 microgrammes. L'utilisation moyenne diurne du médicament de secours dans le groupe traité par SPIOLTO RESPIMAT était de 0,76 fois par jour contre 0,97 fois par jour dans le groupe traité par tiotropium 5 microgrammes et 0,87 fois par jour dans le groupe olodatérol 5 microgrammes; p < 0,0001. L'utilisation moyenne nocturne du médicament de secours était de 1,24 fois par jour dans le groupe SPIOLTO RESPIMAT contre 1,69 fois dans le groupe tiotropium 5 microgrammes et 1,52 fois par jour dans le groupe olodatérol 5 microgrammes; p < 0,0001 (essais 1 et 2).

Évaluation globale par les patients

Les patients traités par SPIOLTO RESPIMAT ont, d'après l'échelle de notation globale par les patients, perçu une amélioration plus importante de leur fonction respiratoire que les patients sous tiotropium 5 microgrammes et olodatérol 5 microgrammes (essais 1 et 2).

Exacerbations

Il a été précédemment démontré que le tiotropium 5 microgrammes entraînait une réduction statistiquement significative du risque d'exacerbations de BPCO par rapport au placebo. Les exacerbations de BPCO ont été ajoutées parmi les critères d'évaluation au cours des études pivots de 52 semaines (Études 1 et 2). Sur l'ensemble des données groupées, la proportion de patients présentant au moins une exacerbation de BPCO modérée ou sévère a été de 27,7 % avec SPIOLTO RESPIMAT et de 28,8 % avec le tiotropium 5 microgrammes (p = 0,39). Ces études n'ont pas été conçues de manière spécifique pour évaluer les effets des traitements sur les exacerbations de BPCO.

Durant un essai clinique conduit sur un an, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles contrôlés contre un produit actif (essai 9), la survenue d'exacerbation de BPCO chez des patients traités par SPIOLTO RESPIMAT a été comparée à un groupe de patients traités par 5 microgrammes de tiotropium. A l'exception des anticholinergiques, des beta-agonistes de longue durée d'action et leurs associations fixes, tous les médicaments à visées respiratoire, tels que les agonistes-beta d'action rapide, les corticostéroïdes inhalés et les xanthines, étaient autorisés en traitement concomitant. Le critère principal d'évaluation était le taux annuel d'exacerbations de BPCO modérées à sévères (3939 patients ont reçu du SPIOLTO RESPIMAT et 3941 ont reçu du tiotropium 5 microgrammes).

La majorité des patients étaient de sexe masculin (71,4%) et caucasien (79,3%). L'âge moyen était 66,4 ans, la valeur moyenne du VEMS après la prise d'un bronchodilatateur était de 1,187 L (SD 0,381) et 29,4% des patients avaient un antécédent de maladie cardiovasculaire cliniquement important.

Les exacerbations de BPCO modérées à sévères étaient définies comme « une association d'événements/ symptômes au niveau des voies respiratoires inférieures (nouvellement apparue ou s'aggravant) liés à une BPCO sous-jacente, durant trois jours ou plus et nécessitant une prescription d'antibiotiques et/ ou de corticostéroïdes systémiques et/ ou une hospitalisation ».

Un traitement par SPIOLTO RESPIMAT entraine une réduction de 7% du taux annuel d'exacerbation de BPCO modérée à sévère comparativement à 5 microgrammes de tiotropium (rapport de taux (RR) 0,93, 99%, Intervalle de confiance (IC), 0,85-1,02, p = 0.0498). L'étude n'a pas atteint le seuil de signification statistique prédéfini p<0,01.

Qualité de vie liée à l'état de santé

La diminution du score total évalué avec le questionnaire de St George (St George's Respiratory Questionnaire) (SGRQ) montre une amélioration de la qualité de vie liée à l'état de santé avec SPIOLTO RESPIMAT. Après 24 semaines (essais 1 et 2), la différence observée sur le score total du questionnaire SGRQ entre le groupe traité par SPIOLTO RESPIMAT et le groupe recevant du tiotropium 5 microgrammes et de l'olodatérol 5 microgrammes était statistiquement significative (tableau 3). Des améliorations ont été observées pour chaque domaine du SGRQ. Un plus grand nombre de patients traités par SPIOLTO RESPIMAT avait une amélioration du score total du questionnaire SGRQ supérieure à la différence minimale cliniquement significative (DMCS = 4 unités) comparativement aux patients traités par tiotropium 5 microgrammes (57,5 % contre 48,7 %, p = 0,0001) et olodatérol 5 microgrammes (57,5 % contre 44,8 %, p < 0,0001).

Tableau 3 : Score total du questionnaire SGRQ après 24 semaines de traitement (essais 1 et 2)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> </td> <td rowspan="2">

n

</td> <td rowspan="2"> Moyenne du traitement (différence par rapport à la valeur initiale) </td> <td> Différence par rapport à SPIOLTO RESPIMAT </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> Moyenne (valeur de p) </td> </tr> <tr> <td> Score total </td> <td> Valeur initiale </td> <td> </td> <td> 43,5 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> SPIOLTO RESPIMAT </td> <td> 979 </td> <td> 36,7 (-6,8) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Tiotropium 5 microgrammes </td> <td> 954 </td> <td> 37,9 (-5,6) </td> <td> -1,23 (p = 0,025) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Olodatérol 5 microgrammes </td> <td> 954 </td> <td> 38,4 (-5,1) </td> <td> -1,69 (p = 0,002) </td> </tr> </tbody></table>

n= nombre de patients

Dans deux études supplémentaires de 12 semaines, contrôlées contre placebo (essais 7 et 8), le score total SGRQ à 12 semaines a été ajouté en tant que critère d'évaluation principale de la qualité de vie liée à l'état de santé.

Dans les études de 12 semaines, une amélioration de la moyenne du score total SGRQ à 12 semaines (critère d'évaluation principal) de - 4,9 (95% CI : - 6,9, -2,9 ; p < 0,0001) et de - 4,6 (95% CI : - 6,5, -2,6 ; p < 0,0001) était observé avec SPIOLTO RESPIMAT comparé au placebo. Dans une analyse groupée des études sur 12 semaines, la proportion de patients ayant une diminution cliniquement significative du score total SGRQ à 12 semaines (défini comme une diminution d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) a été supérieur dans le groupe de patients traités par SPIOLTO RESPIMAT (52% [206/393]) comparativement au tiotropium 5 microgrammes (41% [159/384]; odds ratio : 1,56 (95% CI : 1,17, 2,07), p = 0,0022) et au placebo (32% [118/370] ; odds ratio : 2,35 (95% CI : 1,75, 3,16), p < 0,0001).

Capacité inspiratoire, gêne respiratoire et endurance à l'effort

Les effets de SPIOLTO RESPIMAT sur la capacité inspiratoire, la gêne respiratoire et l'endurance à l'effort limitée par les symptômes ont été explorés au cours de trois études randomisées et en double aveugle chez des patients atteints de BPCO :

• deux études en plan croisé de 6 semaines ayant un protocole identique et comparant SPIOLTO RESPIMAT au tiotropium 5 microgrammes, à l'olodatérol 5 microgrammes et à un placebo au cours d'une épreuve sur bicyclette à vitesse constante (450 patients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) [Étude 4 et 5] ;

• une étude en groupes parallèles de 12 semaines comparant SPIOLTO RESPIMAT à un placebo au cours d'une épreuve sur bicyclette à vitesse constante (139 patients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) et une épreuve de marche à vitesse constante (dans un sous-groupe de patients) [Étude 6].

Une amélioration significative de la capacité inspiratoire au repos mesurée deux heures après l'administration était observée après 6 semaines dans les groupes traités avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement au tiotropium 5 microgrammes (Étude 4 : 0,114 litre ; p < 0,0001 ; Étude 5 : 0,088 litre ; p = 0,0005), à l'olodatérol 5 microgrammes (Étude 4 : 0,119 litre ; p < 0,0001 ; Étude 5 : 0,080 litre; p = 0,0015) et au placebo (Étude 4 : 0,244 litre; p < 0,0001 ; Étude 5 : 0,265 litre; p < 0,0001).

Dans les études 4 et 5, une amélioration significative de l'endurance au cours d'une épreuve sur bicyclette à vitesse constante était observée avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement au placebo après 6 semaines (Étude 4 : moyenne géométrique de l'endurance : 454 secondes avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement à 375 secondes avec le placebo [soit une amélioration de 20,9 % ; p < 0,0001] ; Étude 5 : moyenne géométrique de l'endurance : 466 secondes avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement à 411 secondes avec le placebo [soit une amélioration de 13,4 % ; p < 0,0001]).

Dans l'étude 6, une amélioration significative de l'endurance au cours d'une épreuve sur bicyclette à vitesse constante a été observée avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement au placebo après 12 semaines (moyenne géométrique de l'endurance : 528 secondes avec SPIOLTO RESPIMAT contre 464 secondes avec le placebo (amélioration de 13,8 % ; p = 0,021)).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SPIOLTO RESPIMAT dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique conformément à la dérogation par classe (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).