Opdivo 10 mg/ml, solution a diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC : L01FF01.
Mécanisme d'action
Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. La liaison du PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés sur les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les cellules tumorales ou par d'autres cellules du micro-environnement tumoral, entraîne une inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Nivolumab potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses antitumorales, par un blocage de la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2. Dans des modèles syngéniques chez la souris, le blocage de l'activité du PD-1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur.
L'inhibition médiée par nivolumab (anti-PD-1) associé à l'ipilimumab (anti-CTLA-4) entraîne l'amélioration des réponses anti-tumorales dans le mélanome métastatique. Dans des modèles de tumeurs murines syngéniques, le double blocage de PD-1 et CTLA-4 a entraîné une activité anti-tumorale synergique.
Efficacité et sécurité clinique
Sur la base d'un modèle de relations dose/réponse de l'efficacité et de la tolérance, il n'y a pas de différences cliniquement significatives en termes d'efficacité et de tolérance entre la posologie de nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines. De plus, sur la base de ces relations, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre la posologie de nivolumab à 480 mg toutes les 4 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines dans le traitement adjuvant du mélanome, le mélanome avancé et le CCR avancé.
Mélanome
Traitement du mélanome avancé
Etude de phase 3 randomisée versus dacarbazine (CA209066)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209066). L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) avec un mélanome de Stade III ou IV BRAF non muté confirmé, naïfs de traitement, et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude.
Un total de 418 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab (n = 210) administré sur
60 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit dacarbazine
(n = 208) à la dose de 1 000 mg/m² toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée selon le statut PD-L1 de la tumeur et le statut métastatique (M0/M1a/M1b versus M1c). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à intolérance au traitement. Après progression de la maladie, le traitement était autorisé pour les patients avec un bénéfice clinique et sans événements indésirables substantiels avec le traitement à l'étude, selon le jugement de l'investigateur. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP et le taux de réponse objective (Objective Response Rate : ORR) évalués par l'investigateur.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 65 ans (de 18 à 87 ans), 59 % étaient de sexe masculin et 99,5 % étaient de type caucasien. La plupart des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (64 %) ou 1 (34 %). Soixante-et-un pourcent des patients avaient une maladie de stade M1c à l'entrée dans l'étude. Soixante-quatorze pourcent des patients avaient un mélanome cutané, et 11 % avaient un mélanome muqueux ; 35 % des patients avaient un mélanome PD-L1 positif (≥ 5 % d'expression sur la membrane de la cellule tumorale).
Seize pourcent des patients ont reçu un traitement adjuvant antérieur ; le traitement adjuvant le plus fréquent était l'interféron (9 %). Quatre pourcent des patients avaient un antécédent de métastase cérébrale, et 37 % avaient un taux de LDH à l'inclusion plus élevé que la LSN à l'entrée dans l'étude.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont montrées à la Figure 1.
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209066)
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab
210 185 150 105 45 8 0
Dacarbazine
208 177 123 82 22 3 0
 Nivolumab (événements : 50/210), médiane et IC à 95 % : N.A.
- - -- - - Dacarbazine (événements : 96/208), médiane et IC à 95 % : 10,84 (9,33 ; 12,09)
Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le stade métastatique, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-L1 sur les cellules tumorales (seuils d'expression membranaire tumorale de 5 % ou 10 %).
Les données disponibles indiquent que la survenue de l'effet de nivolumab est retardée de telle manière que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.
Les résultats d'efficacité sont montrés dans le Tableau 9.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité (CA209066)
nivolumab dacarbazine
(n = 210) (n = 208)
Survie globale
Evénements 50 (23,8 %) 96 (46,2 %)
Hazard ratio 0,42
IC à 99,79 % (0,25 ; 0,73)
IC à 95 % (0,30 ; 0,60)
p-value < 0,0001
Médiane (IC à 95 %) Non atteint 10,8 (9,33 ; 12,09)
Taux (IC à 95 %)
A 6 mois 84,1 (78,3 ; 88,5) 71,8 (64,9 ; 77,6)
A 12 mois 72,9 (65,5 ; 78,9) 42,1 (33,0 ; 50,9)
Survie sans progression
Evénements 108 (51,4 %) 163 (78,4 %)
Hazard ratio 0,43
IC à 95 % (0,34 ; 0,56)
p-value < 0,0001
Médiane (IC à 95 %) 5,1 (3,48 ; 10,81) 2,2 (2,10 ; 2,40)
Taux (IC à 95 %)
A 6 mois 48,0 (40,8 ; 54,9) 18,5 (13,1 ; 24,6)
A 12 mois 41,8 (34,0 ; 49,3) NA
Réponse objective 84 (40,0 %) 29 (13,9 %)
(IC à 95 %) (33,3 ; 47,0) (9,5 ; 19,4)
Odds ratio (IC à 95 %) 4,06 (2,52 ; 6,54)
p-value < 0,0001
Réponse complète (RC) 16 (7,6 %) 2 (1,0 %)
Réponse partielle (RP) 68 (32,4 %) 27 (13,0 %)
Maladie stable (MS) 35 (16,7 %) 46 (22,1 %)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) Non atteint (0⁺-12,5⁺) 6,0 (1,1-10,0⁺)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6)
“⁺” indique une donnée censurée.
Etude de phase 3 randomisée versus chimiothérapie (CA209037)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209037). L'étude a inclus des patients adultes ayant progressé sous ou après traitement par ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAF V600 positive, ayant également progressé sous ou après traitement par inhibiteur de BRAF. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire, métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou avec un antécédent connu d'effets indésirables de grade élevé (Grade 4 selon les critères CTCAE v4.0) liés au traitement par ipilimumab, excepté pour les cas résolus de nausée, fatigue, réactions à la perfusion ou endocrinopathies, ont été exclus de l'étude.
Un total de 405 patients a été randomisé, et a reçu soit du nivolumab (n = 272) administré sur
60 minutes par voie intraveineuse à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit une chimiothérapie (n = 133) au choix de l'investigateur, qui consistait soit en l'administration de dacarbazine
(1 000 mg/m² toutes les 3 semaines), soit en l'administration de carboplatine (AUC 6 toutes les
3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation a été stratifiée selon le statut BRAF et PD-L1 de la tumeur, et la meilleure réponse au traitement antérieur par ipilimumab.
Le co-critère principal de mesure d'efficacité était le taux de réponse objective confirmée chez les 120 premiers patients traités par nivolumab, mesuré par un comité de revue radiologique indépendant (IRRC) à l'aide des Critères d'Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides RECIST,
version 1.1, et la comparaison de la SG du nivolumab à celle de la chimiothérapie. Des critères d'évaluation supplémentaires incluaient la durée et le délai de réponse.
L'âge médian était de 60 ans (de 23 à 88 ans). Soixante-quatre pourcent des patients étaient de sexe masculin et 98 % étaient de type caucasien. Les scores de performance ECOG étaient de 0 pour 61 % des patients, et de 1 pour 39 %. La majorité (75 %) des patients avaient une maladie de stade M1c au début de l'étude. Soixante-treize pourcent des patients avaient un mélanome cutané et 10 % avaient un mélanome muqueux. Le nombre de traitement systémique préalable reçu était de 1 pour 27 % des patients, 2 pour 51 % des patients, et > 2 pour 21 % des patients. Vingt-deux pourcent des patients présentaient des tumeurs BRAF positives et 50 % des patients présentaient des tumeurs considérées comme PD-L1 positives. Soixante-quatre pourcent des patients n'avaient pas présenté de bénéfice clinique antérieur (RC/RP ou MS) sous ipilimumab. Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes, à l'exception des proportions de patients avec des antécédents de métastases cérébrales (19 % et 13 % dans les groupes nivolumab et chimiothérapie, respectivement), et de patients avec LDH supérieure à LSN à l'inclusion (51 % et 35 %, respectivement).
Au moment de cette analyse finale portant sur le taux de réponse objective, les résultats de
120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, ayant eu un minimum de 6 mois de suivi, ont été analysés. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 10.
Tableau 10 : Meilleure réponse globale, délai et durée de réponse (CA209037)
nivolumab chimiothérapie
(n = 120) (n = 47)
Réponse objective confirmée (IRRC) 38 (31,7 %) 5 (10,6 %)
(IC à 95 %) (23,5 ; 40,8) (3,5 ; 23,1)
Réponse complète (RC) 4 (3,3 %) 0
Réponse partielle (RP) 34 (28,3 %) 5 (10,6 %)
Maladie stable (MS) 28 (23,3 %) 16 (34,0 %)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) Non atteinte 3,6 (Non disponible)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1)
Les données disponibles indiquent que le début de l'effet de nivolumab est retardé de telle sorte que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.
Analyse actualisée (24 mois de suivi)
Parmi tous les patients randomisés, l'ORR était de 27,2 % (IC à 95 % : 22,0 ; 32,9) dans le groupe nivolumab et de 9,8 % (IC à 95 % : 5,3 ; 16,1) dans le groupe chimiothérapie. Les durées médianes de réponse étaient de 31,9 mois (de 1,4⁺ à 31,9) et de 12,8 mois (de 1,3⁺ à 13,6⁺), respectivement. Le HR
de la SSP pour le nivolumab par rapport à chimiothérapie était de 1,03 (IC à 95 % : 0,78 ; 1,36). L'ORR et la SSP ont été évalués par l'IRRC à l'aide des critères RECIST, version 1.1.
Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse finale de SG. L'analyse primaire de SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs, dont 54 patients (40,6 %) du bras chimiothérapie ayant reçu un traitement par anti-PD1 par la suite. La SG peut être biaisée par le taux de sortie d'étude, le déséquilibre des traitements ultérieurs et les différences dans les facteurs à l'inclusion. Davantage de patients dans le bras nivolumab présentaient des facteurs pronostiques défavorables (taux élevé de LDH et métastases cérébrales) que dans le bras chimiothérapie.
Efficacité selon le statut BRAF : Les réponses objectives au nivolumab (selon la définition du co-critère primaire) ont été observées chez les patients présentant un mélanome avec ou sans mutation BRAF. Les ORR dans le sous-groupe de patients mutés BRAF étaient de 17 % (IC à 95 % : 8,4 ; 29,0) pour le nivolumab et de 11 % (IC à 95 % : 2,4 ; 29,2) pour la chimiothérapie, et dans le sous-groupe de patients BRAF sauvages, ils étaient de 30 % (IC à 95 % : 24,0 ; 36,7) et de 9 % (IC à 95 % : 4,6 ; 16,7), respectivement.
Les HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,58 (IC à 95 % : 0,87 ; 2,87) chez les patients mutés BRAF et de 0,82 (IC à 95 % : 0,60 ; 1,12) chez les patients BRAF sauvages. Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,32 (IC à
95 % : 0,75 ; 2,32) chez les patients BRAF mutés et de 0,83 (IC à 95 % : 0,62 ; 1,11) chez les patients BRAF sauvages.
Efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 : Les réponses objectives au nivolumab ont été observées indépendamment de l'expression tumorale de PD-L1. Le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD-L1) n'a toutefois pas été complètement élucidé.
Chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 %, l'ORR était de 33,5 % pour le nivolumab (n = 179 ; IC à 95 % : 26,7 ; 40,9) et de 13,5 % pour la chimiothérapie (n = 74 ; IC à
95 % : 6,7 ; 23,5). Chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était < 1 %, l'ORR selon l'IRRC était de 13,0 % (n = 69 ; IC à 95 % : 6,1 ; 23,3) et de 12,0 % (n = 25 ; IC à 95 % : 2,5 ; 31,2), respectivement.
Les HR de SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,76 (IC à 95 % : 0,54 ; 1,07) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 % et de 1,92 (IC à 95 % : 1,05 ; 3,5) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était < 1 %.
Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,69 (IC à 95 % : 0,49 ; 0,96) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 % et de 1,52 (IC à 95 % : 0,89 ; 2,57) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était < 1 %.
Ces analyses de sous-groupes doivent être interprétées avec prudence compte tenu du faible effectif des sous-groupes et de l'absence de différence statistiquement significative en termes de SG dans l'ensemble de la population randomisée.
Etude de phase 1 d'escalade de dose en ouvert (MDX1106-03)
La tolérance et l'efficacité du nivolumab ont été évaluées dans le cadre d'une étude d'escalade de dose de phase 1, en ouvert, dans plusieurs types de tumeurs, incluant le mélanome malin. Parmi les
306 patients précédemment traités inclus dans l'étude, 107 avaient un mélanome et ont reçu du nivolumab à la dose de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg durant 2 ans maximum. Dans cette population de patients, une réponse objective a été rapportée chez 33 patients (31 %) avec une durée médiane de réponse de 22,9 mois (IC à 95 % : 17,0 ; NR). La SSP médiane était de 3,7 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 9,3). La SG médiane était de 17,3 mois (IC à 95 % : 12,5 ; 37,8), et les taux estimés de SG étaient de 42 % (IC à 95 % : 32 ; 51) à 3 ans, de 35 % (IC à 95 % : 26 ; 44) à 4 ans, et de 34 % (IC à 95 % : 25 ; 43) à 5 ans (suivi minimum de 45 mois).
Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209172)
L'étude CA209172 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d'un mélanome métastatique de stade III (non résécable) ou de stade IV après un traitement préalable par un anticorps monoclonal anti-CTLA-4. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les
1 008 patients traités, 103 (10 %) avaient un mélanome oculaire/uvéal, 66 (7 %) avaient un score de performance ECOG de 2, 165 (16 %) avaient des métastases cérébrales asymptomatiques traitées et non traitées, 13 (1,3 %) avaient des métastases leptoméningées traitées, 25 (2 %) avaient une maladie auto-immune et 84 (8 %) avaient un effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 ou 4 avec un traitement antérieur anti-CTLA-4. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les résultats d'efficacité basés sur les taux de réponse évalués par l'investigateur à 12 semaines sont présentés dans le Tableau 11 ci-dessous.
Tableau 11 : Taux de réponse à 12 semaines – tous les patients évaluables par sous-groupe
(CA209172)
Total Mélanome Score de
Métastases Maladie EI d'origine oculaire / perfor-
cérébrales auto-immun immunolo-uvéal mance
e gique de ECOG de 2
Grade 3
ou 4 avec
anti-CTLA-4
N 161/588 4/61 4/20 20/73 3/16 13/46
(%)^a (27,4) (6,6) (20,0) (27,4) (18,8) (28,3)
^a Les réponses ont été évaluées selon RECIST 1.1 pour 588/1 008 (58,3 %) des patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à la semaine 12 et ayant eu un scanner de suivi à la semaine 12.
Etude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l'ipilimumab ou avec nivolumab en monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg ou de nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées de façon descriptive. L'étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non-résécable confirmé de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé s'il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude.
Un total de 945 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à l'ipilimumab (n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les patients dans le bras d'association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg sur 60 minutes et ipilimumab à la dose de 3 mg/kg sur 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les
3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la dose de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les
3 semaines pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon l'expression de PD-L1 (≥ 5 % vs < 5 % d'expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut BRAF et le stade métastatique d'après le système des stades de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les
12 semaines par la suite. Les critères principaux d'évaluation étaient la survie sans progression et la SG. L'ORR et la durée de réponse étaient également évalués.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les trois bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73 %) ou 1 (27 %). La majorité des patients (93 %) avait une maladie à un Stade IV selon l'AJCC ; 58 % avaient un stade métastatique M1c à l'entrée dans l'étude. Vingt-deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. Trente-deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ; 26,5 % des patients avaient ≥ 5 % d'expression de PD-L1 sur la membrane de la cellule tumorale. Quatre pourcent de patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales, et 36 % des patients présentaient un niveau de LDH à l'inclusion plus important que la LSN à l'entrée de l'étude. Parmi les patients avec une expression tumorale quantifiable de PD-L1, la distribution des patients était comparable entre les trois groupes de traitement. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Lors de l'analyse primaire (suivi minimum de 9 mois), la médiane de SSP était de 6,9 mois dans le bras nivolumab versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,57 ; IC à 99,5 % : 0,43 ; 0,76 ;
p < 0,0001). La médiane de SSP était de 11,5 mois dans le bras nivolumab en association à ipilimumab, versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,42 ; IC à 99,5 % : 0,31 ; 0,57 ;
p < 0,0001).
Les résultats de SSP de l'analyse descriptive (avec un suivi minimum de 90 mois) sont présentés dans la Figure 2 (toute la population randomisée), la Figure 3 (au seuil de 5 % d'expression de PD-L1) et la Figure 4 (au seuil de 1 % d'expression de PD-L1).
Figure 2 : Survie sans progression (CA209067)
Survie sans progression évaluée par l'investigateur (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -
Nivolumab
316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 -
Ipilimumab
315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 189/314), médiane et IC à 95 % : 11,50 (8,90 ; 20,04).
Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 49 % (44 ; 55), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 36 % (32 ; 42), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 33 % (27 ; 39)
 Nivolumab (événements : 208/316), médiane et IC à 95 % : 6,93 (5,13 ; 10,18).
Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 42 % (36 ; 47), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 29 % (24 ; 35), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 27 % (22 ; 33)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 261/315), médiane et IC à 95 % : 2,86 (2,79 ; 3,09).
Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 18 % (14 ; 23), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 8 % (5 ; 12), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 7 % (4 ; 11)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,35 ; 0,51)
Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,53 (0,44 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,79 (0,65 ; 0,97)
Figure 3 : Survie sans progression selon l'expression de PD-L1 : seuil de 5 % (CA209067)
Expression de PD-L1 < 5 %
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -
Nivolumab
208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 -
Ipilimumab
202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 127/210), médiane et IC à 95 % : 11,17 (7,98 ; 17,51)
 Nivolumab (événements : 139/208), médiane et IC à 95 % : 5,39 (2,96 ; 7,13)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 171/202), médiane et IC à 95 % : 2,79 (2,76 ; 3,02)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,33 ; 0,53)
Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,54 (0,43 ; 0,68)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,77 (0,61 ; 0,98)
Expression de PD-L1 ≥ 5 %
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -
Nivolumab
80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 -
Ipilimumab
75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 36/68), médiane et IC à 95 % : 22,11 (9,72 ; 82,07)
-------- Nivolumab (événements : 48/80), médiane et IC à 95 % : 22,34 (9,46 ; 39,13).
- - -- - - Ipilimumab (événements : 60/75), médiane et IC à 95 % : 3,94 (2,79 ; 4,21)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,38 (0,25 ; 0,58)
Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,43 (0,29 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,89 (0,58 ; 1,35)
Figure 4 : Survie sans progression selon l'expression de PD-L1 : seuil de 1 % (CA209067)
Expression de PD-L1 < 1 %
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -
Nivolumab
117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 -
Ipilimumab
113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 76/123), médiane et IC à 95 % : 11,17 (6,93 ; 22,18)
 Nivolumab (événements : 85/117), médiane et IC à 95 % : 2,83 (2,76 ; 5,62)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 94/113), médiane et IC à 95 % : 2,73 (2,66 ; 2,83)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,39 (0,28 ; 0,53)
Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,59 (0,44 ; 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,66 (0,48 ; 0,90)
Expression de PD-L1 ≥ 1 %
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 -
Nivolumab
171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -
Ipilimumab
164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 90/155), médiane et IC à 95 % : 16,13 (8,90 ; 45,08)
-------- Nivolumab (événements : 102/171), médiane et IC à 95 % : 16,20 (8,11 ; 27,60)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 137/164), médiane et IC à 95 % : 3,48 (2,83 ; 4,17)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,32 ; 0,55)
Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,45 (0,35 ; 0,59)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,92 (0,69 ; 1,22)
L'analyse finale (primaire) de la SG a été effectuée lorsque tous les patients avaient un suivi minimum de 28 mois. À 28 mois, la médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab comparée aux 19,98 mois observés dans le bras ipilimumab (HR = 0,63 ; IC à 98 % : 0,48 ; 0,81 ;
p-value : < 0,0001). La médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab en association à ipilimumab comparée au bras ipilimumab (HR = 0,55 ; IC à 98 % : 0,42 ; 0,72 ; p-value : < 0,0001).
Les résultats de SG lors d'une analyse descriptive complémentaire avec un suivi minimum de 90 mois montrent des résultats cohérents avec l'analyse primaire initiale. Les résultats de SG de cette analyse de suivi sont présentés dans la Figure 5 (ensemble de la population randomisée), dans les Figures 6 et 7 (aux seuils de 5 % et 1 % d'expression de PD-L1).
L'analyse de la SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements reçus ultérieurement. Dans les bras ayant reçu l'association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 36,0 %, 49,1 % et 66,3 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur. Dans les bras ayant reçu l'association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 19,1 %, 34,2 % et 48,3 % des patients ont reçu une immunothérapie ultérieure (incluant un traitement anti-PD1, un anticorps anti-CTLA-4 ou une autre immunothérapie).
Figure 5 : Survie globale (CA209067) - Suivi minimum de 90 mois
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 -
Nivolumab
316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 -
Ipilimumab
315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 162/314), médiane et IC à 95 % : 72,08 (38,18 ; N.A.)
Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 73 % (68 ; 78), à 24 mois : 64 % (59 ; 69), à 36 mois : 58 % (52 ; 63), à 60 mois : 52 % (46 ; 57) et à 90 mois : 48 % (42 ; 53)
 Nivolumab (évènements : 182/316), médiane et IC à 95 % : 36,93 mois (28,25 ; 58,71)
Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 74 % (69 ; 79), à 24 mois : 59 % (53 ; 64), à 36 mois : 52 % (46 ; 57), à 60 mois : 44 % (39 ; 50) et à 90 mois : 42 % (36 ; 47)
- - -- - - Ipilimumab (évènements : 235/315), médiane et IC à 95 % : 19,94 mois (16,85 ; 24,61)
Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 67 % (61 ; 72), à 24 mois : 45 % (39 ; 50), à 36 mois : 34 % (29 ; 39), à 60 mois : 26 % (22 ; 31) et à 90 mois : 22 % (18 ; 27)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,53 (0,44 ; 0,65)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,63 (0,52 ; 0,77)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,84 (0,68 ; 1,04)
Figure 6 : Survie globale selon l'expression de PD-L1 : seuil de 5 % (CA209067) - suivi minimum de 90 mois
Expression de PD-L1 < 5 %
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 -
Nivolumab
208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 -
Ipilimumab
202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 109/210), médiane et IC à 95 % : 65,94 (32,72 ; N.A.)
 Nivolumab (événements : 121/208), médiane et IC à 95 % : 35,94 mois (23,06 ; 60,91)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 157/202), médiane et IC à 95 % : 18,40 mois (13,70 ; 22,51)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,51 (0,40 ; 0,66)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,62 (0,49 ; 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,83 (0,64 ; 1,07)
Expression de PD-L1 ≥ 5 %
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -
Nivolumab
80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -
Ipilimumab
75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 33/68), médiane et IC à 95 % : N.A. (39,06 ; N.A.)
-------- Nivolumab (événements : 41/80), médiane et IC à 95 % : 64,28 mois (33,64 ; N.A.)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 51/75), médiane et IC à 95 % : 28,88 mois (18,10 ; 44,16)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,61 (0,39 ; 0,94)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,61 (0,41 ; 0,93)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,99 (0,63, 1,57)
Figure 7 : Survie globale selon l'expression de PD-L1 : seuil de 1 % (CA209067) - suivi minimum de 90 mois
Expression de PD-L1 < 1 %
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -
Nivolumab
117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -
Ipilimumab
113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (évènements : 66/123), médiane et IC à 95 % : 61,44 (26,45 ; NA)
 Nivolumab (évènements : 76/117), médiane et IC à 95 % : 23,46 (13,01 ; 36,53)
- - -- - - Ipilimumab (évènements : 87/113), médiane et IC à 95 % : 18,56 (13,67 ; 23,20)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,55 (0,40 ; 0,76)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,77 (0,57 ; 1,05)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,71 (0,51 ; 0,99)
Expression de PD-L1 ≥ 1 %
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -
Nivolumab
171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 -
Ipilimumab
164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (évènements : 76/155), médiane et IC à 95 % : 82,30 (39,06 ; N.A.)
-------- Nivolumab (évènements : 86/171), médiane et IC à 95 % : 85,09 mois (39,00 ; N.A.)
- - -- - - Ipilimumab (évènements : 121/164), médiane et IC à 95 % : 21,49 mois (16,85 ; 29,08)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,52 (0,39 ; 0,70)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,52 (0,39 ; 0,69)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 1,01 (0,74 ; 1,37)
Le suivi minimum pour l'analyse de l'ORR était de 90 mois. Les réponses sont résumées dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Réponse objective (CA209067)
nivolumab + ipilimumab nivolumab ipilimumab
(n = 314) (n = 316) (n = 315)
Réponse objective 183 (58 %) 142 (45 %) 60 (19 %) (IC à 95 %) (52,6 ; 63,8) (39,4 ; 50,6) (14,9 ; 23,8)
Odds ratio (vs ipilimumab) 6,35 3,54
(IC à 95 %) (4,38 ; 9,22) (2,49 ; 5,16) Réponse complète (RC) 71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %) Réponse partielle (RP) 112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %) Maladie stable (MS) 38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %)
Durée de réponse
Médiane (intervalle), mois ^{N.A. 90,8 19,3}
(69,1-N.A.) (45,7-N.A.) (8,8-47,4) Proportion ≥ 12 mois en durée 68 % 73 % 44 % Proportion ≥ 24 mois en durée 58 % 63 % 30 %
ORR (IC à 95 %) selon l'expression tumorale de PD-L1
&_{lt; 5 %} 56 % (48,7 ; 62,5) 43 % (36 ; 49,8) 18 % (12,8 ; 23,8) n = 210 n = 208 n = 202
≥ _{5 %} 72 % (59,9 ; 82,3) 59 % (47,2 ; 69,6) 21 % (12,7 ; 32,3)
n = 68 n = 80 n = 75
&_{lt; 1 %} 54 % (44,4 ; 62,7) 36 % (27,2 ; 45,3) 18 % (11,2 ; 26,0) n = 123 n = 117 n = 113
≥ _{1 %} 65 % (56,4 ; 72) 55 % (47,2 ; 62,6) 20 % (13,7 ; 26,4)
n = 155 n = 171 n = 164
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un ORR plus important comparé à ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et les résultats d'ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les sous-groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le stade métastatique, l'âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de
90 mois.
Parmi les 131 patients ayant arrêté l'association pour cause d'effet indésirable après 28 mois de suivi, l'ORR était de 71 % (93/131) avec 20 % (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane n'était pas atteinte.
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants qu'avec l'ipilimumab, indépendamment des niveaux d'expression de PD-L1. Les ORR étaient plus élevés pour l'association du nivolumab et de l'ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie pour tous les niveaux d'expression tumorale de PD-L1 (Tableau 12) après 90 mois de suivi, avec une meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie.
Après 90 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d'expression tumorale de PD-L1 ≥ 5 % étaient de 78,19 mois (de 18,07 à N.A.) dans le bras en association, de 77,21 mois (de 26,25 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à N.A.) dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD-L1< 5 %, les durées médianes de réponses n'étaient pas atteintes (de 61,93 à N.A.) dans le bras en association, étaient de 90,84 mois (de 50,43 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 19,25 mois (de 5,32 à 47,44) dans le bras ipilimumab en monothérapie.
Aucun seuil pour l'expression de PD-L1 ne peut être établi de manière fiable en considérant les critères pertinents de réponse tumorale, de SSP et de SG. Les résultats des analyses exploratoires multivariées ont identifié des caractéristiques du patient et de la tumeur (statut de performance ECOG, stade métastatique, LDH à l'inclusion, statut BRAF, statut PD-L1 et sexe) susceptibles de contribuer au résultat en termes de survie.
Efficacité par statut BRAF :
Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab présentaient une SSP médiane de 16,76 mois (IC à 95 % : 8,28 ; 32,0) et 11,7 mois (IC à 95 % : 7,0 ; 19,32), tandis que les patients du bras nivolumab en monothérapie présentaient une SSP médiane de 5,62 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 9,46) et de 8,18 mois (IC à 95 % : 5,13 ; 19,55), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient une médiane de PFS de 3,09 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 5,19) et de 2,83 mois (IC à 95 % : 2,76 ; 3,06), respectivement.
Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab présentaient un ORR de 67,0 % (IC à 95 % : 57,0 ; 75,9 ; n = 103) et 54,0 % (IC à 95 % : 47,1 ; 60,9 ; n = 211), alors que ceux du bras nivolumab en monothérapie présentaient un ORR de 37,87 % (IC à 95 % : 28,2 ; 48,1 ; n = 98) et 48,2 % (IC à 95 % : 41,4 ; 55,0 ; n = 218), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient un ORR de 23,0 % (IC à 95 % : 15,2 ; 32,5 ; n = 100) et de 17,2 % (IC à 95 % : 12,4 ; 22,9 ; n = 215).
Après 90 mois de suivi, chez les patients avec une mutation BRAF [V600] positive, la médiane de SG n'était pas atteinte dans le bras en association et de 45,5 mois dans le bras nivolumab en monothérapie. La médiane de SG pour les patients avec une mutation BRAF [V600] positive dans le bras ipilimumab en monothérapie était de 24,6 mois. Chez les patients avec un statut BRAF sauvage, la médiane de SG était de 39,06 mois dans le bras en association, de 34,37 mois dans le bras nivolumab en monothérapie et de 18,5 mois dans le bras ipilimumab en monothérapie. Les HR de SG pour le nivolumab en association à l'ipilimumab vs nivolumab en monothérapie étaient de 0,66 (IC à 95 % : 0,44 ; 0,98) pour les patients avec une mutation BRAF[V600] positive, et de 0,95 (IC à
95 % : 0,74 ; 1,22) pour les patients avec un statut BRAF sauvage.
Etude de phase 2 randomisée avec nivolumab en association à l'ipilimumab et ipilimumab (CA209069)
L'étude CA209069 était une étude randomisée, de Phase 2, en double-aveugle comparant l'association de nivolumab et d'ipilimumab avec l'ipilimumab seul chez 142 patients atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) avec des critères d'inclusion similaires à ceux de l'étude CA209067 et l'analyse principale chez les patients atteints d'un mélanome de type BRAF sauvage (77 % des patients). L'ORR évalué par l'investigateur était de 61 % (IC à 95 % : 48,9 ; 72,4) dans le bras en association (n = 72) versus 11 % (IC à 95 % : 3,0 ; 25,4) pour le bras ipilimumab (n = 37). Les taux estimés de SG à 2 et 3 ans étaient de 68 % (IC à 95 % : 56 ; 78) et 61 % (IC à 95 % : 49 ; 71), respectivement pour l'association (n = 73) et de 53 % (IC à 95 % : 36 ; 68) et 44 % (IC
à 95 % : 28 ; 60), respectivement pour ipilimumab (n = 37).
Traitement adjuvant du mélanome
Étude de phase 3 randomisée comparant nivolumab versus placebo (CA20976K)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 480 mg en monothérapie pour le traitement de patients présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA20976K). L'étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et atteints d'un mélanome histologiquement confirmé de stade IIB
ou IIC selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8^e édition, ayant été complètement réséqué chirurgicalement. Pour être inclus, les patients devaient avoir subi une résection complète de leur mélanome primitif, avec des marges négatives et une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle négative, dans les 12 semaines précédant la randomisation. Les patients étaient inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant un mélanome oculaire/uvéal ou muqueux, une
maladie auto-immune active, une affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes
(≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, ainsi que les patients ayant déjà reçu un traitement pour le mélanome (à l'exception de la chirurgie), ont été exclus de l'étude.
Un total de 790 patients a été randomisé (selon un rapport 2:1) pour recevoir soit du nivolumab
(n = 526) administré pendant 30 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 480 mg toutes les
4 semaines, soit un placebo (n = 264), pendant 1 an maximum ou jusqu'à récidive de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon la catégorie T (T3b versus T4a versus T4b) de l'AJCC, 8^e édition. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 26 semaines pendant les années 1 à 3, puis toutes les 52 semaines pendant les années 3 à 5. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans récidive (SSR). La SSR, évaluée par l'investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première récurrence (locale, régionale ou métastase à distance), d'un nouveau mélanome primitif ou du décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier. Les critères secondaires d'évaluation incluaient la SG et la survie sans métastases à distance (SSMD).
Les caractéristiques à l'inclusion étaient de manière générale équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (de 19 à 92), 61 % étaient de sexe masculin et 98 % étaient de type caucasien. Le score du statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (94 %) ou de 1 (6 %). Soixante pour cent des patients présentaient une maladie de stade IIB et 40 % présentaient une maladie de stade IIC.
Lors d'une analyse intermédiaire primaire prédéfinie (suivi minimum de 7,8 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSR a été démontrée avec le nivolumab par rapport au placebo avec un HR de 0,42 (IC à 95 % : 0,30 ; 0,59 ; p < 0,0001). Lors d'une analyse descriptive actualisée de la SSR (suivi minimum de 15,6 mois), le nivolumab a continué de démontrer une amélioration de la SSR avec un HR de 0,53 (IC à 95 % : 0,40 ; 0,71). La SG n'était pas mature. Les résultats des analyses avec un suivi minimum de 15,6 mois sont résumés dans le Tableau 13 et la Figure 8.
Tableau 13 : Résultats d'efficacité (CA20976K)
nivolumab placebo
(n = 526) (n = 264)
Survie sans récidive avec un suivi minimum de 15,6 mois
Survie sans récidive
Événements 102 (19,4 %) 84 (31,8 %)
Hazard ratio^a 0,53
IC à 95 % (0,40 ; 0,71)
Médiane (IC à 95 %) en mois NA 36,14 (24,77 ; NA)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois^b 88,8 (85,6 ; 91,2) 81,1 (75,7 ; 85,4)
Taux (IC à 95 %) à 18 mois^b 83,9 (80,3 ; 86,9) 70,7 (64,5 ; 76,1)
^a Sur la base d'un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié.
^b Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
Le bénéfice de la SSR était cohérent dans les sous-groupes principaux, notamment ceux en fonction du stade de la maladie, de la catégorie T et de l'âge.
Figure 8 : Survie sans récidive (CA20976K)
Survie sans récidive évaluée par l'investigateur (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0
Placebo
264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0
 Nivolumab (événements : 102/526), médiane et IC à 95 % : NA
- - -- - - Placebo (événements : 84/264), médiane et IC à 95 % : 36,14 (24,77 ; NA)
Nivolumab versus placebo – HR (IC à 95 %) : 0,53 (0,40 ; 0,71)
Basée sur le gel des données du 21 février 2023, suivi minimum de 15,6 mois
Les données concernant l'expression tumorale de PD-L1 étaient disponibles pour 302 (38,2 %) des 790 patients randomisés (36,3 % pour le bras recevant du nivolumab et 42,0 % pour le bras recevant le placebo), l'expression de PD-L1 n'étant pas un facteur de stratification pour la randomisation. Les analyses exploratoires de la SSR selon l'expression de PD-L1 ont montré que le HR pour le nivolumab par rapport au placebo était de 0,43 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,84) chez les patients (N = 167) présentant une expression de PD-L1 ≥ 1 %, de 0,82 (IC à 95 % : 0,44 ; 1,54) chez les patients (N = 135) présentant une expression de PD-L1 < 1 % et de 0,50 (IC à 95 % : 0,34 ; 0,73) chez les patients (N = 488) présentant une expression de PD-L1 indéterminée/non rapportée/non évaluable.
Étude de phase 3 randomisée comparant nivolumab versus ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement de patients présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209238). L'étude incluait des patients adultes, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, atteints d'un mélanome à un stade IIIb/c ou à un stade IV selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7^e édition, confirmé par histologie et totalement réséqué par intervention chirurgicale. Selon l'AJCC 8^e édition, cela correspond à des patients dont les ganglions lymphatiques sont atteints ou présentant des métastases. Les patients étaient inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et toute maladie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre médicament immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation), ayant reçu un traitement antérieur par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti
CTLA-4 (notamment l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T) étaient exclus de l'étude.
Un total de 906 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg
(n = 453) toutes les 2 semaines soit ipilimumab à la posologie de 10 mg/kg (n = 453) toutes les
3 semaines pendant 4 doses, puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu'à 1 an. La randomisation était stratifiée selon l'expression tumorale de PD-L1 (≥ 5 % versus < 5 %/indéterminé) et selon le stade de la maladie d'après le système de classification de l'AJCC. Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 12 semaines pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois par la suite. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (SSR). La SSR, évaluée par l'investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première récurrence (métastase locale, régionale ou distante), d'un nouveau mélanome primaire ou du décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 55 ans (de 18 à 86), 58 % étaient de sexe masculin et 95 % étaient de type caucasien. Le score de référence du statut de performance ECOG était de 0 (90 %) ou de 1 (10 %). La majorité des patients avaient une maladie de stade III selon l'AJCC (81 %) et 19 % avaient une maladie de stade IV. Quarante-huit pourcent des patients présentaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32 % présentaient une ulcération de la tumeur. Quarante-deux pourcent des patients étaient positifs à la mutation BRAF V600, 45 % présentaient un gène BRAF de type sauvage et 13 % avaient un statut inconnu du gène BRAF. En ce qui concerne l'expression tumorale de PD-L1, 34 % des patients avaient une expression de PD-L1≥ 5 % et 62 % avaient une expression de PD-L1< 5 % comme défini dans le protocole de l'essai clinique. Parmi les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 quantifiable, la répartition des patients entre les groupes de traitement était équilibrée. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Lors d'une analyse intermédiaire primaire prédéfinie (suivi minimum de 18 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSR a été démontrée avec nivolumab par rapport à ipilimumab avec un HR de 0,65 (IC à 97,56 % : 0,51 ; 0,83 ; valeur de p log-rank stratifié < 0,0001). Lors d'une analyse descriptive actualisée de la SSR, avec un suivi minimum de 24 mois, l'amélioration de la SSR était confirmée avec un HR de 0,66 (IC à 95 % : 0,54 ; 0,81 ; p < 0,0001) et la SG n'était pas mature. Les résultats d'efficacité avec un suivi minimum de 36 mois (analyse finale prédéfinie de la SSR) et de 48 mois (analyse finale prédéfinie de la SG) sont présentés dans le Tableau 14 et aux Figures 9 et 10 (toute la population randomisée).
Tableau 14 : Résultats d'efficacité (CA209238)
nivolumab ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453) (n = 453)
Analyse finale prédéfinie
Survie sans récidive avec un suivi minimum de 36 mois
Evènements 188 (41,5 %) 239 (52,8 %)
Risque relatif^a 0,68
IC à 95 % (0,56 ; 0,82)
Valeur p p < 0,0001
Médiane (IC à 95 %) en mois NR (38,67 ; NR) 24,87 (16,62 ; 35,12)
nivolumab ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453) (n = 453)
Survie sans récidive avec un suivi minimum de 48 mois
Evènements 212 (46,8 %) 253 (55,8 %)
Risque relatif^a 0,71
IC à 95 % (0,60 ; 0,86)
Médiane (IC à 95 %) en mois 52,37 (42,51 ; NR) 24,08 (16,56 ; 35,09)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 70,4 (65,9 ; 74,4) 60,0 (55,2 ; 64,5)
Taux (IC à 95 %) à 18 mois 65,8 (61,2 ; 70,0) 53,0 (48,1 ; 57.6)
Taux (IC à 95 %) à 24 mois 62,6 (57,9 ; 67,0) 50,2 (45,3 ; 54,8)
Taux (IC à 95 %) à 36 mois 57,6 (52,8 ; 62,1) 44,4 (39,6 ; 49,1)
Taux (IC à 95 %) à 48 mois 51,7 (46,8 ; 56,3) 41,2 (36,4 ; 45,9)
Analyse finale prédéfinie
Survie globale avec un suivi minimum de 48 mois
Evènements 100 (22,1 %) 111 (24,5 %)
Risque relatif^a 0,87
IC à 95 % (0,66 ; 1,14)
Valeur p 0,3148
Médiane (IC à 95 %) en mois Non atteinte Non atteinte
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 96,2 (93,9 ; 97,6) 95,3 (92,8 ; 96,9)
Taux (IC à 95 %) à 18 mois 91,9 (88,9 ; 94,1) 91,8 (88,8 ; 94,0)
Taux (IC à 95 %) à 24 mois 88,0 (84,6 ; 90,7) 87,8 (84,4 ; 90,6)
Taux (IC à 95 %) à 36 mois 81,7 (77,8 ; 85,1) 81,6 (77,6 ; 85,0)
Taux (IC à 95 %) à 48 mois 77,9 (73,7 ; 81,5) 76,6 (72,2 ; 80,3)
^a Provenant d'un modèle de risques proportionnels stratifié.
Avec un suivi minimum de 36 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSR chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab
10 mg/kg. Le bénéfice de la SSR était démontré de manière constante dans les sous-groupes, notamment en fonction de l'expression tumorale de PD-L1, du statut du gène BRAF et du stade de la maladie. Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 9, l'étude a continué à démontrer une amélioration de la SSR dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab. Le bénéfice de la SSR a été maintenu entre tous les sous-groupes.
Figure 9 : Survie sans récidive (CA209238)
Survie sans récidive (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0
Ipilimumab
453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0
- - -- - - Nivolumab  Ipilimumab
Figure 10 : Survie globale (CA209238)
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0
Ipilimumab
453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0
- - -- - - Nivolumab  Ipilimumab
Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 10, la médiane de SG n'était atteinte dans aucun des groupes (HR = 0,87, IC à 95,03 % : 0,66 ; 1,14 ; valeur p : 0,3148). Les données de survie globale sont biaisées par les effets des traitements anti-cancéreux actifs ultérieurs. Un traitement ultérieur par voie systémique a été reçu par 33 % et 42 % des patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement. L'immunothérapie ultérieure (incluant un traitement par anti-PD1, par anticorps anti-CTLA-4 ou par une autre immunothérapie) a été administrée à 23 % et 34 % des patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement.
La qualité de vie (QdV) avec le nivolumab est restée stable et proche de la valeur de référence lors du traitement, évaluée par des échelles valides et fiables comme l'European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30, l'indice d'utilité EQ-5D et l'échelle visuelle analogique (EVA).
Cancer bronchique non à petites cellules
Traitement néoadjuvant du CBNPC
Étude randomisée de phase 3, en ouvert avec nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine vs une chimiothérapie à base de sels de platine (CA209816)
La sécurité et l'efficacité de nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pendant 3 cycles ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209816).
L'étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, une maladie mesurable (selon les critères RECIST version 1.1) et dont les tumeurs correspondaient à un CBNPC résécable, histologiquement confirmé, de stade IB (≥ 4 cm), II ou IIIA (selon les critères de stadification de la 7^e édition de l'AJCC/Union internationale contre le cancer (UICC)).
Les critères de sélection suivants définissent les patients à haut risque de récidive qui sont inclus dans l'indication thérapeutique et qui représentent une population de patients atteints d'une maladie de Stade II à IIIA, selon les critères de stadification de la 7^e édition de l'AJCC/UICC : tout patient présentant une taille de tumeur ≥ 5 cm ; tout patient atteint d'une maladie de stade N1 ou N2 (indépendamment de la taille de la tumeur primitive) ; les patients présentant de multiples nodules tumoraux dans le même lobe ou dans d'autres lobes ipsilatéraux ; les patients atteints de tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre viscérale, la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l'œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou de tumeurs affectant la bronche souche ; ou de tumeurs associées à une atélectasie ou une pneumopathie inflammatoire obstructive qui se propage à la région hilaire ou affecte l'intégralité du poumon.
L'étude n'a pas inclus de patients présentant une tumeur de stade N2 envahissant également le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l'œsophage, le corps vertébral, la carène, ou avec un ou plusieurs nodules tumoraux distincts dans un lobe ipsilatéral différent.
Les patients atteints de CBNPC non résécable ou métastatique, présentant des mutations connues de l'EGFR ou des translocations connues ALK (les tests pour les mutations de l'EGFR ou les translocations ALK n'étaient pas obligatoires à l'entrée dans l'étude), d'une neuropathie périphérique de Grade 2 ou supérieur, d'une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude. La randomisation était stratifiée selon le niveau d'expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou non quantifiable), le stade de la maladie (IB/II vs IIIA), et le sexe (masculin vs féminin). Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Un total de 358 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 179) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 179). Les patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu
360 mg de nivolumab administrés par voie intraveineuse en 30 minutes en association à une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles. La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait, selon le choix de l'investigateur : paclitaxel 175 mg/m² ou 200 mg/m² et carboplatine (ASC de 5 ou 6, toutes histologies) ; pémétrexed 500 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (histologie non épidermoïde) ; ou gemcitabine 1 000 mg/m² ou 1 250 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (histologie épidermoïde). Dans le bras chimiothérapie, deux options supplémentaires de schéma thérapeutique comprenaient : vinorelbine 25 mg/m² ou 30 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² ; ou docétaxel 60 mg/m² ou 75 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (toutes histologies).
Les évaluations tumorales ont été réalisées à l'inclusion, dans les 14 jours suivant la chirurgie, toutes les 12 semaines après la chirurgie pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans, et une fois par an pendant 5 ans jusqu'à la récidive ou la progression de la maladie. Les critères principaux d'efficacité étaient la survie sans événement (SSE) selon l'évaluation de la revue indépendante centralisée en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR) et le taux de réponse complète pathologique (RCp) selon une revue anatomopathologique indépendante en aveugle (Blinded Independent Pathology Review, BIPR). La SG était le principal critère secondaire d'efficacité et les critères d'évaluation exploratoires comprenaient la faisabilité de la chirurgie.
Les caractéristiques à l'inclusion chez la population en ITT étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 65 ans (de 34 à 84 ans) avec 51 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 7 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 50 % des patients étaient d'origine asiatique, 47 % étaient de type caucasien et 71 % étaient de sexe masculin. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (67 %) ou de 1 (33 %) ; 50 % des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1 % et 43 % des patients présentaient un statut PD-L1 < 1 % ; 5 % présentaient une maladie de stade IB,
17 % de stade IIA, 13 % de stade IIB et 64 % de stade IIIA ; 51 % présentaient une histologie épidermoïde et 49 % une histologie non épidermoïde ; et 89 % étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs. La chirurgie définitive a été réalisée chez 83 % des patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et chez 75 % des patients dans le bras chimiothérapie. Le traitement adjuvant systémique a été reçu par 14,8 % des patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et par 25 % des patients dans le bras chimiothérapie.
Lors de l'analyse finale de la RCp et de l'analyse intermédiaire pré-définie de la SSE (suivi minimum de 21 mois) réalisées chez tous les patients randomisés, une amélioration statistiquement significative de la RCp et de la SSE a été démontrée pour les patients randomisés du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine comparé à la chimiothérapie seule. Le taux de réponse RCp était de 24 % dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie et de 2,2 % dans le bras chimiothérapie (différence de la RCp : 21,6 ; IC à 99 % : 13,0 à 30,3 ; odds ratio de la RCp : 13,9 ; IC à 99 % : 3,49 à 55,75 ; p-value stratifiée < 0,0001). La SSE médiane était de 31,6 mois dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie et de 20,8 mois dans le bras chimiothérapie
(HR = 0,63 ; IC à 97,38 % : 0,43 à 0,91 ; valeur de p log-rank stratifié de 0,0052). Le HR pour la SG était de 0,57 (IC à 99,67 % : 0,30 ; 1,07) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule.
Analyse exploratoire des sous-groupes selon l'expression tumorale de PD-L1 et le stade de la maladie
Les principaux résultats d'efficacité pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA à partir d'une analyse exploratoire ayant un suivi minimum de 32,9 mois sont présentés dans le Tableau 15.
Tableau 15 : Résultats d'efficacité chez les patients présentant une expression tumorale PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA^* (CA209816)
nivolumab + chimiothérapie chimiothérapie
(n = 81) (n = 86)
Survie sans événement selon le BICR
Événements 22 (27,2 %) 39 (45,3 %)
Hazard ratio^a 0,49
(IC à 95 %) (0,29 ; 0,83)
Médiane (mois)^b NR 26,71
(IC à 95 %) (44,42 ; NR) (13,40 ; NR)
Réponse pathologique complète selon le BIPR
Réponses 26 (32,1 %) 2 (2,3 %)
IC à 95 %^c (22,2 ; 43,4) (0,3 ; 8,1) Différence de RCp (IC à
_{95 %)d} 29,8 % (19,0 ; 40,7)
^a Sur la base d'un modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié.
^b Estimation de Kaplan-Meier.
^c Sur la base de la méthode de Clopper et Pearson.
^d L'intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour la différence non pondérée a été calculé à l'aide de la méthode de Newcombe.
* Critères de stadification de la 7^e édition de l'AJCC/UICC.
Le suivi minimum pour la SSE était de 32,9 mois, gel des données du 6 septembre 2022
RCp, gel des données : 28 juillet 2020
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSE pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA, avec un suivi minimum de 32,9 mois, sont présentées dans la Figure 11.
Figure 11 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSE chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA (CA209816)
Survie sans événement selon le BICR (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + chimiothérapie
81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0
Chimiothérapie
86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0
 Nivolumab + chimiothérapie (événements : 22/81), médiane et IC à 95 % : NA (44,42 ; NA)
- - -- - - Chimiothérapie (événements : 39/86), médiane et IC à 95 % : 26,71 (13,40 ; NA)
Basée sur le gel des données du 6 septembre 2022, suivi minimum de 32,9 mois
Au moment de l'analyse actualisée de la SSE, une analyse intermédiaire de la SG a été réalisée (suivi minimum de 32,9 mois). Le HR descriptif et exploratoire pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA était de 0,43 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,83) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA, avec un suivi minimum de 32,9 mois, sont présentées dans la Figure 12.
Figure 12 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA (CA209816)
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + chimiothérapie
81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 67 59 50 33 22 11 6 3 1 0
Chimiothérapie
86 84 80 79 77 74 67 61 60 57 56 55 50 41 27 20 10 5 0 0 0
 Nivolumab + chimiothérapie (événements : 13/81), médiane et IC à 95 % : NA
- - -- - - Chimiothérapie (événements : 29/86), médiane et IC à 95 % : NA
Basée sur le gel des données du 6 septembre 2022, suivi minimum de 32,9 mois
Traitement de première ligne du CBNPC
Étude randomisée de phase 3 comparant nivolumab en association à l'ipilimumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine versus 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine (CA2099LA)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées dans une étude, randomisée de phase 3, en ouvert (CA2099LA). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d'un CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde histologiquement confirmé, de stade IV ou récurrent (selon la 7^e classification de l'International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)), présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et n'ayant reçu aucun traitement anticancéreux antérieur (y compris, inhibiteurs de l'EGFR et d'ALK). Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur.
Les patients présentant des mutations sensibilisantes de l'EGFR ou des translocations ALK, des métastases cérébrales actives (non traitées), une méningite carcinomateuse, une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de
l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état neurologique était revenu à l'état initial 2 semaines au moins avant l'inclusion, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'histologie (épidermoïde ou non épidermoïde), du taux d'expression de PD-L1 de la tumeur (≥ 1 % versus < 1 %) et du sexe (masculin versus féminin).
Un total de 719 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 361) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 358). Les patients du bras nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu nivolumab 360 mg, administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines en association à l'ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les
3 semaines pour 2 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 4 cycles ; les patients atteints de CBNPC non épidermoïde pouvaient recevoir, de façon optionnelle, un traitement de maintenance par pémétrexed. La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait : carboplatine (ASC de 5 ou 6) et pémétrexed 500 mg/m², ou cisplatine 75 mg/m² et pémétrexed 500 mg/m² dans le CBNPC non épidermoïde, ou carboplatine (ASC de 6) et paclitaxel 200 mg/m² dans le CBNPC épidermoïde.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à
24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l'investigateur considérait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d'un événement indésirable attribué à l'ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l'étude.
Les caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude CA2099LA étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L'âge médian était de 65 ans (de 26 à 86 ans), dont 51 % ≥ 65 ans et 10 % ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (89 %) et de sexe masculin (70 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31 %) ou de 1 (68 %), 57 % des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1 % et 37 % des patients présentaient un statut PD-L1
< 1 %, 31 % présentaient une histologie épidermoïde et 69 % présentaient une histologie non épidermoïde, 17 % présentaient des métastases cérébrales et 86 % étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs. Aucun patient n'avait reçu d'immunothérapie antérieure.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude CA2099LA était la SG. Les critères additionnels d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP, l'ORR et la durée de la réponse évalués par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR).
L'étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SG, la SSP et l'ORR chez les patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine par rapport au bras chimiothérapie à base de sels de platine seule lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, lorsque 351 événements ont été observés (87 % du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale). Le suivi minimal pour la SG était de 8,1 mois.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans la Figure 13 (analyse de la SG mise à jour avec un suivi minimal de 12,7 mois) et dans le Tableau 16 (analyse principale avec un suivi minimal de 8,1 mois). Une analyse actualisée de l'efficacité a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 12,7 mois (voir Figure 13). Au moment de l'analyse, le hazard ratio pour la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,55, 0,80) et le hazard ratio pour la SSP était de 0,68 (IC à 95 % : 0,57, 0,82).
Figure 13 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG (CA2099LA)
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie
361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0
Chimiothérapie
358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0
 Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie (événements : 190/361), médiane et IC à 95 % :
15,64 (13,93 ; 19,98)
- - -- - - Chimiothérapie (événements : 242/358), médiane et IC à 95 % : 10,91 (9,46 ; 12,55)
Tableau 16 : Résultats d'efficacité (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie chimiothérapie
(_{n = 361)} (n = 358)
Survie globale
Événements 156 (43,2 %) 195 (54,5 %)
Hazard ratio 0,69
(IC à 96,71 %)^a (0,55, 0,87)
Valeur de p log-rank
stratifié_b ^0,0006
Médiane (mois) 14,1 10,7
(IC à 95 %) (13,24 ; 16,16) (9,46 ; 12,45)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois 80,9 (76,4 ; 84,6) 72,3 (67,4 ; 76,7)
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie chimiothérapie
(n = 361) ^{(n = 358)}
Survie sans progression
Événements 232 (64,3 %) 249 (69,6 %)
Hazard ratio 0,70
(IC à 97,48 %)^a (0,57 ; 086)
Valeur de p log-rank
stratifié_c ^0,0001
Médiane (mois)^d 6,83 4,96
(IC à 95 %) (5,55 ; 7,66) (4,27 ; 5,55)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois 51,7 (46,2 ; 56,8) 35,9 (30,5 ; 41,3)
Taux de réponse global^e 136 (37,7 %) 90 (25,1 %)
(IC à 95 %) (32,7 ; 42,9) (20,7 ; 30,0)
Valeur de p test CMH stratifié^f 0,0003
Réponse complète (RC) 7 (1,9 %) 3 (0,8 %)
Réponse partielle (RP) 129 (35,7 %) 87 (24,3 %)
Durée de la réponse
Médiane (mois) 10,02 5,09
(IC à 95 %)^d (8,21 ; 13,01) (4,34 ; 7,00)
% avec durée ≥ 6 mois^g 74 41
^a Sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.
^b La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0329 pour cette analyse intermédiaire.
^c La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0252 pour cette analyse intermédiaire.
^d Estimation de Kaplan-Meier.
^e Proportion avec réponse complète ou partielle; IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
^f La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,025 pour cette analyse intermédiaire.
^g Sur la base des estimation de Kaplan-Meier de la durée de la réponse.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Un traitement systémique subséquent a été administré à 28,8 % et 41,1 % des patients du bras d'association et du bras chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie subséquente (notamment anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA4) a été administrée à 3,9 % et 27,9 % des patients du bras d'association et du bras chimiothérapie, respectivement.
Dans l'analyse descriptive en sous-groupes relative à la chimiothérapie de l'étude CA2099LA, un bénéfice en SG a été démontré chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie avec histologie épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,65 [0,46 ; 0,93], n = 227) et chez les patients avec histologie non épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,72 [0,55 ; 0,93], n = 492).
Le Tableau 17 résume les résultats d'efficacité de SG, de SSP et d'ORR selon l'expression tumorale de PD-L1 dans les analyses en sous-groupe pré-spécifiées au protocole.
Tableau 17 : Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA2099LA)

	nivolumab + ipilimumab + chimio- thérapie	chimio- thérapie	nivolumab + ipilimumab + chimio- thérapie	chimio- thérapie	nivolumab + ipilimumab + chimio- thérapie	chimio- thérapie	nivolumab + ipilimumab + chimio- thérapie	chimio- thérapie
	PD-L1 < 1 % (n = 264)		PD-L1 ≥ 1 % (n = 406)		PD-L1 ≥ 1 % à 49 % (n = 233)		PD-L1 ≥ 50 % (n = 173)
Hazard ratio de SG (IC à 95 %)a	0,65 (0,46 ; 0,92)		0,67 (0,51 ; 0,89)		0,69 (0,48 ; 0,98)		0,64 (0,41 ; 1,02)
Hazard ratio de SSP (IC à 95 %)a	0,77 (0,57 ; 1,03)		0,67 (0,53 ; 0,85)		0,71 (0,52 ; 0,97)		0,59 (0,40 ; 0,86)
ORR %	31,1	20,9	41,9	27,6	37,8	24,5	48,7	30,9

^a Hazard ratio basé sur un modèle de Cox proportionnel non stratifié.
Un total de 70 patients atteints d'un CBNPC âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l'étude CA2099LA (37 patients dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie et
33 patients dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,36 en SG (IC à 95 % : 0,74, 2,52) et un HR de 1,12 en SPP (IC à 95 % : 0,64, 1,96) ont été observés pour nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie versus chimiothérapie dans ce sous-groupe de patients. L'ORR était de 27,0 % dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie et de 15,2 % dans le bras chimiothérapie. Quarante-trois pourcent des patients âgés de ≥ 75 ans ont arrêté le traitement par nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie. Les données d'efficacité et de tolérance du nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie étaient limitées pour cette population de patients.
Dans une analyse de sous-groupe, un bénéfice en survie moindre a été observé pour nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie pour les patients qui n'ont jamais fumé. Toutefois, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.
Traitement du CBNPC après une chimiothérapie antérieure
CBNPC de type épidermoïde
Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209017)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209017). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l'état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes ou soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie (< 10 mg par jour de prednisone ou équivalents).
Un total de 272 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg
(n = 135) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit docétaxel
(n = 137) à la posologie de 75 mg/m² toutes les 3 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un
bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines. Le critère principal était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évalués par les investigateurs. L'amélioration des symptômes et de l'état de santé général ont été évalués en utilisant le score LCSS (Lung cancer symptom score), l'indice moyen de pénibilité des symptômes et l'échelle visuelle analogique EQ-5D (EQ-VAS), respectivement.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge moyen était de 63 ans (de 39 à 85 ans), dont 44 % ≥ 65 ans et 11 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (93 %) et de sexe masculin (76 %). Trente-et-un pourcent avaient pour meilleure réponse au traitement antérieur le plus récent une progression de la maladie, et 45 % ont reçu nivolumab dans les 3 mois suivant la fin de leur traitement antérieur le plus récent. Le statut de performance ECOG était de 0 (24 %) ou 1 (76 %).
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 14.
Figure 14 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209017)
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab 3 mg/kg
135 113 86 69 52 31 15 7 0
Docétaxel
137 103 68 45 30 14 7 2 0
 Nivolumab 3 mg/kg (événements : 86/135), médiane et IC à 95 % : 9,23 (7,33 ; 13,27)
- - -- - - Docétaxel (événements : 113/137), médiane et IC à 95 % : 6,01 (5,13 ; 7,33)
Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-L1 positif ou négatif de la tumeur (seuils d'expression membranaire tumorale de 1 %, 5 % ou 10 %). Cependant, le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD-L1) n'a pas été complètement élucidé. Avec un suivi minimum de 62,6 mois, le bénéfice en SG demeure toujours démontré entre les sous-groupes.
L'étude CA209017 incluait un nombre limité de patients âgés de ≥ 75 ans (11 dans le groupe nivolumab et 18 dans le groupe docétaxel). Nivolumab a montré moins d'effet en valeur numérique sur SG (HR 1,85 ; IC à 95 % : 0,76 ; 4,51), SSP (HR = 1,76 ; IC à 95 % : 0,77 ; 4,05) et ORR (9,1 % vs
16,7 %). En raison de la petite taille de l'échantillon, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 18.
Tableau 18 : Résultats d'efficacité (CA209017)
nivolumab docétaxel
(n = 135) (n = 137)
Analyse principale
Suivi minimum : 10,6 mois
Survie globale
Evénements 86 (63,7 %) 113 (82,5 %)
Hazard ratio 0,59
IC à 96,85 % (0,43 ; 0,81)
p-value 0,0002
Médiane (IC à 95 %) mois 9,23 (7,33 ; 13,27) 6,01 (5,13 ; 7,33)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 42,1 (33,7 ; 50,3) 23,7 (16,9 ; 31,1)
Réponse objective confirmée 27 (20,0 %) 12 (8,8 %)
(IC à 95 %) (13,6 ; 27,7) (4,6 ; 14,8)
Odds ratio (IC à 95 %) 2,64 (1,27 ; 5,49)
p-value 0,0083
Réponse complète (RC) 1 (0,7 %) 0
Réponse partielle (RP) 26 (19,3 %) 12 (8,8 %)
Maladie stable (MS) 39 (28,9 %) 47 (34,3 %)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) Non atteint (2,9–20,5⁺) 8,4 (1,4⁺-15,2⁺)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,2 (1,6–11,8) 2,1 (1,8–9,5)
Survie sans progression
Evénements 105 (77,8 %) 122 (89,1 %)
Hazard ratio 0,62
IC à 95 % (0,47 ; 0,81)
p-value < 0,0004
Médiane (IC à 95 %) (mois) 3,48 (2,14 ; 4,86) 2,83 (2,10 ; 3,52)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 20,8 (14,0 ; 28,4) 6,4 (2,9 ; 11,8)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 24,2 mois
Survie globale ^a
Evénements 110 (81,4 %) 128 (93,4 %)
Hazard ratio 0,62
IC à 95 % (0,47 ; 0,80)
Taux (IC à 95 %) à 24 mois 22,9 (16,2 ; 30,3) 8 (4,3 ; 13,3)
nivolumab docétaxel
(n = 135) (n = 137)
Réponse objective confirmée 20,0 % 8,8 %
(IC à 95 %) (13,6 ; 27,7) (4,6 ; 14,8)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4⁺-18,0⁺)
Survie sans progression
Taux (IC à 95 %) à 24 mois 15,6 (9,7 ; 22,7) Tous les patients avaient soit progressé, soit étaient censurés ou
perdus de vue
Analyse actualisée
Suivi minimum : 62,6 mois
Survie globale ^a
Evénements 118 (87,4 %) 133 (97,1 %)
Hazard ratio 0,62
(0,48 ; 0,79)
IC à 95 %
Taux (IC à 95 %) à 60 mois 12,3 (7,4 ; 18,5) 3,6 (1,4 ; 7,8)
Réponse objective confirmée 20,0 % 8,8 %
(IC à 95 %) (13,6 ; 27,7) (4,6 ; 14,8)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) 25,2 (2,9-70,6⁺) 7,5 (0,0⁺ -18,0⁺)
Survie sans progression
Taux (IC à 95 %) à 60 mois 9,4 (4,8 ; 15,8) Tous les patients avaient soit progressé, soit étaient censurés ou
perdus de vue
^a Six patients (4 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné un traitement par nivolumab.
“⁺” Indique une donnée censurée.
Le taux d'amélioration des symptômes liés à la maladie, mesuré par le score LCSS (Lung Cancer Symptom Score), était similaire entre le bras nivolumab (18,5 %) et le bras docétaxel (21,2 %). La moyenne EQ-VAS a augmenté au fil du temps pour les deux groupes de traitement, suggérant un meilleur état de santé global pour les patients restants sous traitement.
Etude de phase 2 monobras (CA209063)
L'étude CA209063 monobras, en ouvert a été menée chez 117 patients avec un CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique après au moins deux lignes de traitement ; par ailleurs les critères d'inclusion étaient similaires à ceux appliqués dans l'étude CA209017. Nivolumab 3 mg/kg a montré un ORR de 14,5 % (IC à 95 % : 8,7 à 22,2 %), une survie globale médiane de 8,21 mois (IC à 95 % : 6,05 à 10,9 mois), et une PFS médiane de 1,87 mois (IC à 95 % : 1,77 à 3,15 mois). La PFS a été mesurée selon les critères RECIST, version 1.1. Le taux de survie estimé à 1 an était de 41 %.
Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209171)
L'étude CA209171 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d'un CBNPC épidermoïde avancé ou métastatique préalablement traités. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les 811 patients traités, 103 (13 %) avaient un score de performance ECOG de 2, 686 (85 %) étaient âgés de moins de 75 ans et 125 (15 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général
du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les résultats d'efficacité basés sur l'ORR évalué par l'investigateur sont présentés dans le Tableau 19 ci-dessous.
Tableau 19 : ORR basé sur les réponses des patients évaluables – en totalité et par sous-groupe
(CA209171)
Résultats Total ECOG 2 < 75 ans ≥ 75 ans
N répondeurs/ N évaluables^a 66/671 1/64 55/568 11/103
(%) (9,8) (6,1) (9,7) (10,7)
IC à 95 %^b (7,7 ; 12,3) (0,0 ; 8,4) (7,4 ; 12,4) (5,5 ; 18,3)
^a inclut les réponses confirmées et non confirmées, les scanners étaient obligatoires uniquement aux semaines 8/9 et
52.
^b RC + RP, intervalle de confiance basé sur la méthode Clopper et Pearson
CBNPC de type non-épidermoïde
Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209057)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type non-épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209057). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement antérieur par un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine pouvant inclure un traitement de maintenance. Une ligne de traitement supplémentaire par ITK était autorisée chez les patients présentant une mutation connue de l'EGFR ou une translocation de ALK. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si
2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l'état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes ou soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.
Un total de 582 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines (n = 292), soit docétaxel à la posologie de 75 mg/m² toutes les 3 semaines (n = 290). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST version 1.1. Le critère principal était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évalués par les investigateurs. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l'efficacité de l'expression tumorale de PD-L1 aux niveaux prédéfinis de 1 %, 5 % et 10 %. Une évaluation en fonction des intervalles discrets d'expression de PD-L1 n'a pas été incluse dans les analyses pré-spécifiées en raison de la petite taille des échantillons dans les intervalles.
Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant le début de traitement ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d'effectuer des analyses pré-planifiées de l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le
test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
L'âge médian était de 62 ans (de 21 à 85 ans), dont 34 % ≥ 65 ans et 7 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et de sexe masculin (55 %). Le statut de performance ECOG était de 0 (31 %) ou 1 (69 %). Soixante-dix-neuf pourcent des patients étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 15.
Figure 15 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209057)
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab 3 mg/kg
292 232 194 169 146 123 62 32 9 0
Docétaxel
290 244 194 150 111 88 34 10 5 0
 Nivolumab 3 mg/kg (événements : 190/292), médiane et IC à 95 % : 12,19 (9,66 ; 14,98)
- - -- - - Docétaxel (événements : 223/290), médiane et IC à 95 % : 9,36 (8,05 ; 10,68)
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu du nivolumab comparé à ceux ayant reçu du docétaxel lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée après l'observation de 413 événements (93 % du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale). Les résultats d'efficacité sont montrés dans le Tableau 20.
Tableau 20 : Résultats d'efficacité (CA209057)
nivolumab docétaxel
(n = 292) (n = 290)
Analyse intermédiaire pré-définie
Suivi minimum : 13,2 mois
Survie globale
Evénements 190 (65,1 %) 223 (76,9 %)
Hazard ratio^a 0,73
IC à 95,92 % (0,59 ; 0,89)
p-value^b 0,0015
Médiane (IC à 95 %) mois 12,19 (9,66 ; 14,98) 9,36 (8,05 ;10,68)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 50,5 (44,6 ; 56,1) 39,0 (33,3 ; 44,6)
nivolumab docétaxel
(n = 292) (n = 290)
Réponse objective confirmée 56 (19,2 %) 36 (12,4 %)
(IC à 95 %) (14,8 ; 24,2) (8,8 ; 16,8)
Odds ratio (IC à 95 %) 1,68 (1,07 ; 2,64)
p-value 0,0246
Réponse complète (RC) 4 (1,4 %) 1 (0,3 %)
Réponse partielle (RP) 52 (17,8 %) 35 (12,1 %)
Maladie stable (MS) 74 (25,3 %) 122 (42,1 %)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) 17,15 (1,8-22,6⁺) 5,55 (1,2⁺-15,2⁺)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3)
Survie sans progression
Evénements 234 (80,1 %) 245 (84,5 %)
Hazard ratio 0,92
IC à 95 % (0,77 ; 1,11)
p-value 0,3932
Médiane (IC à 95 %) (mois) 2,33 (2,17 ; 3,32) 4,21 (3,45 ; 4,86)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 18,5 (14,1 ; 23,4) 8,1 (5,1 ; 12,0)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 24,2 mois
Survie globale ^c
Evénements 228 (78,1 %) 247 (85,1 %)
Hazard ratio ^a 0,75
(IC à 95 %) (0,63 ; 0,91)
Taux (IC à 95 %) à 24 mois 28,7 (23,6 ; 34,0) 15,8 (11,9 ; 20,3)
Réponse objective confirmée 19,2 % 12,4 %
(IC à 95 %) (14,8 ; 24,2) (8,8 ; 16,8)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) 17,2 (1,8 - 33,7⁺) 5,6 (1,2⁺ ; 16,8)
Survie sans progression
Taux (IC à 95 %) à 24 mois 11,9 (8,3 ; 16,2) 1,0 (0,2 ; 3,3)
nivolumab docétaxel
(n = 292) (n = 290)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 62,7 mois
Survie globale ^d
Evénements 250 (85,6 %) 279 (96,2 %)
Hazard ratio ^a 0,70
(IC à 95 %) (0,58 ; 0,83)
Taux (IC à 95 %) à 60 mois 14,0 (10,2 ; 18,3) 2,1 (0,9 ; 4,4)
Réponse objective confirmée 19,5 % 12,4 %
(IC à 95 %) (15,1 ; 24,5) (8,8 ; 16,8)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) 17,2 (1,8-70,4⁺) 5,6 (0,0⁺_33,4)
Survie sans progression
Taux (IC à 95 %) à 60 mois 7,5 (4,5 ; 11,4) Tous les patients avaient soit progressé, soit étaient censurés ou
perdus de vue
^a Dérivé d'un modèle de risque stratifié proportionnel.
^b La valeur de p est dérivée d'un test stratifié du log-rank par traitement antérieur d'entretien et par ligne de traitement ; le niveau seuil d'efficacité significatif selon O'Brien-Fleming est de 0,0408.
^c Seize patients (6 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné un traitement par nivolumab.
^d Dix-sept patients (6 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné un traitement par nivolumab.
« ^{+ »} Indique une donnée censurée
Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 79 % des patients dans le groupe nivolumab et 77 % des patients dans le groupe docétaxel. Les niveaux d'expression tumorale de PD-L1 étaient comparables entre les deux groupes de traitement (nivolumab vs docétaxel) à chaque niveau prédéfini d'expression tumorale de PD-L1, ≥ 1 % (53 % vs 55 %), ≥ 5 % (41 % vs 38 %), ou
≥ 10 % (37 % vs 35 %).
Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi les niveaux d'expression prédéfinis ont montré une plus grande probabilité d'amélioration de la survie globale dans le groupe nivolumab comparé au docétaxel, alors que la survie était similaire au docétaxel chez les patients présentant une absence ou une expression tumorale faible de PD-L1. En termes d'ORR, l'augmentation de l'expression de PD-L1 était associée à un ORR plus important. De façon comparable à la population globale, la durée médiane de réponse était augmentée avec nivolumab versus docétaxel pour les patients sans expression de PD-L1 (18,3 mois vs 5,6 mois) et pour les patients avec une expression de PD-L1 (16,0 mois vs 5,6 mois).
Le Tableau 21 résume les résultats d'ORR et de SG selon l'expression tumorale de PD-L1.
Tableau 21 : ORR et SG selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209057)
Expression de PD-L1 nivolumab docétaxel
ORR selon l'expression tumorale de PD-L1
Suivi minimum : 13,2 mois
Odds ratio (IC
à 95 %)
< 1 % 10/108 (9,3 %) 15/101 (14,9 %) 0,59 (0,22 ; 1,48)
IC à 95 % : 4,5 ; 16,4 IC à 95 % : 8,6 ; 23,3
≥ 1 % 38/123 (30,9 %) 15/123 (12,2 %) 3,22 (1,60 ; 6,71)
IC à 95 % : 22,9 ; 39,9 IC à 95 % : 7,0 ; 19,3
≥ 1 % à < 10 %^a 6/37 (16,2 %) 5/44 (11,4 %) 1,51 (0,35 ; 6,85)
IC à 95 % : 6,2 ; 32,0 IC à 95 % : 3,8 ; 24,6
≥ 10 % à < 50 %^a 5/20 (25,0 %) 7/33 (21,2 %) 1,24 (0,26 ; 5,48)
IC à 95 % : 8,7 ; 49,1 IC à 95 % : 9,0 ; 38,9
≥ 50 %^a 27/66 (40,9 %) 3/46 (6,5 %) 9,92 (2,68 ; 54,09)
IC à 95 % : 29,0 ; 53,7 IC à 95 % : 1.4 ; 17.9
SG selon l'expression tumorale de PD-L1
Suivi minimum : 13,2 mois
Nombre d'événements (nombre de patients) Hazard ratio non
stratifié (IC à 95 %)
< 1 % 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66 ; 1,24)
≥ 1 % 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43 ; 0,82)
≥ 1 % à < 10 %^a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79 ; 2,24)
≥ 10 % à < 50 %^a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30 ; 1,23)
≥ 50 %^a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20 ; 0,53)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 24,2 mois
< 1 % 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67 ; 1,22)
≥ 1 % 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47 ; 0,83)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 62,7 mois
< 1 % 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66 ; 1,16)
≥ 1 % 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42 ; 0,73)
^a Analyse post-hoc ; les résultats doivent être interprétés avec précaution car les tailles des sous-groupes d'échantillon sont petites, et au moment de l'analyse, le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx n'était pas analytiquement validé aux niveaux d'expression de 10 % et 50 %.
Une plus grande proportion de patients est décédée au cours des 3 premiers mois dans le bras nivolumab (59/292, 20,2 %) comparé au bras docétaxel (44/290, 15,2 %). Les résultats d'une analyse post-hoc, exploratoire multivariée, ont indiqué que les patients traités par nivolumab présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive, associé à une absence ou une plus faible expression tumorale de PD-L1 (par exemple < 50 %), pourraient présenter un risque plus élevé de décès dans les 3 premiers mois.
Dans les analyses en sous-groupes, le bénéfice en survie comparé au docétaxel n'a pas été démontré chez les patients n'ayant jamais fumé ou pour lesquels les tumeurs présentaient des mutations activatrices de l'EGFR ; cependant, en raison du petit nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.
Mésothéliome pleural malin
Étude randomisée de phase 3 avec nivolumab en association à l'ipilimumab versus chimiothérapie (CA209743)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines en association à l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209743). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et non préalablement traité, d'histologie épithélioïde ou non-épithélioïde, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur.
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la tunique vaginale, une pneumopathie interstitielle diffuse, une maladie auto-immune active, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les
3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'histologie (sous-types épithélioïdes vs sarcomatoïdes ou histologie mixte) et du sexe (masculin vs féminin).
Un total de 605 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à l'ipilimumab
(n = 303) ou une chimiothérapie (n = 302). Les patients du bras nivolumab en association à l'ipilimumab ont reçu nivolumab 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association à l'ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines pour une durée maximale de 2 ans. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie pendant un maximum de 6 cycles (chaque cycle était de 21 jours). La chimiothérapie comprenait du cisplatine 75 mg/m² et du pémétrexed 500 mg/m², ou du carboplatine (ASC de 5) et du pémétrexed 500 mg/m².
Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à
24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l'investigateur considérait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté la double immunothérapie en raison d'un événement indésirable attribué à l'ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l'étude.
Les caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude CA209743 étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L'âge médian était de 69 ans (de 25 à 89 ans), dont 72 %
≥ 65 ans et 26 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (85 %) et de sexe masculin (77 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (40 %) ou de 1 (60 %), 80 % des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1 % et 20 % un statut PD-L1 < 1 %, 75 % présentaient une histologie épithélioïde et 25 % non épithélioïde.
Le critère d'évaluation principal d'efficacité de l'étude CA209743 était la SG. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la SSP, l'ORR, et la durée de réponse, évalués par un comité de revue centralisé indépendant en aveugle (BICR), en utilisant les critères RECIST modifiés pour le mésothéliome pleural. Des analyses descriptives de ces critères secondaires sont présentées dans le Tableau 21.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG des patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab comparé à la chimiothérapie, lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée, après l'observation d'au moins 419 événements (89 % du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le suivi minimum pour la SG était de 22 mois.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans la Figure 16 et dans le Tableau 22.
Figure 16 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209743)
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0
Chimiothérapie
302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0
- - -- - - Nivolumab + ipilimumab (événements : 200/303), médiane et IC à 95 % : 18,07 (16,82 ; 21,45) - - -- - - Chimiothérapie (événements : 219/302), médiane et IC à 95 % : 14,09 (12,45 ; 16,23)
Tableau 22 : Résultats d'efficacité (CA209743)
nivolumab + ipilimumab chimiothérapie
(n = 303) (n = 302)
Survie Globale
Evénements 200 (66 %) 219 (73 %)
Hazard ratio 0,74
(IC à 96,6 %)^a (0,60 ; 0,91)
Valeur de p log-rank stratifié^b 0,002
Médiane (mois)^c 18,1 14,1
(IC à 95 %) (16,8 ; 21,5) (12,5 ; 16,2)
Taux (IC à 95 %) à 24 mois^c 41 % (35,1 ; 46,5) 27 % (21,9 ; 32,4)
Survie sans progression
Evénements 218 (72 %) 209 (69 %)
Hazard ratio 1,0
(IC à 95 %)^a (0,82 ; 1,21)
Médiane (mois)^c 6,8 7,2
(IC à 95 %) (5,6 ; 7,4) (6,9 ; 8,1)
nivolumab + ipilimumab chimiothérapie
(n = 303) (n = 302)
Taux de réponse objective 40 % 43 %
(IC à 95 %) (34,1 ; 45,4) (37,1 ; 48,5)
Réponse complète (RC) 1,7 % 0
Réponse partielle (RP) 38 % 43 %
Durée de réponse
Médiane (mois)^c 11,0 6,7
(IC à 95 %) (8,1 ; 16,5) (5,3 ; 7,1)
^a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
^b La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire.
^c Estimation de Kaplan-Meier.
44,2 % et 40,7 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur dans les bras en association et chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1, et anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3 % et 20,2 % des patients dans les bras en association et chimiothérapie, respectivement.
Le Tableau 23 résume les résultats d'efficacité de SG, la SSP et l'ORR par histologie dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.
Tableau 23 : Résultats d'efficacité par histologie (CA209743)
Epithélioïde Non-épithélioïde
(n = 471) (n = 134)
nivolumab
+
ipilimumab
(n = 236)
chimiothérapie nivolumab
(n = 235) +
ipilimumab
(n = 67)
chimiothérapie (n = 67)
Survie globale
Evénements 157 164 43 55
Hazard ratio 0,85 0.46
(IC à 95 %)^a (0,68 ; 1,06) (0,31 ; 0,70)
Médiane (mois) 18,73 16,23 16,89 8,80
(IC à 95 %) (17,05 ; 21,72) (14,09 ; 19,15) (11,83 ; 25,20) (7,62 ; 11,76)
Taux (IC à 95 %) à 41,2 31,8 39,5 9,7
24 mois (34,7 ; 47,6) (25,7 ; 38,1) (27,5 ; 51,2) (3,8 ; 18,9)
Survie sans progression
Hazard ratio 1,14 0,58
(IC à 95 %)^a (0,92 ; 1,41) (0,38 ; 0,90)
Médiane (mois) 6,18 7,66 8,31 5,59
(IC à 95 %) (5,49 ; 7,03) (7,03 ; 8,31) (3,84 ; 11,01) (5,13 ; 7,16)
Taux de réponse
_objective 38,6 % 47,2 % 43,3 % 26,9 % (IC à 95 %)^b (32,3 ; 45,1) (40,7 ; 53,8) (31,2 ; 56,0) (16,8 ; 39,1)
Durée de réponse 8,44 6,83 24,02 4,21
Médiane (mois)
(_{IC à 95 %)c} (7,16 ; 14,59) (5,59 ; 7,13) (8,31 ; N.A.) (2,79 ; 7,03)
^a Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
^b Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson
^c Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier
Le Tableau 24 résume les résultats d'efficacité de SG, la SSP et l'ORR selon l'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.
Tableau 24 : Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209743)
PD-L1 < 1 % PD-L1 ≥ 1 %
(n = 135) (n = 451)
nivolumab
+
ipilimumab
(n = 57)
chimiothérapie nivolumab
(n = 78) +
ipilimumab
(n = 232)
chimiothérapie
(n = 219)
Survie globale
Evénements 40 58 150 157
Hazard ratio 0,94 0,69
(IC à 95 %)^a (0,62 ; 1,40) (0,55 ; 0,87)
Médiane (mois) 17,3 16,5 18,0 13.3
(IC à 95 %)^b (10,1 ; 24,3) (13,4 ; 20,5) (16,8 ; 21,5) (11,6 ; 15,4)
Taux (IC à 95 %) à 38,7 24,6 40,8 28,3
24 mois (25,9 ; 51,3) (15,5 ; 35,0) (34,3 ; 47,2) (22,1 ; 34,7)
Survie sans progression
Hazard ratio 1,79 0,81
(IC à 95 %)^a (1,21 ; 2,64) (0,64 ; 1,01)
Médiane (mois) 4,1 8,3 7,0 7,1
(IC à 95 %)^b (2,7 ; 5,6) (7,0 ; 11,1) (5,8 ; 8,5) (6,2 ; 7,6)
Taux de réponse
_objective 21,1 % 38,5 % 43,5 % 44,3 %
(IC à 95 %)^c (11,4 ; 33,9) (27,7 ; 50,2) (37,1 ; 50,2) (37,6 ; 51,1)
^a Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
^b Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier
^c Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson
Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l'étude CA209743 (78 dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02 (IC à 95 % : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour nivolumab en association à l'ipilimumab vs chimiothérapie au sein de ce sous-groupe d'étude. Un taux plus élevé d'effets indésirables graves et d'arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été montré chez les patients âgés de 75 ans ou plus comparé à l'ensemble des patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique 4.8). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.
Carcinome à cellules rénales
Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en monothérapie versus évérolimus (CA209025)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CCR avancé avec une composante à cellules claires ont été évaluées dans une étude de Phase 3, randomisée, en ouvert (CA209025). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après 1 ou 2 traitements anti-angiogéniques antérieurs et pas plus de
3 traitements systémiques antérieurs au total. Les patients devaient avoir un Score de Performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %. Cette étude a inclus des patients indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères), ayant une maladie auto-immune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude clinique.
Un total de 821 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg
(n = 410) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit évérolimus
(n = 411) à la posologie de 10 mg par jour, administré par voie orale. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 8 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu'à progression ou arrêt du traitement, selon ce qui survient le plus tard. Les évaluations tumorales ont été poursuivies après l'arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude. Le critère principal était la SG. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évaluées par l'investigateur.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L'âge médian était de 62 ans (de 18 à 88 ans), dont 40 % ≥ 65 ans et 9 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (75 %) et de type caucasien (88 %), l'ensemble des groupes à risque du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) étaient représentés, et 34 % et 66 % des patients avaient un score KPS compris entre 70 et 80 % et entre 90 et 100 %, respectivement. La majorité des patients (72 %) avaient reçu une ligne de traitement anti-angiogénique antérieure. La durée médiane entre le diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans dans les 2 groupes nivolumab et évérolimus. La durée médiane de traitement était 5,5 mois (de 0 à 29,6 mois⁺) chez les patients traités par nivolumab et 3,7 mois (de 6 jours à 25,7 mois⁺) chez les patients traités par évérolimus.
Nivolumab a été poursuivi au-delà de la progression chez 44 % des patients.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 17.
Figure 17 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209025)
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0
Evérolimus
411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0
 Nivolumab 3 mg/ kg (événements : 183/410), médiane et IC à 95 % : 25,00 (21,75 ; NA)
- - -- - - Evérolimus 10 mg (événements : 215/411), médiane et IC à 95 % : 19,55 (17,64 ; 23,06)
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu du nivolumab comparé à ceux ayant reçu évérolimus lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée,
après l'observation de 398 événements (70 % du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale) (Tableau 25 et Figure 17). Un bénéfice en termes de SG a été observé indépendamment du niveau d'expression de PD-L1 de la tumeur.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 25.
Tableau 25 : Résultats d'efficacité (CA209025)
nivolumab évérolimus
(n = 410) (n = 411)
Survie globale
Evénements 183 (45 %) 215 (52 %)
Hazard ratio 0,73
IC à 98,52 % (0,57 ; 0,93)
p-value 0,0018
Médiane (IC à 95 %) 25,0 (21,7 ; NE) 19,6 (17,6 ; 23,1)
Taux (IC à 95 %)
A 6 mois 89,2 (85,7 ; 91,8) 81,2 (77,0 ; 84,7)
A 12 mois 76,0 (71,5 ; 79,9) 66,7 (61,8 ; 71,0)
Réponse objective confirmée 103 (25,1 %) 22 (5,4 %)
(IC à 95 %) (21,0 ; 29,6) (3,4 ; 8,0)
Odds ratio (IC à 95 %) 5,98 (3,68 ; 9,72)
p-value < 0,0001
Réponse complète (RC) 4 (1,0 %) 2 (0,5 %)
Réponse partielle (RP) 99 (24,1 %) 20 (4,9 %)
Maladie stable (MS) 141 (34,4 %) 227 (55,2 %)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) 11,99 (0,0 - 27,6⁺) 11,99 (0,0⁺ - 22,2⁺)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 3,5 (1,4 - 24,8) 3,7 (1,5 - 11,2)
Survie sans progression
Evénements 318 (77,6 %) 322 (78,3 %)
Hazard ratio 0,88
IC à 95 % (0,75 ; 1,03)
p-value 0,1135
Médiane (IC à 95 %) (mois) 4,6 (3,71 ; 5,39) 4,4 (3,71 ; 5,52)
« ^{+ »} Indique une donnée censurée
NE = non estimable
Le délai médian de survenue de la réponse objective était de 3,5 mois (de 1,4 à 24,8 mois) après le début du traitement par nivolumab. Quarante-neuf (47,6 %) répondeurs avaient des réponses en cours avec une durée allant de 0,0 à 27,6 mois⁺.
La survie globale pouvait être accompagnée d'une amélioration avec le temps des symptômes liés à la maladie et de la QdV non spécifique à la maladie évaluée par les échelles valides et fiables de FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms) et EuroQoL EQ-5D. L'amélioration apparemment significative des symptômes
(MID = 2 points de changement dans le score de FKSI-DRS ; p < 0,001) et le délai jusqu'à amélioration (HR = 1,66 (1,33 ; 2,08), p < 0,001) étaient significativement meilleurs pour les patients
du bras nivolumab. Bien que les patients des deux bras de l'étude aient reçu un traitement actif, les données de QoL doivent être interprétées dans le contexte d'une étude en ouvert et par conséquent être prises avec précaution.
Étude de tolérance de phase 3b/4 (CA209374)
L'étude CA209374, étude de phase 3b/4 en ouvert évaluant la tolérance de nivolumab en monothérapie (à la posologie de 240 mg toutes les 2 semaines), apporte des données supplémentaires de tolérance et descriptives d'efficacité chez des patients atteints d'un RCC avancé ou métastatique (n = 142), incluant 44 patients avec une histologie non à cellules claires.
Chez les sujets avec une histologie non à cellules claires, l'ORR et de la durée médiane de réponse étaient respectivement de 13,6 % et de 10,2 mois, avec un suivi minimum d'approximativement
16,7 mois. Une activité clinique a été observée indépendamment du statut d'expression tumorale de PD-L1.
Étude de Phase 3, randomisée, avec nivolumab en association à l'ipilimumab versus sunitinib (CA209214)
La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209214). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, non précédemment traité. La population évaluée dans le cadre du critère principal d'efficacité était composée de patients de pronostic intermédiaire/défavorable présentant au moins 1 des 6 facteurs de risque pronostique selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (intervalle de moins d'un an entre le diagnostic initial de carcinome à cellules rénales et la randomisation, indice de performance de Karnofsky < 80 %, taux d'hémoglobine sous la limite inférieure à la normale, taux de calcium corrigé supérieur à 10 mg/dL, numération plaquettaire supérieure à la limite supérieure de la normale et numération absolue des neutrophiles plus élevée que la limite supérieure de la normale). Cette étude a inclus les patients indépendamment du statut d'expression de PD-L1 de la tumeur. Les patients dont l'indice de performance de Karnofsky était < 70 % et les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales ou des métastases cérébrales concomitantes, une maladie auto-immune active ou une pathologie médicale nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique IMDC et de la région.
Un total de 1 096 patients a été randomisé dans l'étude, dont 847 présentaient un CCR de pronostic intermédiaire/défavorable et ont reçu soit nivolumab 3 mg/kg (n = 425) administré par voie intraveineuse sur 60 minutes en association à l'ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse sur 30 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 cycles suivis par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines, soit du sunitinib (n = 422) à raison de 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, par cycle. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 6 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu'à progression ou arrêt du traitement, selon ce qui survient le plus tard. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l'investigateur selon la définition RECIST, version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la SG, l'ORR et la SSP chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable, déterminée par un BICR.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L'âge médian était de 61 ans (de 21 à 85 ans) dont 38 % ≥ 65 ans et 8 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73 %) et de type caucasien (87 %), et 31 % et 69 % des patients avaient un score KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %, respectivement. La durée médiane du délai entre le diagnostic initial et la randomisation était de 0,4 an dans les deux groupes, nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg et sunitinib. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (de 1 jour
à 21,4⁺ mois) chez les patients traités par nivolumab et ipilimumab et de 7,8 mois (de 1 jour
à 20,2⁺ mois) chez les patients traités par sunitinib. 29 % des patients traités dans le bras nivolumab et ipilimumab ont poursuivis leur traitement au-delà de la progression.
Les résultats d'efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable sont illustrés dans le Tableau 26 (analyse principale avec un suivi minimum de 17,5 mois et avec un suivi minimum de
60 mois) et dans la Figure 18 (suivi minimum de 60 mois).
Les résultats de SG de l'analyse descriptive additionnelle réalisée avec un suivi minimum de 60 mois montrent des résultats cohérents avec l'analyse principale initiale.
Tableau 26 : Résultats d'efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable
(CA209214)
nivolumab + ipilimumab sunitinib
(n = 425) (n = 422)
Analyse principale
suivi minimum : 17,5 mois
Survie globale
Evènements 140 (33 %) 188 (45 %)
Hazard ratio^a 0,63
IC à 99,8 % (0,44 ; 0,89)
p-value^{b, c} < 0,0001
Médiane (IC à 95 %) NE (28,2 ; NE) 25,9 (22,1 ; NE)
Taux (IC à 95 %)
A 6 mois 89,5 (86,1 ; 92,1) 86,2 (82,4 ; 89,1)
A 12 mois 80,1 (75,9 ; 83,6) 72,1 (67,4 ; 76,2)
Survie sans progression
Evènement 228 (53,6 %) 228 (54,0 %)
Hazard ratio^a 0,82
IC à 99,1 % (0,64 ; 1,05)
p-value^b,h 0,0331
Médiane (IC à 95 %) 11,6 (8,71 ; 15,51) 8,4 (7,03 ; 10,81)
Réponse objective confirmée 177 (41,6 %) 112 (26,5 %)
(BICR)
(IC à 95 %) (36,9 ; 46,5) (22,4 ; 31,0) Différence d'ORR (IC à 95 %)^d 16,0 (9,8 ; 22,2)
p-value^e,f < 0,0001
Réponse complète (RC) 40 (9,4 %) 5 (1,2 %)
Réponse partielle (RP) 137 (32,2 %) 107 (25,4 %)
Maladie stable (MS) 133 (31,3 %) 188 (44,5 %)
Durée médiane de réponse^g
Mois (intervalle) NE (1,4⁺ ; 25,5⁺) 18,17 (1,3⁺ ; 23,6⁺)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,8 (0,9 ; 11,3) 3,0 (0,6 ; 15,0)
nivolumab + ipilimumab sunitinib
(n = 425) (n = 422)
Analyse actualisée*
suivi minimum : 60 mois
Survie globale
Evènements 242 (57 %) 282 (67 %)
Hazard ratio^a 0,68
IC à 95 % (0,58 ; 0,81)
Médiane (IC à 95 %) 46,95 (35,35 ; 57,43) 26,64 (22,08 ; 33,54) Taux (IC à 95 %)
A 24 mois 66,3 (61,5 ; 70,6) 52,4 (47,4 ; 57,1)
A 36 mois 54,6 (49,7 ; 59,3) 43,7 (38,7 ; 48,5)
A 48 mois 49,9 (44,9 ; 54,6) 35,8 (31,1 ; 40,5)
A 60 mois 43,0 (38,1 ; 47,7) 31,3 (26,8 ; 35,9)
Survie sans progression
Evènements 245 (57,6 %) 253 (60,0 %)
Hazard ratio^a 0,73
IC à 95 % (0,61 ; 0,87)
Médiane (IC à 95 %) 11,6 (8,44 ; 16,63) 8,3 (7,03 ; 10,41)
Réponse objective confirmée 179 (42,1 %) 113 (26,8 %)
(BICR)
(IC à 95 %) (37,4 ; 47,0) (22,6 ; 31,3) Différence d'ORR (IC à 95 %)^d,e 16,2 (10,0 ; 22,5)
Réponse complète (RC) 48 (11,3 %) 9 (2,1 %)
Réponse partielle (RP) 131 (30,8 %) 104 (24,6 %)
Maladie stable (MS) 131 (30,8 %) 187 (44,3 %)
Durée médiane de réponse^g
Mois (intervalle) NE (50,89 ; NE) 19,38 (15,38 ; 25,10)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,8 (0,9 ; 35,0) 3,1 (0,6 ; 23,6)
^a Sur la base d'un modèle stratifié à risques proportionnels.
^b Sur la base d'un test du log-rank stratifié.
^c La p-value est comparée à l'alpha 0,002 pour atteindre la significativité statistique.
^d Différence ajustée sur les strates.
^e Sur la base du test stratifié selon DerSimonian-Laird.
^f La p-value est comparée à l'alpha 0,001 pour atteindre la significativité statistique.
^g Calculé selon de la méthode de Kaplan-Meier.
^h La p-value est comparée à l'alpha 0,009 pour atteindre la significativité statistique.
“⁺” indique une donnée censurée.
NE = non estimable
* Analyse descriptive (cut-off des données 26 février 2021).
Figure 18 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable (CA209214) – Suivi minimum de 60 mois
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0
Sunitinib
422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0
 Nivolumab + ipilimumab (événements : 242/425), médiane et IC à 95,0 % : 46,95 (35,35 ;
57,43)
- - -- - - Sunitinib (événements : 282/422), médiane et IC à 95,0 % : 26,64 (22,08 ; 33,54)
Une analyse descriptive actualisée de la SG a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 24 mois. Au moment de l'analyse, le hazard ratio était de 0,66 (IC à 99,8 % de 0,48 à 0,91) avec 166/425 évènements dans le bras en association et 209/422 évènements dans le bras sunitinib. Chez les patients de pronostic intermédiaire/ défavorable, un bénéfice en termes de SG a été observé dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab versus sunitinib, indépendamment de l'expression de PD-L1 de la tumeur. La médiane de SG chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % n'était pas atteinte dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et était de 19,61 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,52 ; IC à 95 % de 0,34 à 0,78). Chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 < 1 %, la médiane de SG était de 34,7 mois dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et de 32,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,70 ; IC à 95 % de
0,54 à 0,92).
249 patients de pronostic favorable selon les critères IMDC ont également été randomisés dans l'étude CA209214 pour recevoir nivolumab plus ipilimumab (n = 125) ou sunitinib (n = 124). Ces patients n'ont pas été pris en compte dans le cadre de la population évaluée dans le critère principal d'efficacité. Avec un suivi minimum de 24 mois, le hazard ratio de la SG chez les patients de pronostic favorable recevant nivolumab plus ipilimumab, par comparaison au bras sunitinib, était de 1,13 (IC à 95 % de 0,64 à 1,99 ; p = 0,6710). Avec un suivi minimum de 60 mois, le hazard ratio de la SG était de 0,94 (IC à 95 % de 0,65 à 1,37).
Il n'y a pas de données sur l'utilisation en première ligne de nivolumab en association à l'ipilimumab chez les patients présentant seulement une histologie non à cellules claires dans le CCR.
Les patients ayant ≥ 75 ans représentaient 8 % des patients de pronostic intermédiaire/défavorable dans l'étude CA209214, et l'association de nivolumab et ipilimumab a montré numériquement un effet moindre sur la SG (HR 0,97 ; IC à 95 % de 0,48 à 1,95) dans ce sous-groupe que dans la population générale avec un suivi minimum de 17,5 mois. En raison du faible effectif de ce sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.
Étude de phase 3, randomisée, avec nivolumab en association au cabozantinib versus sunitinib (CA2099ER)
La tolérance et l'efficacité du nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg en première ligne du traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA2099ER). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, un indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %, et une progression de la maladie mesurable selon la définition RECIST v1.1, indépendamment du statut d'expression de PD-L1 ou du groupe de risque IMDC. Les patients présentant une maladie auto-immune ou une condition médicale nécessitant une immunosuppression systémique, les patients précédemment traités par un anticorps anti-PD1, anti PD-L1, anti PD-L2, anti-CD137, ou anti-CTLA-4, les patients présentant une hypertension insuffisamment contrôlée malgré un traitement anti-hypertenseur, les patients présentant des métastases cérébrales actives et une insuffisance surrénalienne non contrôlée ont été exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés en fonction selon le score pronostique IMDC, le statut d'expression PD-L1 de la tumeur et de la région géographique.
Un total de 651 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 323) administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour par voie orale soit sunitinib (n = 328) 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines. Le traitement était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement, avec une administration du nivolumab jusqu'à 24 mois. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines (± 7 jours) après la randomisation. Les évaluations tumorales suivantes ont eu lieu toutes les 6 semaines (± 7 jours) jusqu'à la Semaine 60, puis toutes les
12 semaines (± 14 jours) jusqu'à progression radiographique, confirmée par un BICR. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SSP, déterminée par un BICR. Les évaluations additionnelles de l'efficacité incluaient la SG et l'ORR en tant que critères secondaires principaux.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L'âge médian était de 61 ans (de 28 à 90 ans) dont 38,4 % ≥ 65 ans et 9,5 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73,9 %) et de type caucasien (81,9 %). Huit pour cent des patients étaient d'origine asiatique, 23,2 % et 76,5 % des patients présentaient respectivement un score KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %. La répartition des patients selon les catégories de risque IMDC était 22,6 % pour la catégorie favorable, 57,6 % intermédiaire, et 19,7 % défavorable. Pour la répartition selon le statut d'expression de PD-L1, 72,5 % des patients avaient une expression de PD-L1 < 1 % ou indéterminée, et 24,9 % des patients avaient une expression de PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % des patients présentaient une tumeur avec des caractéristiques sarcomatoïdes. La durée médiane de traitement était de 14,26 mois (de 0,2 à 27,3 mois) chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib et de
9,23 mois (de 0,8 à 27,6 mois) chez les patients traités par sunitinib.
L'étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif en SSP, SG et ORR chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib comparé au sunitinib. Les résultats d'efficacité issus de l'analyse principale (durée minimum de suivi de 10,6 mois ; durée médiane de suivi de
18,1 mois) sont présentés dans le Tableau 27.
Tableau 27 : Résultats d'efficacité (CA2099ER)
nivolumab + cabozantinib sunitinib
(n = 323) (n = 328)
Survie sans progression
Evènements 144 (44,6 %) 191 (58,2 %)
Hazard ratio^a 0,51
IC à 95 % (0,41 ; 0,64)
p-value^{b, c} < 0,0001
Médiane (IC à 95 %)^d 16,59 (12,45 ; 24,94) 8,31 (6,97 ; 9,69)
Survie globale
Evènements 67 (20,7 %) 99 (30,2 %)
Hazard ratio^a 0,60
IC à 98.89 % (0,40 ; 0,89)
p-value^b,c,e 0,0010
Médiane (IC à 95 %) N.E. N.E. (22,6 ; N.E.)
Taux (IC à 95 %)
A 6 mois 93,1 (89,7 ; 95.4) 86,2 (81,9 ; 89,5)
Réponse objective confirmée 180 (55,7 %) 89 (27,1 %)
(BICR)
(IC à 95 %)^f (50,1 ; 61,2) (22,4 ; 32,3)
Différence d'ORR (IC à 95 %) ^g 28,6 (21,7 ; 35,6)
p-value^h < 0,0001
Réponse complète (RC) 26 (8,0 %) 15 (4,6 %)
Réponse partielle (RP) 154 (47,7 %) 74 (22,6 %)
Maladie stable (MS) 104 (32,2 %) 138 (42,1 %)
Durée médiane de réponse^d
Mois (intervalle) 20,17 (17,31 ; N.E.) 11,47 (8,31 ; 18,43)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3)
^a Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le hazard ratio est présenté pour la comparaison nivolumab en association au cabozantinib versus sunitinib.
^b Sur la base d'un test du log-rank stratifié selon le score pronostique IMDC (0, 1-2, 3-6), le statut d'expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé) et de la région géographique (Etats-Unis/Canada/Europe de l'Ouest / Europe du Nord, Reste du Monde) comme défini dans l'IRT.
^c p-values bilatérales sur la base d'un test du log-rank stratifié.
^d Calculé selon la méthode de Kaplan-Meier.
^e Limite de significativité statistique p-value < 0,0111.
^f IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
^g Différence ajustée sur les strates pour le taux de réponse objective (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) sur la base du test de DerSimonian and Laird.
^h p-values bilatérales sur la base d'un test Cochran–Mantel–Haenszel.
NE = Non estimable
L'analyse principale de la SSP a inclus une censure des nouveaux traitements anticancéreux (Tableau 26). Les résultats pour la SSP avec et sans censure pour les nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents.
Le bénéfice en SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib vs sunitinib indépendamment de la catégorie de pronostic IMDC. La médiane de SSP dans le groupe de pronostic favorable n'a pas été atteinte le bras nivolumab en association au cabozantinib, et était de 12,81 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,37 à 0,98). La médiane de SSP dans le groupe de pronostic intermédiaire était de 17,71 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et
était de 8,38 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,54 ; IC à 95 % : 0,41 à 0,73). La médiane de SSP dans le groupe de pronostic défavorable était de 12,29 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 4,21 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,36 ; IC à 95 % : 0,23 à 0,58).
Un bénéfice de la SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib vs sunitinib indépendamment de l'expression tumorale de PD-L1. La médiane de SSP chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % était de 13,08 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib, et était de 4,67 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,45 ; IC à 95 % : 0,29 à 0,68). Chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 < 1 %, la médiane de SSP était de 19,84 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 9,26 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,50 ; IC à 95 % : 0,38 à 0,65).
Des analyses actualisées de la SSP et de la SG ont été réalisées quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 16,0 mois et une médiane de suivi de 23,5 mois (voir Figures 19 et 20). Le hazard ratio pour la SSP était de 0,52 (IC à 95 % : 0,43 à 0,64). Le hazard ratio de la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,50 à 0,87). Les données d'efficacité mises à jour (SSP et SG) dans les sous-groupes selon les catégories de pronostic IMDC et selon les niveaux d'expression de PD-L1 confirment les résultats originaux. Dans l'analyse mise à jour, la médiane de SSP est atteinte dans le groupe de pronostic favorable.
Figure 19 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP (CA2099ER)
Survie sans progression évaluée par BICR (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + cabozantinib
323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0
Sunitinib
328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0
 Nivolumab + cabozantinib (événements : 175/323), médiane et IC à 95,0 % : 16,95 (12,58 à
19,38)
- - -- - - Sunitinib (événements : 206/328), médiane et IC à 95,0 % : 8,31 (6,93 à 9,69)
Figure 20 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG (CA2099ER)
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + cabozantinib
323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0
Sunitinib
328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0
 Nivolumab + cabozantinib (événements : 86/323), médiane et IC à 95 % : NE
- - -- - - Sunitinib (événements : 116/328), médiane et IC à 95 % : 29,47 (28,35 à NE)
Lymphome de Hodgkin classique
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une GCSA (greffe de cellules souches autologue) ont été évaluées dans deux études multicentriques, en ouvert, monobras (CA209205 et CA209039).
L'étude CA209205 est une étude de phase 2, en ouvert, multicohorte, monobras avec nivolumab dans le LHc. Ceci inclut 243 patients qui ont eu une GCSA. La cohorte A a inclus 63 patients (26 %) naïfs de traitement par brentuximab vedotin ; la cohorte B a inclus 80 patients (33 %) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin après échec de GCSA et la cohorte C a inclus 100 patients (41 %) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin avant et/ou après GCSA dont 33 patients (14 %) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin uniquement avant GCSA. Tous les patients ont reçu nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse sur 60 minutes toutes les
2 semaines. Les premières évaluations tumorales ont été effectuées 9 semaines après le début du traitement et poursuivies jusqu'à progression ou arrêt du traitement. Le critère principal d'efficacité était l'ORR évalué par un IRRC. Des critères d'efficacité supplémentaires incluaient la durée de réponse, SSP et survie globale.
L'étude CA209039 est une étude de phase 1b, en ouvert, multicentrique, d'escalade de dose et à doses multiples de nivolumab dans des hémopathies malignes en rechute/réfractaires, incluant 23 patients atteints d'un LHc traités par nivolumab 3mg/kg en monothérapie ; parmi ceux-ci, 15 patients ont reçu
un traitement antérieur par brentuximab vedotin comme traitement de secours après une GCSA, similaires à la cohorte B de l'étude CA209205. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 4 semaines après le début du traitement et poursuivies par la suite jusqu'à progression ou arrêt du traitement. Les évaluations de l'efficacité incluaient l'ORR évalué par l'investigateur, rétrospectivement évalué par un IRRC, et la durée de réponse.
Les données des 80 patients de la cohorte B de l'étude CA209205 et des 15 patients de
l'étude CA209039 ayant reçu un traitement antérieur par brentuximab vedotin après une GCSA ont été intégrées. Les données complémentaires de 100 patients de la cohorte C de l'étude CA209205 ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin avant et/ou après GCSA sont également présentées. Les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires dans les deux études et cohortes (voir le Tableau 28 ci-dessous).
Tableau 28 : Caractéristiques des patients à l'inclusion dans la cohorte B, cohorte C de l'étude
CA209205 et l'étude CA209039

	Cohorte B de	Cohorte Ba de	Etude	Cohorte Cb de
	l'étude CA209205	l'étude	CA209039	l'étude CA209205
	et étude	CA209205
	CA209039
	(n = 95)	(n = 80)	(n = 15)	(n = 100)
Age médian, en année	37,0 (18–72)	37,0 (18–72)	40,0 (24–54)	32,0 (19-69)
(intervalle)
Sexe	61 (64 %) M	51 (64 %) M	10 (67 %) M	56 (56 %) M
	34 (36 %) F	29 (36 %) F	5 (33 %) F	44 (44 %) F
Statut ECOG
0	49 (52 %)	42 (52,5 %)	7 (47 %)	50 (50 %)
1	46 (48 %)	38 (47,5 %)	8 (53 %)	50 (50 %)
≥ 5 lignes de traitements	49 (52 %)	39 (49 %)	10 (67 %)	30 (30 %)
systémiques antérieurs
Radiothérapie antérieure	72 (76 %)	59 (74 %)	13 (87 %)	69 (69 %)
GCSA antérieure
1	87 (92 %)	74 (92,5 %)	13 (87 %)	100 (100 %)
≥ 2	8 (8 %)	6 (7,5 %)	2 (13 %)	0 (0 %)
Médiane en nombre d'années	3,5 (0,2–19,0)	3,4 (0,2–19,0)	5,6 (0,5–15,0)	1,7 (0,2-17,0)
entre la greffe la plus récente et
la première dose de traitement à
l'étude (min-max)

^a 18/80 (22,5 %) des patients de la cohorte B de l'étude CA209205 ont présenté des symptômes B à l'inclusion.
^b 25/100 (25 %) des patients de la cohorte C de l'étude CA209205 ont présenté des symptômes B à l'inclusion.
L'efficacité dans les deux études a été évaluée par le même IRRC. Les résultats sont présentés dans le Tableau 28.
Tableau 29 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique
en rechute/réfractaire
Cohorte B^a de l'étude Cohorte B^a de l'étude CA209039 CA209205 et étude CA209205
CA209039
Nombre (n) / Suivi minimum (mois) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0)
Réponse objective, n (%) ; (IC à 95 %) 63 (66 %) ; (56 ; 76) 54 (68 %) ; (56 ; 78) 9 (60 %) ; (32 ;
84)
Réponse complète (RC), n (%) ; (IC à 95 %) 6 (6 %) ; (2 ; 13) 6 (8 %) ; (3 ; 16) 0 (0 %) ; (0 ; 22) Réponse Partielle (RP), (%) ; (IC à 95 %) 57 (60 %) ; (49 ; 70) 48 (60 %) ; (48 ; 71) 9 (60 %) ; (32 ;
84)
Maladie stable, n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33)
Cohorte B^a de l'étude Cohorte B^a de l'étude CA209039 CA209205 et étude CA209205
CA209039
Nombre (n) / Suivi minimum (mois) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0)
Durée de réponse (mois)^b
Médiane (IC à 95 %) 13,1 (9,5- NE) 13,1 (8,7- NE) 12,0 (1,8- NE) Intervalle 0,0⁺- 23,1⁺ 0,0⁺- 14,2⁺ 1,8- 23,1⁺
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,0 (0,7-11,1) 2,1 (1,6-11,1) 0,8 (0,7-4,1)
Durée médiane de suivi
Mois (intervalle) 15,8 (1,9-27,6) 15,4 (1,9-18,5) 21,9 (11,2-27,6)
Survie sans progression
Taux à 12 mois (IC à 95 %) 57 (45 ; 68) 55 (41 ; 66) 69 (37 ; 88)
“^+” indique une donnée censurée.
^a Le suivi était en cours lors de la soumission des données
^b Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée pour la cohorte B résultant de la censure.
NE = non estimable
Les données d'efficacité actualisées à partir du suivi à long terme de la cohorte B (minimum
68,7 mois) et de la cohorte C (minimum de 61,9 mois) de l'étude CA209205 sont présentées ci-après dans le Tableau 30.
Tableau 30 : Mise à jour des résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique en rechute/réfractaire sur un suivi à long terme de l'étude
CA209205
Cohorte B de l'étude Cohorte C de l'étude CA209205 CA209205
Nombre (n)/ suivi minimum (mois) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9)^a
Réponse Objective, n (%) ; (IC à 95 %) 57 (71 %) ; (60 ; 81) 75 (75 %) ; (65 ; 83) Réponse Complète (RC), n (%) ; (IC à 95 %) 11 (14 %) ; (7 ; 23) 21 (21 %) ; (14 ; 30) Réponse Partielle (RP), n (%) ; (IC à 95 %) 46 (58 %) ; (46 ; 69) 54 (54 %) ; (44 ; 64) Maladie stable, n (%) 14 (18 %) 12 (12 %)
Durée de réponse chez tous les répondeurs (mois)^b
Médiane (IC à 95 %) 16,6 (9,3 ; 25,7) 18,2 (11,6 ; 30,9) Intervalle 0,0⁺-71,0⁺ 0,0⁺ ; 55,7⁺
Durée de réponse en RC (mois)
Médiane (IC à 95 %) 30,3 (2,4 ; NE) 26,4 (7,1 ; NE) Intervalle 0,7⁺-50,0⁺ 0,0⁺ ; 55,7⁺
Durée de réponse en RP (mois)
Médiane (IC à 95 %) 10,6 (7,5 ; 25,3) 14,7 (9,4 ; 30,4) Intervalle 0,0⁺-67,9⁺ 0,0⁺ ; 55,9⁺
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) 2,2 (1,6-11,1) 2,1 (0,8 ; 17,9)
Durée médiane de suivi
Mois (intervalle) 58,5 (1,9-74,3) 53,5 (1,4 ; 70,4)
Survie sans progression
Médiane (IC à 95 %) 14,8 (11,0 ; 19,8) 15,1 (11,1 ; 19,1)
Taux à 12 mois (IC à 95 %) 52 (39 ; 63) 53 (42 ; 64)
Taux à 24 mois (IC à 95 %) 36 (24 ; 48) 37 (25 ; 48)
Taux à 60 mois (IC à 95 %) 16 (6 ; 29) 15 (6 ; 28)
Cohorte B de l'étude Cohorte C de l'étude CA209205 CA209205
Nombre (n)/ suivi minimum (mois) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9)^a
Survie globale
Médiane Non Atteinte Non Atteinte
Taux à 12 mois (IC à 95 %) 95 (87 ; 98) 90 (82 ; 94)
Taux à 24 mois (IC à 95 %) 87 (77 ; 93) 86 (77 ; 91)
Taux à 60 mois (IC à 95 %) 72 (60 ; 81) 67 (56 ; 75)
“+” indique une donnée censurée.
^a Patients de la Cohorte C (n = 33) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin uniquement avant GCSA ont obtenu une ORR de 73 % (IC à 95 % : 55 ;87), RC de 21 % (IC à 95 % : 9 ; 39), RP de 52 % (IC à 95 % : 34 ;69), durée médiane de réponse était de 13,5 mois (IC à 95 % : 9,4 ; 30,9)
^b Déterminé pour les patients avec RC ou RP
NE = non estimable
Les symptômes B étaient présents à l'inclusion chez 22 % (53/243) des patients de l'étude CA209205. Le traitement par nivolumab a provoqué une résolution rapide des symptômes B chez 88,7 % (47/53) des patients avec un délai médian de résolution de 1,9 mois.
Dans une analyse post-hoc des 80 patients de la cohorte B de l'étude CA209205, 37 d'entre eux n'ont pas répondu au traitement antérieur par brentuximab vedotin. Parmi ces 37 patients, le traitement par nivolumab a permis d'atteindre un ORR de 62,2 % (23/37). La durée médiane de réponse était de 25,6 mois (10,6 ; 56,5) pour les 23 répondeurs au nivolumab n'ayant pas atteint de réponse avec le traitement antérieur par brentuximab vedotin.
Cancer épidermoïde de la tête et du cou
La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du SCCHN métastatique ou en rechute ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209141). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus), présentant un SCCHN en rechute ou métastatique histologiquement confirmé (cavité buccale, pharynx, larynx), de stade III / IV et non éligible à un traitement local à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie) et dont la maladie avait progressé pendant le traitement à base de sels de platine ou durant les 6 mois suivant ce traitement et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Le traitement antérieur à base de sels de platine a été administré soit en adjuvant, soit en néo-adjuvant, au stade primaire, en rechute ou métastatique. Les patients étaient inclus quel que soit le statut PD-L1 de la tumeur ou le statut d'infection par le papillomavirus humain (HPV). Les patients présentant une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression, un carcinome en rechute ou métastatique du nasopharynx ou des glandes salivaires confirmé histologiquement, un carcinome épidermoïde de localisation primitive inconnue ou des lésions dont l'histologie est non épidermoïde (par exemple un mélanome muqueux), ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état neurologique était revenu à l'état initial au moins 2 semaines avant l'inclusion, et que, soit ils ne recevaient plus de corticoïdes, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.
Un total de 361 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administré par voie intraveineuse sur 60 minutes toutes les 2 semaines, soit un traitement selon le choix de l'investigateur : cétuximab (n = 15) à la dose initiale de 400 mg/m² suivi d'une dose hebdomadaire de 250 mg/m² ou méthotrexate (n = 52) à une dose hebdomadaire comprise entre 40 et 60 mg/m² ou docétaxel (n = 54) à une dose hebdomadaire comprise entre 30 et 40 mg/m². La randomisation a été stratifiée selon un traitement antérieur par cétuximab. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales, selon les critères RECIST version 1.1, ont été réalisées 9 semaines après la randomisation et ont été poursuivies par la suite toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale, évaluée par l'investigateur sur la base des critères RECIST version 1.1, a été autorisée chez les patients recevant nivolumab, si le patient présentait un bénéfice clinique et tolérait le
traitement à l'étude, tel que déterminé par l'investigateur. Le critère principal d'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la PFS et l'ORR évalués par l'investigateur. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 aux seuils prédéfinis de 1 %, 5 % et 10 %.
Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant l'étude ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d'effectuer des analyses pré-planifiées de l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient généralement comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (de 28 à 83 ans), dont 31 % ≥ 65 ans et 5 % ≥ 75 ans, 83 % étaient de sexe masculin et 83 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (20 %) ou 1 (78 %), 77 % étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs, 90 % présentaient une maladie à un stade IV, 66 % présentaient deux lésions ou plus, 45 %, 34 % et 20 % avaient reçu respectivement 1, 2 ou 3 ou plus lignes de traitements systémiques antérieures, et 25 % étaient positifs au HPV-16.
Avec un suivi minimum de 11,4 mois, l'essai a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport à ceux traités selon le choix de l'investigateur. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées sur la Figure 21. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 31.
Figure 21 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209141)
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
240 169 132 98 76 45 27 12 3
Choix de l'investigateur
121 88 51 32 22 9 4 3 0
 Nivolumab 3 mg/kg (évènements : 184/240), médiane et IC à 95 % : 7,72 (5,68 ; 8,77)
- - -- - - Choix de l'investigateur (évènements : 105/121), médiane et IC à 95 % : 5,06 (4,04 ; 6,24)
Tableau 31 : Résultats d'efficacité (CA209141)
nivolumab Choix de l'investigateur
(n = 240) (n = 121)
Survie globale
Evénements 184 (76,7 %) 105 (86,8 %)
Hazard ratio^a 0,71
(IC à 95 %) (0,55 ; 0,90)
p-value^b 0,0048
Médiane (IC à 95 %) (mois) 7,72 (5,68 ; 8,77) 5,06 (4,04 ; 6,24) Taux (IC à 95 %) à 6 mois 56,5 (49,9 ; 62,5) 43,0 (34,0 ; 51,7) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 34,0 (28,0 ; 40,1) 19,7 (13,0 ; 27,3) Taux (IC à 95 %) à 18 mois 21,5 (16,2 ; 27,4) 8,3 (3,6 ; 15,7)
Survie sans progression
Evénements 204 (85,0 %) 104 (86,0 %)
Hazard ratio 0,87
IC à 95 % (0,69 ; 1,11)
p-value 0,2597
Médiane (IC à 95 %) (mois) 2,04 (1,91 ; 2,14) 2,33 (1,97 ; 3,12) Taux (IC à 95 %) à 6 mois 21,0 (15,9 ; 26,6) 11,1 (5,9 ; 18,3) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 9,5 (6,0 ; 13,9) 2,5 (0,5 ; 7,8)
Réponse objective confirmée^c 32 (13,3 %) 7 (5,8 %)
(IC à 95 %) (9,3 ; 18,3) (2,4 ; 11,6)
Odds ratio (IC à 95 %) 2,49 (1,07 ; 5,82)
Réponse complète (RC) 6 (2,5 %) 1 (0,8 %) Réponse partielle (RP) 26 (10,8 %) 6 (5,0 %)
Maladie stable (MS) 55 (22,9 %) 43 (35,5 %)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+)
^a Dérivé d'un modèle de risque stratifié proportionnel.
^b La valeur de p est dérivée d'un test stratifié du log-rank par traitement antérieur au cétuximab ; le niveau seuil d'efficacité significatif selon O'Brien-Fleming est de 0,0227.
^c Dans le groupe nivolumab, il y avait deux patients avec une réponse complète et sept patients avec une réponse partielle qui présentaient un niveau d'expression tumorale de PD-L1 < 1 %.
Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 67 % des patients dans le groupe nivolumab et 82 % des patients dans le groupe traité selon le choix de l'investigateur. Les niveaux d'expression tumorale de PD-L1 étaient comparables entre les deux groupes de traitement (nivolumab vs traitement selon le choix de l'investigateur) à chaque niveau prédéfini d'expression tumorale
de PD-L1, ≥ 1 % (55 % vs 62 %), ≥ 5 % (34 % vs 43 %), ou ≥ 10 % (27 % vs 34 %).
Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi tous les niveaux d'expression prédéfinis ont démontré une plus grande probabilité d'amélioration de la survie globale dans le groupe nivolumab par rapport au groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. L'amplitude du bénéfice de la SG était cohérente selon le niveau d'expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, ≥ 5 % ou
≥ 10 % (voir Tableau 32).
Tableau 32 : SG selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209141)
Expression de PD-L1 nivolumab choix de l'investigateur
SG selon l'expression tumorale de PD-L1
Nombre d'événements (nombre de patients) Hazard ratio non
stratifié (IC à 95 %)
< 1 % 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54 ; 1,29)
≥ 1 % 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37 ; 0,77)
≥ 5 % 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32 ; 0,80)
≥ 10 % 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34 ; 0,95)
Dans une analyse post hoc exploratoire utilisant un test non validé, le niveau d'expression de PD-L1 des cellules tumorales et le niveau d'expression de PD-L1 des cellules immunitaires liées à la tumeur (CILT) ont été analysés au regard de l'amplitude de l'effet du traitement par nivolumab par rapport au traitement selon le choix de l'investigateur. Cette analyse a montré que non seulement le niveau d'expression de PD-L1 des cellules tumorales, mais également le niveau d'expression de PD-L1 des cellules immunitaires liées à la tumeur (CILT), semblaient être associés au bénéfice de nivolumab par rapport au traitement selon le choix de l'investigateur (voir Tableau 33). En raison du faible nombre de patients dans les sous-groupes et du caractère exploratoire de l'analyse, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.
Tableau 33 : Résultats d'efficacité selon le niveau d'expression de PD-L1 des cellules
tumorales et des CILT (CA209141)
Médiane de SG^a (mois) Médiane de SSP^a (mois) ORR (%)
HR^b (IC à 95 %) HR^b (IC à 95 %) (IC à 95 %)^c nivolumab choix de nivolumab choix de nivolumab choix de
l'investigateur l'investigateur l'investigateur
PD-L1 ≥ 1 %,
PD-L1+ CILT
abondantes^d
(61 nivolumab,
47 choix de
l'investigateur)
9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0 0,43 (0,28 ; 0,67) 0,48 (0,31 ; 0,75) (10,6 ; 31,8) (0 ; 7,5)
PD-L1 ≥ 1 %,
PD-L1+ CILT
rares^d
(27 nivolumab,
14 choix de
l'investigateur)
6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1 0,89 (0,44 ; 1,80) 0,93 (0,46 ; 1,88) (2,4 ; 29,2) (0,2 ; 33,9)
PD-L1 < 1 %,
PD-L1+ CILT
abondantes^d
(43 nivolumab,
25 choix de
l'investigateur)
11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0 0,67 (0,38 ; 1,18) 0,96 (0,55 ; 1,67) (8,4 ; 33,4) (2,5 ; 31,2)
PD-L1 < 1 %,
PD-L1+ CILT
rares^d
(27 nivolumab,
10 choix de
l'investigateur)
3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0
1,09 (0,50 ; 2,36) 1,91 (0,84 ; 4,36) (< 0,1 ; (0,3 ; 44,5)
19,0)
^a La SG et la SSP ont été estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.
^b Le Hazard Ratio de chaque sous-groupe est dérivé d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec le traitement comme seule covariable.
^c L'intervalle de confiance sur l'ORR a été calculé en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.
^d Les statuts PD-L1+ CILT du microenvironnement tumoral étaient évalués qualitativement, et caractérisés comme “nombreux”, “intermédiaire”, et “rare” sur la base des évaluations d'anatomopathologistes. Les groupes “nombreux” et “intermédiaire” étaient associés pour définir le groupe “abondant”.
Les patients dont le site primitif du cancer évalué par l'investigateur était l'oropharynx ont été testés pour le HPV (déterminé par immunohistochimie p16 [IHC]). Le bénéfice en survie globale était observé indépendamment du statut HPV (HPV positif : HR = 0,63 ; IC à 95 % : 0,38 ; 1,04 ; HPV négatif : HR = 0,64 ; IC à 95 % : 0,40 ; 1,03 ; HPV indéterminé : HR = 0,78 ; IC à 95 % : 0,55 ; 1,10).
Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H & N35 et EQ-5D à 3 niveaux. Après plus de 15 semaines de suivi, les patients traités par nivolumab ont montré des RRP stables, tandis que ceux issus du bras de traitement selon le choix de l'investigateur ont montré des baisses significatives dans le fonctionnement (par exemple physique, rôle, social) et l'état de santé, ainsi qu'une augmentation de la symptomatologie (par exemple fatigue, dyspnée, perte d'appétit, douleur, problèmes sensoriels, problèmes sociaux). Les données issues des RRP doivent être interprétées avec prudence dans le contexte d'une étude réalisée en ouvert.
Carcinome urothélial
Traitement du carcinome urothélial avancé
Étude de phase 2 en ouvert (CA209275)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert et monobras (CA209275).
L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine dans le cas d'une maladie à un stade avancé ou métastatique, ou qui présentaient une progression de la maladie dans les 12 mois suivant le traitement néoadjuvant ou adjuvant par chimiothérapie à base de sels de platine. Ces patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales ou des métastases leptoméningées actives, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus de l'étude. Les patients qui avaient reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie antérieures avec des métastases hépatiques ont également été exclus.
Un total de 270 patients ayant reçu du nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines, avec un suivi minimum de 8,3 mois, a pu être évalué en termes d'efficacité. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après le début du traitement, et se sont ensuite poursuivies toutes les 8 semaines jusqu'à 48 semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement, selon ce qui est survenu le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies après l'arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l'étude. Le critère principal d'efficacité était l'ORR, déterminé par un BICR. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient la durée de réponse, la SSP et la SG.
L'âge médian était de 66 ans (de 38 à 90) ; 55 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans et 14 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (86 %) et de sexe masculin (78 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (54 %) ou 1 (46 %).
Tableau 34 : Résultats d'efficacité (CA209275)^a
nivolumab
(n = 270)
Réponse objective confirmée 54 (20,0 %)
(IC à 95 %) (15,4 ; 25,3)
Réponse complète (RC) 8 (3,0 %)
Réponse partielle (PR) 46 (17,0 %)
Maladie stable (MS) 60 (22,2 %)
Durée médiane de réponse^b
Mois (intervalle) 10,4 (1,9⁺-12,0⁺)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 1,9 (1,6 ; 7,2)
Survie sans progression
Evènements (%) 216 (80)
Médiane (IC à 95 %) mois 2,0 (1,9 ; 2,6)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois 26,1 (20,9 ; 31,5)
Survie globale^c
Evènement (%) 154 (57)
Médiane (IC à 95 %) mois 8,6 (6,05 ; 11,27)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 41,0 (34,8 ; 47,1)
Taux d'expression tumorale de PD-L1
< 1 % ≥ 1 %
Réponse objective confirmée
(IC à 95 %)
16 % (10,3 ; 22,7) 25 % (17,7 ; 33,6)
n = 146 n = 124
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
10,4 (3,7 ; 12,0⁺) Non atteinte (1,9⁺ ; 12,0⁺)
Survie sans progression
Médiane (IC à 95 %) mois 1,9 (1,8 ; 2,0) 3,6 (1,9 ; 3,7)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois 22,0 (15,6 ; 29,2) 30,8 (22,7 ; 39,3)
Survie globale
Médiane (IC à 95 %) mois 5,9 (4,37 ; 8,08) 11,6 (9,10 ; NE)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 34,0 (26,1 ; 42,1) 49,2 (39,6 ; 58,1)
“⁺” Indique une donnée censurée.
^a Suivi médian de 11,5 mois.
^b Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée.
^c dont 4 décès liés au traitement : 1 pneumopathie inflammatoire, 1 insuffisance respiratoire aiguë, 1 insuffisance respiratoire et 1 insuffisance cardiovasculaire.
NE : non estimable
Les résultats d'analyses post-hoc exploratoires indiquent que chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 faible (par exemple < 1 %) à nulle, d'autres caractéristiques propres aux patients (par exemple métastases hépatiques, métastases viscérales, taux d'hémoglobine
initiale < 10 g/dL et statut de performance ECOG = 1) pourraient contribuer au résultat clinique.
Étude en ouvert de phase 1/2 (CA209032)
L'étude CA209032 était une étude de phase 1/2 en ouvert, multicohorte, comprenant une cohorte de 78 patients (dont 18 patients ont reçu un traitement autorisé en cross over par nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg en association) dont les critères d'inclusion étaient similaires à ceux de l'étude CA209275, traités par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le carcinome urothélial. À un suivi minimum de 9 mois, l'ORR confirmé, évalué par l'investigateur, était de 24,4 % (IC à 95 % : 15,3 ; 35,4). La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (4,4 à 16,6⁺ mois). La SG médiane était de
9,7 mois (IC à 95 % : 7,26 ; 16,16) et les taux estimés de SG étaient de 69,2 % (IC : 57,7 ; 78,2) à
6 mois, et de 45,6 % (IC : 34,2 ; 56,3) à 12 mois.
Traitement adjuvant du carcinome urothélial
Etude randomisée de phase 3 avec nivolumab en adjuvant versus placebo (CA209274)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant du carcinome urothélial ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle (CA209274). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) ayant subi une exérèse complète d'un carcinome urothélial infiltrant le muscle (CUIM) originaire de la vessie ou des voies excrétrices supérieures (bassinet ou uretère) et à haut risque de récidive. Les critères de stadification pathologique du CUIM définissant un patient à haut risque étaient ypT2-ypT4a ou ypN⁺ pour les patients adultes ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, et pT3-pT4a ou pN⁺ pour les patients adultes n'ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et inéligibles à, ou ayant refusé une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1, et présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (un ECOG de 2 était autorisé pour les patients inéligibles à une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine). L'expression PD-L1 par les cellules tumorales était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 PharmDx. Les patients présentant une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, les patients ayant reçu un traitement par chimiothérapie, par radiothérapie ou un traitement biologique contre le cancer, un traitement intravésical, ou un traitement expérimental dans les 28 jours précédant la première administration du traitement à l'étude ont été exclus.
Un total de 709 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 353) toutes les
2 semaines, soit le placebo (n = 356) toutes les 2 semaines jusqu'à récidive ou toxicité inacceptable, pour une durée maximale de traitement de 1 an. Parmi ces patients, 282 présentaient des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 %, 140 dans le bras nivolumab et 142 dans le bras placebo. La randomisation était stratifiée selon le statut anatomopathologique d'atteinte ganglionnaire (N+ versus N0/x avec < 10 ganglions retirés versus N0 avec ≥ 10 ganglions retirés), selon l'expression de PD-L1 par les cellules tumorales (≥ 1 % versus < 1 %/indéterminée), et selon l'utilisation d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine. Les évaluations tumorales par imagerie devaient être effectuées toutes les 12 semaines à partir de la date de la première dose jusqu'à la semaine 96, puis toutes les 16 semaines de la semaine 96 à la semaine 160, puis toutes les 24 semaines jusqu'à récidive en dehors du tractus urothélial ou jusqu'à arrêt du traitement (selon l'occurrence la plus tardive) durant un maximum de 5 ans. Le critère principal d'efficacité était la survie sans maladie (SSM) chez tous les patients randomisés et la SSM chez les patients randomisés avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. La SSM était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive documentée évaluée par l'investigateur (locale au sein du tractus urothélial, locale en dehors du tractus urothélial ou distante) ou le décès (toutes causes), selon la première occurrence. Les critères secondaires d'efficacité incluaient la survie globale (SG).
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. Chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1≥ 1 %, l'âge médian était de 66 ans (de 34 à
92 ans) ; 76 % étaient de sexe masculin, et 76 % étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pour cent avaient une tumeur de la vessie infiltrant le muscle (TVIM), 18 % avaient une tumeur des voies excrétrices supérieures (TVES) (bassinet ou uretère), 42 % des patients ont reçu un traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante, 45 % des patients étaient N+ au moment de l'exérèse complète, les patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (61 %), 1 (37 %), ou
2 (2 %), et 7 % des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dL.
Lors de la première analyse intermédiaire pré-définie chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (suivi minimum de 6,3 mois et suivi médian de 22,1 mois pour le bras nivolumab), l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSM pour les patients du bras nivolumab comparé au placebo. La médiane de SSM évaluée par l'investigateur n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 21,19 ; N.A), pour nivolumab versus 8,41 mois (IC à 95 % : 5,59 ; 21,19) pour le placebo, HR : 0,55 (IC à 98,72 % : 0,35 ; 0,85), p = 0,0005. L'analyse principale de la SSM a
inclus des censures pour nouveau traitement anticancéreux. Les résultats pour la SSM avec et sans censure pour nouveau traitement anticancéreux étaient cohérents.
L'amélioration de la SSM a été confirmée lors d'une analyse descriptive actualisée chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (suivi minimum de 11,4 mois et suivi médian de 25,5 mois pour le bras nivolumab).
Les résultats d'efficacité de cette analyse descriptive actualisée sont décrits dans le Tableau 35 et la Figure 22.
Tableau 35 : Résultats d'efficacité chez les patients avec des cellules tumorales exprimant
PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)
nivolumab placebo
(n = 140) (n = 142)
Survie Sans Maladie Suivi minimum de 11,4 mois
Evénements (%) 56 (40,0) 85 (59,9)
Hazard ratio (IC à 95 %)^a 0,53 (0,38 ; 0,75)
Médiane (IC à 95 %) (mois)^b NA (22,11 ; NE) 8,41 (5,59 ; 20,04)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois 74,5 (66,2 ; 81,1) 55,7 (46,8 ; 63,6)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 67,6 (59,0 ; 74,9) 46,3 (37,6 ; 54,5)
Taux (IC à 95 %) à 24 mois 58,6 (49,3 ; 66,9) 37,4 (29,0 ; 45,8)
NA : non atteint, NE : non-estimable.
^a Modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le Hazard Ratio est le rapport entre nivolumab et le placebo.
^b Basé sur des estimations de Kaplan-Meier.
Figure 22 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSM chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)
Survie Sans Maladie (Mois)
Nombre de patients à risque
Placebo
142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0
Nivolumab
140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0
- - -- - - Placebo (événements : 85/142), médiane et IC à 95 % : 8,41 (5,59 ; 20,04)
 Nivolumab (événements : 56/140), médiane et IC à 95 % : N.A. (22,11 ; N.A.)
Suivi minimum de 11,4 mois
Des analyses exploratoires descriptives pré-spécifiées en sous-groupe ont été effectuées chez les patients, sur la base du traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante.
Dans le sous-groupe de patients dont les cellules tumorales expriment le PD-L1 au seuil de ≥ 1 % ayant reçu un traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante (n = 118), le HR de la SSM était de 0,37 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,64) avec une médiane de SSM non atteinte pour nivolumab et de 8,41 mois pour le placebo, respectivement. Dans le sous-groupe de patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % n'ayant pas reçu de traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante (n = 164), le HR de la SSM était de 0,69 (IC à 95 % : 0,44 ; 1,08) avec une médiane de SSM de 29,67 mois et de 11,37 mois pour nivolumab et pour le placebo, respectivement.
Cancer colorectal dMMR ou MSI-H
La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le traitement du CRC métastatique dMMR ou MSI-H ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert avec un seul bras de traitement (CA209142).
L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H localement déterminé, présentant une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur associant la fluoropyrimidine et l'oxaliplatine ou l'irinotécan, ou qui ont été intolérants à ce traitement. Les patients ayant reçu leur traitement antérieur le plus récent en situation adjuvante devaient avoir
progressé pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active, ou toute maladie nécessitant le recours à une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
Un total de 119 patients a été traité par nivolumab 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant
90 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 doses, suivi par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé, ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST version 1.1, toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal était l'ORR évalué par l'investigateur. Les critères secondaires étaient l'ORR évalué par un comité de revue indépendant centralisé en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR) et le taux de contrôle de la maladie. L'analyse de l'ORR incluait la durée et le délai de réponse. Les critères exploratoires incluaient la SSP et la SG.
L'âge médian était de 58 ans (de 21 à 88 ans) dont 32 % ≥ 65 ans et 9 % ≥ 75 ans, 59 % étaient de sexe masculin et 92 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (45 %) ou 1 (55 %), 25 % des patients présentaient des mutations BRAF, 37 % des mutations KRAS, et 12 % avaient un statut inconnu. Parmi les 119 patients traités, 109 ont reçu une chimiothérapie antérieure à base de fluoropyrimidine en situation métastatique et 9 en situation adjuvante. Avant leur inclusion dans l'étude, parmi les 119 patients traités, 118 (99 %) avaient reçu du fluorouracile, 111 (93 %) avaient reçu de l'oxaliplatine, 87 (73 %) avaient reçu de l'irinotécan lors des traitements antérieurs ; 82 (69 %) avaient reçu un traitement antérieur par fluoropyrimidine,
oxaliplatine et irinotécan. Vingt-trois pourcent, 36 %, 24 % et 16 % avaient reçu respectivement 1, 2, 3
ou 4 ou plus traitements antérieurs, et 29 % des patients avaient reçu un traitement par inhibiteur de l'EGFR.
Les résultats d'efficacité (suivi minimum de 46,9 mois, suivi médian de 51,1 mois) sont présentés dans le Tableau 36.
Tableau 36 : Résultats d'efficacité (CA209142)*
nivolumab + ipilimumab
(n = 119)
Réponse objective confirmée, n (%) 77 (64,7)
(IC à 95 %) (55,4 ; 73,2)
Réponse complète (RC), n (%) 15 (12,6)
Réponse partielle (RP), n (%) 62 (52,1)
Maladie stable (MS), n (%) 25 (21,0)
Durée de réponse
Médiane (intervalle) mois NA (1,4 ; 58,0+)
Délai median de réponse
Mois (intervalle) 2,8 (1,1 ; 37,1)
*selon l'évaluation de l'investigateur
“⁺”indique une donnée censurée
NA= non atteint
L'ORR évalué par le BICR était de 61,3 % (IC à 95 % : 52,0 ; 70,1), incluant un taux de réponse complète de 20,2 % (IC à 95 % : 13,4 ; 28,5), un taux de réponse partielle de 41,2 % (IC à 95 % : 32,2 ; 50,6) et une maladie stable reportée dans 22,7 % des cas. Les évaluations du BICR étaient généralement cohérentes avec celles de l'investigateur. Des réponses confirmées ont été observées indépendamment du statut de mutation BRAF ou KRAS, et des niveaux d'expression tumorale de PD-L1.
Parmi les 119 patients, 11 (9,2 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. L'ORR évalué par l'investigateur chez les patients âgés de ≥ 75 ans était de 45,5 % (IC à 95 % : 16,7 ; 76,6).
Carcinome épidermoïde de l'œsophage
Etude de phase 3 randomisée avec nivolumab en monothérapie chez des patients préalablement traités (ONO-4538-24/CA209473)
La tolérance et l'efficacité du nivolumab 240 mg en monothérapie dans le traitement du carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO) avancé non résécable, récurrent ou métastatique, ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée, contrôlée versus traitement actif, en ouvert (ONO-4538-24/CA209473). L'étude a inclus des patients adultes (âgés de 20 ans ou plus) réfractaires ou intolérants à au moins un schéma thérapeutique associant un traitement à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, et les patients étaient inclus indépendamment du niveau d'expression PD-L1 de la tumeur. Les patients réfractaires ou intolérants à un traitement à base de taxanes, ayant des métastases cérébrales symptomatiques ou nécessitant un traitement, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, et les patients avec une invasion tumorale apparente dans les organes situés à proximité de l'œsophage (par exemple l'aorte ou les voies respiratoires), ont été exclus de l'étude.
Un total de 419 patients a été randomisé (1:1) pour recevoir soit nivolumab 240 mg administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines (n = 210), soit une chimiothérapie à base de taxanes au choix de l'investigateur : docétaxel 75 mg/m² (n = 65) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, ou paclitaxel 100 mg/m² (n = 144) par voie intraveineuse une fois par semaine pendant
6 semaines suivi d'1 semaine sans traitement. La randomisation était stratifiée selon la localisation géographique (le Japon vs le reste du monde), le nombre d'organes avec des métastases (≤ 1 vs ≥ 2) et l'expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou indéterminé). Le traitement était poursuivi jusqu'à progression de la maladie évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST version 1.1, ou toxicité inacceptable. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant 1 an, puis toutes les 12 semaines par la suite. Le traitement au-delà de la première progression évaluée par l'investigateur était autorisé chez les patients recevant nivolumab sans progression rapide, avec un bénéfice clinique évalué selon l'investigateur, une tolérance au traitement, un statut de performance stable, et pour lesquels un traitement au-delà de la progression ne retarderait pas une intervention imminente pour prévenir des complications graves associées à la progression de la maladie (par exemple des métastases cérébrales). Le critère principal d'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires de mesures des résultats d'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR – TRO) évalué par l'investigateur et la SSP. Des analyses complémentaires en sous –groupe pré-spécifiées ont été conduites afin d'évaluer l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 à un seuil prédéfini
de 1 %. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 65 ans (de 33 à 87 ans) ; 53 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans, 10 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 87 % étaient de sexe masculin, 96 % étaient asiatiques et 4 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (50 %) ou 1 (50 %).
Avec un suivi minimum de 17,6 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab, comparé à la chimiothérapie à base de taxanes au choix de l'investigateur. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 37 et la Figure 23.
Une proportion plus élevée de patients est décédée au cours des 2,5 premiers mois dans le bras nivolumab (32/210 ; 15,2 %), comparé au bras chimiothérapie (15/209 ; 7,2 %). Aucun facteur spécifique associé à ces décès précoces n'a pu être identifié.
Tableau 37 : Résultats d'efficacité (ONO-4538-24/CA209473)
nivolumab choix de l'investigateur
(n = 210) (n = 209)
Survie Globale^a
Evénements 160 (76 %) 173 (83 %) Hazard ratio (IC à 95 %)^b 0,77 (0,62 ; 0,96)
p-value^c 0,0189
Médiane (IC à 95 %) (mois) 10,9 (9,2 ; 13,3) 8,4 (7,2 ; 9,9)
Taux de Réponse Objective^d,e 33 (19,3 %) 34 (21,5 %)
(IC à 95 %) (13,7 ; 26,0) (15,4 ; 28,8) Réponse Complète 1 (0,6 %) 2 (1,3 %) Réponse partielle 32 (18,7 %) 32 (20,3 %) Maladie stable 31 (18,1 %) 65 (41,1 %) Durée médiane de réponse (IC à 95 %) (mois) 6,9 (5,4 ; 11,1) 3,9 (2,8 ; 4,2)
Survie Sans Progression^a
Evénements 187 (89 %) 176 (84 %) Médiane (IC à 95 %) (mois) 1,7 (1,5 ; 2,7) 3,4 (3,0 ; 4,2) Hazard ratio (IC à 95 %)^b 1,1 (0,9 ; 1,3)
^a Basé sur une analyse en ITT.
^b Basé sur modèle de risques proportionnels stratifiés.
^c Basé sur un test de log-rank stratifié.
^d Basé sur l'analyse de l'Ensemble des Réponses Evaluables, n=171 dans le groupe nivolumab et n=158 dans le groupe au choix de l'investigateur.
^e Non significatif, p-value de 0,6323.
Figure 23 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG (ONO-4538-24/CA209473)
Survie Globale (Mois)
Nombre de Patients à Risque
Nivolumab
210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0
Choix de l'investigateur
209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0
 Nivolumab - - - - - - Choix de l'investigateur
Sur les 419 patients, 48 % présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les 52 % de patients restant présentaient une expression tumorale de PD-L1 < 1 %. Dans le sous-groupe de patients avec une tumeur PD-L1 positive, le Hazard Ratio (HR) pour la SG était de 0,69 (IC à 95 % : 0,51 ; 0,94) avec des médianes de survie de respectivement 10,9 et 8,1 mois pour les bras nivolumab et chimiothérapie à base de taxanes au choix de l'investigateur. Dans le sous-groupe de patients atteints d'OSCC avec une tumeur PD-L1 négative, le HR pour la SG était de 0,84 (IC à 95 % : 0,62 ; 1,14) avec des médianes de survie de respectivement 10,9 et 9,3 mois pour les bras nivolumab et chimiothérapie.
Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l'ipilimumab versus chimiothérapie et avec nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie en première ligne (CA209648)
La tolérance et l'efficacité du nivolumab en association à l'ipilimumab et de nivolumab en association à une chimiothérapie ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée versus traitement actif, en ouvert (CA209648). L'étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d'un CEO avancé non résécable, récurrent ou métastatique, non précédemment traités. Les patients étaient inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur, et l'expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux de l'œsophage, non éligible à une radiochimiothérapie et/ou une chirurgie. Un traitement antérieur adjuvant, néoadjuvant, ou une chimiothérapie définitive, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie étaient permis s'ils avaient été administrés dans le cadre d'un schéma à visée curative avant l'inclusion dans l'essai. Les patients qui avaient un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, utilisaient des corticoïdes ou des immunosuppresseurs systémiques, ou les
patients à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé), selon la région (Asie de l'Est versus le reste de l'Asie versus le reste du monde), le statut de performance ECOG (0 versus 1), et le nombre d'organes présentant des métastases (≤ 1 versus ≥ 2).
Un total de 970 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à l'ipilimumab (n = 325), soit nivolumab en association à une chimiothérapie (n = 321), soit une chimiothérapie
(n = 324). Parmi ces patients, 473 présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, 158 dans le bras nivolumab plus ipilimumab, 158 dans le bras nivolumab plus chimiothérapie, et 157 dans le bras chimiothérapie. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu nivolumab à la dose de
3 mg/kg toutes les 2 semaines en association à l'ipilimumab à la dose de 1 mg/kg toutes les
6 semaines, et les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu nivolumab à la dose de 240 mg toutes les 2 semaines aux jours 1 et 15, le fluorouracile à la dose de 800 mg/m²/jour par voie intraveineuse du jour 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à 80 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 (d'un cycle de 4 semaines). Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile à la dose de 800 mg/m²/jour par voie intraveineuse du jours 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à
80 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 (d'un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab, qui ont arrêté le traitement en association en raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Pour les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie, chez lesquels le fluorouracile et/ou le cisplatine ont été arrêtés, les autres composants du schéma thérapeutique ont pu être poursuivis.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. Parmi les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, l'âge médian était de 63 ans (de 26 à 85 ans), 8,2 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 81,8 % étaient de sexe masculin, 73,1 % étaient asiatiques, et 23,3 % étaient de type caucasien. Les patients avaient une confirmation histologique de carcinome épidermoïde (98,9 %) ou de carcinome adénosquameux (1,1 %) de l'œsophage. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (45,2 %) ou 1 (54,8 %).
Nivolumab en association à l'ipilimumab versus chimiothérapie
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les critères d'évaluation secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l'ORR (évalué par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères
RECIST v1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 incluse, puis toutes les
12 semaines par la suite.
Lors de l'analyse primaire pré-spécifiée avec un minimum de suivi de 13,1 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 38.
Tableau 38 : Résultats d'efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)
nivolumab + ipilimumab chimiothérapie^a
(n = 158) (n = 157)
Survie globale
Évènements 106 (67,1 %) 121 (77,1 %)
Hazard ratio (IC à 98,6 %)^b 0,64 (0,46 ; 0,90)
p-value^c 0,0010
Médiane (IC à 95 %) (mois)^d 13,70 (11,24 ; 17,02) 9,07 (7,69 ; 9,95)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois^d 57,1 (49,0 ; 64,4) 37,1 (29,2 ; 44,9)
nivolumab + ipilimumab chimiothérapie^a
(n = 158) (n = 157)
Survie sans progression^e
Évènements 123 (77,8 %) 100 (63,7 %)
Hazard ratio (IC à 98.5 %)^b 1,02 (0,73 ; 1,43)
p-value^c 0,8958
Médiane (IC à 95 %) (mois)^d 4,04 (2,40 ; 4,93) 4,44 (2,89 ; 5,82)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois^d 26,4 (19,5 ; 33,9) 10,5 (4,7 ; 18,8)
Taux de réponse globale, n (%)^e 56 (35,4) 31 (19,7)
(IC à 95 %) (28,0 ; 43,4) (13,8 ; 26,8)
Réponse complète 28 (17,7) 8 (5,1)
Réponse partielle 28 (17,7) 23 (14,6)
Durée de réponse^e
Médiane (IC à 95 %) (mois)^d 11,83 (7,10 ; 27,43) 5,68 (4,40 ; 8,67)
Intervalle 1,4⁺ ; 34,5⁺ 1,4⁺ ; 31,8^+
a Fluorouracile et cisplatine.
^b Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel.
^c Sur la base d'un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.
^d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
^e Évalué par le BICR.

Lors d'une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la

SG étaient cohérentes avec l'analyse primaire. La médiane de SG était de 13,70 mois (IC à 95 % :

11,24 ; 17,41) pour nivolumab plus ipilimumab versus 9,07 mois (IC à 95 % : 7,69 ; 10,02) pour la

chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 95 % : 0,49 ; 0,82). La médiane de la SSP était de 4,04 mois (IC

à 95 % : 2,40 ; 4,93) pour nivolumab plus ipilimumab versus 4,44 mois (IC à 95 % : 2,89 ; 5,82) pour

la chimiothérapie (HR = 1,02 ; IC à 95 % : 0,77 ; 1,34). L'ORR était de 35,4 % (IC à 95 % : 28,0 ;

43,4) pour nivolumab plus ipilimumab versus 19,7 % (IC à 95 % : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées dans la

Figure 24.

Figure 24 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0
Chimiothérapie
157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0
 Nivolumab + ipilimumab (évènements : 119/158), médiane et IC à 95 % : 13,70 (11,24 ; 17,41) - - -  - - - Chimiothérapie (évènements : 130/157), médiane et IC à 95 % : 9,07 (7,69 ; 10,02)
Basée sur le gel des données du : 23-août-2021, suivi minimum de 20 mois
Nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les critères d'évaluation secondaires selon les tests hiérarchiques pré--spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l'ORR (évalué par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères
RECIST v1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 incluse, puis toutes les
12 semaines par la suite.
Lors de l'analyse primaire prés-spécifiée, avec un minimum de suivi de 12,9 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 39.
Tableau 39 : Résultats d'efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)
nivolumab + chimiothérapie chimiothérapie^a
(n = 158) (n = 157)
Survie globale
Évènements 98 (62,0 %) 121 (77,1 %)
Hazard ratio (IC à 99,5 %)^b 0,54 (0,37 ; 0,80)
p-value^c < 0,0001
Médiane (IC à 95 %) (mois)^d 15,44 (11,93 ; 19,52) 9,07 (7,69 ; 9,95)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois^d 58,0 (49,8 ; 65,3) 37,1 (29,2 ; 44,9)
Survie sans progression^e
Évènements 117 (74,1 %) 100 (63,7 %)
Hazard ratio (IC à 98,5 %)^b 0,65 (0,46 ; 0,92)
p-value^c 0,0023
Médiane (IC à 95 %) (mois)^d 6,93 (5,68 ; 8,34) 4,44 (2,89 ; 5,82)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois^d 25,4 (18,2 ; 33,2) 10,5 (4,7 ; 18,8)
Taux de réponse global, n (%)^e 84 (53,2) 31 (19,7)
(IC à 95 %) (45,1 ; 61,1) (13,8 ; 26,8)
Réponse complète 26 (16,5) 8 (5,1)
Réponse partielle 58 (36,7) 23 (14,6)
Durée de réponse^e
Médiane (IC à 95 %) (mois)^d 8,38 (6,90 ; 12,35) 5,68 (4,40 ; 8,67)
Intervalle 1,4⁺, 34,6 1,4⁺, 31,8^+
a Fluorouracile et cisplatine.
^b Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel.
^c Sur la base d'un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.
^d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
^e Évalué par le BICR

Lors d'une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la

SG étaient cohérentes avec l'analyse primaire. La médiane de SG était de 15,05 mois (IC à 95 % :

11,93 ; 18,63) pour nivolumab plus chimiothérapie versus 9,07 mois (IC à 95 % : 7,69 ; 10,02) pour la

chimiothérapie (HR = 0,59 ; IC à 95 % : 0,46 ; 0,76). La médiane de la SSP était de 6,93 mois (IC

à 95 % : 5,68 ; 8,35) pour nivolumab plus chimiothérapie versus 4,44 mois (IC à 95 % : 2,89 ; 5,82)

pour la chimiothérapie (HR = 0,66 ; IC à 95 % : 0,50 ; 0,87). L'ORR était de 53,2 % (IC à 95 % :

45,1 ; 61,1) pour nivolumab plus chimiothérapie versus 19,7 % (IC à 95 % : 13,8 ; 26,8) pour la

chimiothérapie.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG et la SSP avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées

dans les Figures 25 et 26.

Figure 25 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque
Nivolumab + chimiothérapie
158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0
Chimiothérapie
157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0
- - -- - - Nivolumab + chimiothérapie (évènements : 118/158), médiane et IC à 95 % : 15,05 (11,93 ;
18,63)
- - -- - - Chimiothérapie (évènements : 130/157), médiane et IC à 95 % : 9,07 (7,69 ; 10,02)
Basée sur le gel des données du : 23-août 2021, suivi minimum de 20 mois
Figure 26 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Survie sans progression (mois)

Nombre de patients à risque
Nivolumab + chimiothérapie
158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0
Chimiothérapie
157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0
- - -- - - Nivolumab + chimiothérapie (évènements : 123/158), médiane et IC à 95 % : 6,93 (5,65 ; 8,35) - - -- - - Chimiothérapie (évènements : 101/157), médiane et IC à 95 % : 4,44 (2,89 ; 5,82)

Basée sur le gel des données du : 23-août 2021, suivi minimum de 20 mois

Traitement adjuvant du cancer de l'œsophage ou de la jonction œso-gastrique
La tolérance et l'efficacité du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant du cancer de l'œsophage ou de la jonction œso-gastrique ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle (CA209577). L'étude a inclus des patients adultes qui ont reçu une RCT, suivie par une résection chirurgicale complète du carcinome dans les 16 semaines précédant la randomisation, et qui présentaient une maladie résiduelle, confirmée par l'investigateur, avec au moins un stade ypN1 ou ypT1. Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, n'ayant pas reçu de RCT concomitante avant la chirurgie, avec une tumeur résécable de stade IV, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1.
Un total de 794 patients a été randomisé 2:1 pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 532) soit le placebo (n = 262). Les patients ont reçu nivolumab par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines durant 16 semaines, suivi de 480 mg perfusés pendant 30 minutes toutes les 4 semaines à partir de la semaine 17. Les patients ont reçu le placebo par voie intraveineuse pendant 30 minutes avec le même schéma d'administration que nivolumab. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou indéterminé ou non évaluable), le statut pathologique des ganglions lymphatiques (positif ≥ ypN1 vs négatif ypN0) et l'histologie de la tumeur (épidermoïde vs adénocarcinome). Le traitement était poursuivi jusqu'à récidive de la maladie, toxicité inacceptable ou pour une durée totale maximale d'1 an. Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (SSM) évaluée par l'investigateur, définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale, ou à distance du site primaire réséqué) ou le décès quelle que soit
la cause, selon le premier événement. Les patients sous traitement étaient évalués par imagerie pour la récidive de la tumeur toutes les 12 semaines pendant 2 ans, et au minimum par un scanner tous les 6 à 12 mois entre la 3^e à la 5^e année.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (de 26 à 86 ans) avec 36 % ≥ 65 ans et 5 % ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (82 %) et étaient de sexe masculin (85 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (58 %) ou 1 (42 %).
Lors de l'analyse intermédiaire primaire pré-définie du critère principal (suivi minimum de 6,2 mois et une médiane de suivi de 24,4 mois) l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSM chez les patients du bras nivolumab comparé au placebo. La SSM médiane déterminée par l'investigateur était de 22,41 mois (IC à 95 % : 16,62 ; 34,00) pour nivolumab versus 11,04 mois
(IC à 95 % : 8, 34 ; 14,32) pour le placebo, avec un HR de 0,69 (IC à 96,4 % : 0, 56 ; 0,86), et une p-value < 0,0003. L'analyse principale de la SSM a inclus des censures pour un nouveau traitement anti-cancéreux. Les résultats de la SSM avec ou sans censure pour le nouveau traitement anti-cancéreux étaient cohérents. Dans une analyse descriptive actualisée de la SSM avec un suivi minimum de 14 mois et une médiane de suivi de 32,2 mois, l'amélioration de la SSM a été confirmée. Les résultats d'efficacité de cette analyse secondaire descriptive sont présentés dans le Tableau 40 et sur la Figure 27.
Tableau 40 : Résultats d'efficacité (CA209577)
nivolumab placebo
(n = 532) (n = 262)
Survie Sans Maladie^a avec un suivi minimum de 14 mois^c
Évènements (%) 268 (50) 171(65)
Hazard ratio (IC à 95 %)^b 0,67 (0,55 ; 0,81)
Médiane (IC à 95 %) (mois) 22,4 (17,0 ; 33,6) 10,4 (8,3 ; 13,9)
Taux à 6 mois (IC à 95 %) 72,6 (68,5 ; 76, 3) 61,5 (55,3 ; 67,1) Taux à 12 mois (IC à 95 %) 61,8 (57,4 ; 65,8) 45,5 (39,3 ; 51,4)
Taux à 24 mois (IC à 95 %) 48,3 (43,7 ; 52,8) 36,0 (29,9 ; 42,0)
^a Basée sur tous les patients randomisés
^b Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel.
^c Analyse descriptive basée sur le gel des données du 18 Février 2021
Figure 27 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSM (CA209577)
Survie Sans Maladie (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab
532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0
Placebo
262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0
 Nivolumab (évènements : 268/532), médiane et IC à 95 % : 22,41 (16,95 ; 33,64)
- - -- - - Placebo (évènements : 171/262), médiane et IC à 95 % : 10,35 (8,31 ; 13,93)
Basée sur le gel des données du 18 Février 2021, suivi minimum de 14 mois
Le bénéfice en SSM a été observé indépendamment de l'histologie et de l'expression PD-L1 de la tumeur.
Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l'œsophage

La tolérance et l'efficacité du nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les

3 semaines en association à une chimiothérapie (la dose et le schéma d'administration de nivolumab a

été choisie en fonction du schéma de traitement de la chimiothérapie, voir ci-dessous) ont été évaluées

dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209649). L'étude a inclus des patients adultes

(âgés de 18 ans ou plus), atteints d'adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou

de l'œsophage de stade avancé ou métastatique, non précédemment traités, n'ayant reçu aucun

traitement systémique (incluant les inhibiteurs d'HER2), et ayant un statut de performance ECOG de

0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d'expression de PD-L1 des cellules

tumorales, et l'expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée par le test PD-L1 IHC

28-8 pharmDx. Une réévaluation rétrospective du statut PD-L1 de la tumeur des patients utilisant le

CPS a été réalisée à partir des échantillons tumoraux PD-L1 marqués utilisés lors de la randomisation.

Les patients ayant des antécédents de tumeurs HER2-positives, qui avaient un score de performance

ECOG initial ≥ 2, des métastases du système nerveux central non traitées, ou qui présentaient une

maladie auto-immune active, connue ou suspectée, ou un contexte médical nécessitant une

immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'étude. Un total de 643 patients avec un

statut HER2 indéterminé (40,3 % de la population de l'étude) a été inclus dans l'étude. La

randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou indéterminé), selon

la région (Asie versus États-Unis versus le reste du monde), le statut de performance ECOG

(0 versus 1), et le schéma de traitement par chimiothérapie. La chimiothérapie était composée de

FOLFOX (fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine) ou de CapeOX (capécitabine et oxaliplatine).

Un total de 1 581 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à une chimiothérapie soit une chimiothérapie. Parmi ces patients, 955 présentaient un CPS-PD-L1 ≥ 5 ; 473 dans le bras nivolumab plus chimiothérapie et 482 dans le bras chimiothérapie. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu soit nivolumab 240 mg par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes en association avec FOLFOX (oxaliplatine 85 mg/m², leucovorine 400 mg/m² et fluorouracile 400mg/m² par voie intraveineuse au jour 1, et fluorouracile 1 200 mg/m² par perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures ou selon le standard local au jour 1 et 2) toutes les
2 semaines, ou nivolumab 360 mg par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes en association à CapeOX (oxaliplatine 130 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 et capécitabine 1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour, tous les jours, du jour 1 au 14^ème jour) toutes les 3 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu'à 24 mois pour nivolumab seulement. Chez les patients ayant reçu nivolumab plus une chimiothérapie et chez lesquels la chimiothérapie a été interrompue, nivolumab pouvait être poursuivi en monothérapie à la posologie de 240 mg toutes les 2 semaines, 360 mg toutes les 3 semaines ou 480 mg toutes les
4 semaines jusqu'à 24 mois après l'initiation du traitement. Des évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 incluse, puis toutes les 12 semaines par la suite.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. Parmi les patients présentant un CPS-PD-L1 ≥ 5, l'âge médian était de 62 ans (18-90), 11 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 71 % étaient de sexe masculin, 25 % étaient d'origine asiatique et 69 % de type caucasien. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (42 %) ou 1 (58 %). Les localisations tumorales étaient au niveau gastrique (70 %), de la jonction œso-gastrique (18 %), et de l'œsophage
(12 %).
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG évaluée chez les patients avec un CPS-PD-L1 ≥ 5 basé sur le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Les critères d'évaluation secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés étaient la SG, chez les patients avec un CPS-PD-L1 ≥ 1 et chez tous les patients randomisés ; les autres critères d'évaluation incluaient l'ORR (BICR) chez les patients CPS PD-L1 ≥ 5 et chez tous les patients randomisés. Lors de l'analyse primaire pré-spécifiée, avec un suivi minimum de 12,1 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP chez les patients avec un CPS-PD-L1 ≥ 5. La SG médiane était de 14,4 mois (IC à 95 % : 13,1 ; 16,2) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus 11,1 mois (IC à 95 % : 10,0 ; 12,1) pour la chimiothérapie (HR = 0,71 ; IC
à 98,4 % : 0,59 ; 0,86 ; p-value< 0,0001). La SSP médiane était de 7,69 mois (IC à 95 % : 7,03 ; 9,17) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus 6,05 mois (IC à 95 % : 5,55 ; 6,90) pour la chimiothérapie (HR = 0,68 ; IC à 98 % : 0,56 ; 0,81 ; p-value< 0,0001). L'ORR était de 60 % (IC
à 95 % : 55 ; 65) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus 45 % (IC à 95 % : 40 ; 50) pour la chimiothérapie.

Lors d'une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 19,4 mois, l'amélioration de la

SG était cohérente avec l'analyse primaire. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 41,

et les Figures 28 et 29.

Tableau 41 : Résultats d'efficacité pour la SG chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5
(CA209649)
nivolumab + chimiothérapie chimiothérapie
(n = 473) (n = 482)
Suivi minimum 19,4 mois^a
Survie globale
Evénements 344 (73 %) 397 (82 %)
Hazard ratio (IC à 95 %)^b 0,69 (0,60 ; 0,81)
Médiane (IC à 95 %) (mois)^c 14,4 (13,1 ; 16,3) 11,1 (10,0 ; 12,1)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 57,3 (52,6 ; 61,6) 46,4 (41,8 ; 50,8)
Survie sans progression^d
Evénements 342 (72,3 %) 366 (75,9 %)
Hazard ratio (IC à 95 %)^b 0,68 (0,59 ; 0,79)
Médiane (IC à 95 %) (mois)^c 8,31 (7,03 ; 9,26) 6,05 (5,55 ; 6,90)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 36,3 (31,7 ; 41,0) 21,9 (17,8 ; 26,1)
Taux de réponse objective, n^d,e 227/378 (60 %) 176/390 (45 %)
(IC à 95 %) (54,9 ; 65,0) (40,1 ; 50,2) Réponse Complète 12,2 % 6,7 %
Réponse partielle 47,9 % 38,5 %
Durée de réponse^d,e
Médiane (IC à 95 %) (mois)^c 9,69 (8,25 ; 12,22) 6,97 (5,62 ; 7,85)
^a Analyse descriptive basée sur le gel des données du : 04-janvier-2021.
^b Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel.
^c Estimation de Kaplan-Meier.
^d Confirmé par le BICR.
^e Basé sur les patients ayant une maladie mesurable à l'inclusion.

Figure 28 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5

(CA209649)

Survie globale (mois)

Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab + chimiothérapie
473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0
Chimiothérapie
482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0
 Nivolumab + chimiothérapie (événements : 344/473), médiane et IC à 95 % : 14,42 (13,14 ; 16,26) - - -- - - Chimiothérapie (événements : 397/482), médiane et IC à 95 % : 11,10 (10,02 ; 12,09)

Suivi minimum de 19,4 mois

Figure 29 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5

(CA209649)

Survie sans progression (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab + chimiothérapie
473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0
Chimiothérapie
482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0
 Nivolumab + chimiothérapie (événements : 342/473), médiane et IC à 95 % : 8,31 (7,03 ; 9,26) - - -- - - Chimiothérapie (événements : 397/482), médiane et IC à 95 % : 6,05 (5,55 ; 6,90)
Suivi minimum de 19,4 mois
Population pédiatrique
Étude en ouvert de phase 1/2 (CA209070)
L'étude CA209070 était une étude en ouvert de phase 1/2, monobras, pour confirmation de la dose et extension de la dose, évaluant le nivolumab en monothérapie et en association avec l'ipilimumab chez des patients pédiatriques et de jeunes adultes présentant des tumeurs hématologiques ou solides récidivantes ou réfractaires, incluant le neuroblastome, l'ostéosarcome, le rhabdomyosarcome, le sarcome d'Ewing, le mélanome avancé, le LHc et le lymphome non hodgkinien (LNH). Parmi les 126 patients traités, 97 étaient des patients pédiatriques âgés de 12 mois à < 18 ans. Parmi ces
97 patients pédiatriques, 64 ont été traités par nivolumab en monothérapie (3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines) et 33 ont été traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg ou 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines). Les patients ont reçu soit nivolumab en monothérapie avec une médiane de 2 doses (intervalle : 1 ; 89) soit nivolumab en association avec ipilimumab avec une médiane de 2 doses (intervalle : 1 ; 24). Les critères d'évaluation principaux étaient la sécurité, la tolérance et l'activité antitumorale évaluée par l'analyse descriptive de l'ORR et de la SG.
Parmi les 64 patients pédiatriques traités par nivolumab en monothérapie, la réponse était évaluable chez 60 d'entre eux (mélanome n = 1, tumeurs solides n = 47 et tumeurs hématologiques n = 12). Chez les 48 patients pédiatriques présentant un mélanome ou des tumeurs solides pour lesquels la réponse était évaluable, aucune réponse objective n'a été observée. Chez les 12 patients pédiatriques présentant des tumeurs hématologiques pour lesquels la réponse était évaluable, l'ORR était de 25,0 % (IC à
95 % : 5,5 ; 57,2), incluant 1 réponse complète pour un cas de LHc et 2 réponses partielles, une pour un cas de LHc et une autre pour un cas de LNH. Dans les analyses descriptives pour les 64 patients pédiatriques traités par nivolumab en monothérapie, la SG médiane était de 6,67 mois (IC à 95 % : 5,98 ; N.A.) et 6,14 mois (IC à 95 % : 5,39 ; 24,67) pour les patients présentant un mélanome ou des tumeurs solides, et elle n'a pas été atteinte pour les patients présentant des tumeurs hématologiques.
Parmi les 30 patients pédiatriques traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab (tumeurs solides autres que mélanome uniquement) pour lesquels la réponse était évaluable, aucune réponse objective n'a été observée. Chez les 33 patients pédiatriques traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, la SG médiane était de 8,25 mois (IC à 95 % : 5,45 ; 16,95) d'après une analyse descriptive.
Étude en ouvert de phase 1b/2 (CA209908)
L'étude CA209908 était une étude en ouvert, à bras séquentiel, de phase 1b/2 évaluant nivolumab en monothérapie et nivolumab en association à l'ipilimumab chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes présentant des tumeurs primitives du SNC de haut grade, incluant le gliome pontique intrinsèque diffus (GPID), le gliome de haut grade, le médulloblastome, l'épendymome et autres sous-types récurrents de tumeurs du SNC de haut grade (par exemple : pinéoblastome, tumeur tératoïde/rhabdoïde atypique, et tumeurs embryonnaires du SNC). Parmi les 151 patients pédiatriques (âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans) inclus dans l'étude, 77 ont été traités par nivolumab en monothérapie (3 mg/kg toutes les 2 semaines) et 74 ont été traités par nivolumab en association à l'ipilimumab
(3 mg/kg de nivolumab suivi de 1 mg/kg d'ipilimumab, toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi de nivolumab en monothérapie 3 mg/kg toutes les 2 semaines). Les critères principaux d'efficacité étaient la SG pour la cohorte GPID et la SSP évaluée par l'investigateur, basée sur les critères RANO, pour tous les autres types de tumeur. La médiane de SG dans la cohorte GIPD était de 10,97 mois (IC à
80 % : 9,92 ; 12,16) chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et 10,50 mois (IC
à 80 % : 9,10 ; 12,32) chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab. Pour tous les autres types de tumeur pédiatrique du SNC étudiés, la médiane de SSP allait de 1,23 à 2,35 mois chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et de 1,45 à 3,09 mois chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab. Il n'y a pas eu de réponse objective observée dans l'étude, à l'exception d'un patient atteint d'épendymome traité par nivolumab en monothérapie qui a présenté une réponse partielle. Les résultats de SG, SSP, et de taux de réponse objective observés dans l'étude CA209908 ne suggèrent pas de bénéfice clinique significatif par rapport à celui pouvant être attendu dans ces populations de patients.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec nivolumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des néoplasmes malins des tissus lymphoïdes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Tolérance et efficacité chez les patients âgés
Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés
≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus dans le SCCHN, le mélanome adjuvant et le CO ou le CJOG adjuvant sont trop limitées pour tirer des conclusions sur cette population. Les données chez les patients âgés de 65 ans ou plus dans le LHc sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. Les données provenant des patients atteints de MPM ont montré un taux plus élevé d'effets indésirables graves et d'arrêt dû à des effets indésirables chez les patients de 75 ans ou plus (68 % et 35 % respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (54 % et 28 % respectivement).