Opzelura 15 mg / g, crème
Posologie
Le traitement par Opzelura doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement du vitiligo non-segmentaire.
Posologie
<i>Adultes </i>
La dose recommandée est une fine couche de crème appliquée deux fois par jour sur les zones dépigmentées de la peau, sur un maximum de 10 % de la surface corporelle avec un intervalle minimum de 8 heures entre deux applications de ruxolitinib crème. 10 % de la surface corporelle représentent une surface correspondant à 10 fois la paume d'une main avec les 5 doigts. Ruxolitinib crème doit être utilisée sur la plus petite zone de peau nécessaire.
Il convient de ne pas utiliser plus de deux tubes de 100 grammes par mois.
L'obtention d'une repigmentation satisfaisante peut nécessiter un traitement de plus de 24 semaines. Si les zones traitées présentent moins de 25 % de repigmentation à 52 semaines de traitement, l'interruption du traitement devrait être envisagée.
Après obtention d'une repigmentation satisfaisante, le traitement sur ces zones peut être interrompu. Si la dépigmentation revient après l'arrêt du traitement, ce dernier peut être réinstauré sur les zones concernées.
Il n'est pas nécessaire d'arrêter le traitement progressivement.
<i>Populations particulières </i>
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune étude avec ruxolitinib crème n'a été menée auprès de patients insuffisants hépatiques. Néanmoins, compte tenu de l'exposition systémique limitée, aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune étude avec ruxolitinib crème n'a été menée auprès de patients insuffisants rénaux. Néanmoins, compte tenu de l'exposition systémique limitée, aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Par mesure de précaution, ruxolitinib crème ne doit pas être utilisée par des patients atteints d'une insuffisance rénale terminale, en raison du manque de données de sécurité.
<i>Personnes âgées </i>
Un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans les études cliniques avec Opzelura dans le vitiligo afin de déterminer s'ils répondaient différemment des sujets plus jeunes (voir rubrique 5.1). Aucune adaptation de dose n'est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus.
<i>Population pédiatrique </i>
Chez les adolescents (12-17 ans), la posologie est la même que chez l'adulte.
La sécurité et l'efficacité de ruxolitinib crème chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
La crème est réservée à une administration par voie cutanée.
Il est préférable de ne pas laver la peau traitée pendant au moins 2 heures après l'application de ruxolitinib crème.
La crème ne doit pas être appliquée sur les lèvres pour éviter tout risque d'ingestion.
Les patients doivent se laver les mains après avoir appliqué la crème, sauf si leurs mains font l'objet du traitement. Si une autre personne applique la crème au patient, elle doit se laver les mains après l'application.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de ruxolitinib chez la femme enceinte. Les données portant sur l'absorption systémique du ruxolitinib par voie topique pendant la grossesse sont insuffisantes. Certains facteurs individuels (par ex. barrière cutanée endommagée, utilisation excessive) pourraient contribuer à une exposition systémique augmentée. Les études chez l'animal ont mis en évidence que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique après une administration par voie orale. Aucune tératogénicité n'a été observée chez les rats ou les lapins (voir rubrique 5.3). Opzelura est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible sur la présence de ruxolitinib dans le lait maternel, sur les effets chez l'enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait après l'application topique d'Opzelura. Après une administration par voie orale de ruxolitinib à des rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Dans les études réalisées sur des rats juvéniles, l'administration par voie orale de ruxolitinib a entraîné des effets sur la croissance et les mesures osseuses (voir rubrique 5.3). Opzelura est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3) et le traitement doit être interrompu environ 4 semaines avant le début de l'allaitement.
Fertilité
Il n'y a pas de données portant sur l'effet du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études chez l'animal, aucun effet sur la fertilité n'a été observé avec le ruxolitinib par voie orale.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
| Le ruxolitinib est un inhibiteur de Janus Kinases (JAK) avec une sélectivité pour les isoformes JAK1 | |||||
| et JAK2. La signalisation JAK intracellulaire implique le recrutement de protéines STAT | |||||
| (transducteurs de signal et activateurs de transcription) au niveau des récepteurs de cytokines, et la | |||||
| modulation subséquente de l'expression génique. Les lymphocytes T cytotoxiques auto-immuns | |||||
| producteurs d'IFNγ seraient directement responsables de la destruction des mélanocytes dans le | |||||
| vitiligo humain. Le recrutement des lymphocytes cytotoxiques au niveau de la peau lésée est induit par | |||||
| des chimiokines dépendant de l'IFNγ, telles que CXCL10. La signalisation en aval de l'IFNγ est | |||||
| dépendante de JAK1/2 et le traitement par ruxolitinib réduit les niveaux de CXCL10 chez les patients | |||||
| atteints d'un vitiligo. | |||||
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études de conception identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre véhicule (TRuE-V1 et TRuE-V2) ont inclus un total de 674 patients atteints de vitiligo impliquant le visage pour une surface atteinte (faciale et non faciale) n'excédant pas 10 % de la surface corporelle. L'étendue dépigmentée était comprise entre 3,2 % et 10,1 % de la surface corporelle à l'initiation. Les patients étaient âgés de 12 ans et plus (10,7 % des patients étaient âgés de 12 à 17 ans et 6,7 % étaient âgés de 65 ans ou plus). Les femmes représentaient 53,1 % des patients, 81,9 % des patients étaient Blancs, 4,7 % étaient Noirs et 4,2 % étaient d'origine asiatique. La majorité des patients avaient des peaux de phototype III, IV, V ou VI (67,5 %) selon la classification de Fitzpatrick.
Dans les deux études, les patients, avec une surface atteinte n'excédant pas 10 %, ont été randomisés 2:1 pour recevoir le traitement par ruxolitinib crème ou le véhicule, à raison de deux fois par jour pendant 24 semaines. Cette première phase est suivie d'une phase de traitement pendant 28 semaines supplémentaires, avec ruxolitinib crème à raison de deux fois par jour chez tous les patients. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients obtenant une repigmentation de 75 % évaluée par
le Vitiligo Area Scoring Index facial (F-VASI75) en semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires clés incluaient les proportions de patients obtenant une repigmentation de 90 % (F-VASI90), une amélioration de 50 % du score Vitiligo Area Scoring Index corporel total (T-VASI50) et un score de 4 ou 5 sur la Vitiligo Noticeability Scale (VNS) (vitiligo « beaucoup moins visible » ou « plus du tout visible »).
La repigmentation des lésions de vitiligo traitées et la supériorité du ruxolitinib crème par rapport au véhicule ont été observées dans les deux études, comme indiquent les différences statistiquement significatives des taux de réponse pour F-VASI75/90, T-VASI50, et le score VNS de 4 ou 5 en semaine 24 (Tableau 2).
La différence d'effet thérapeutique par rapport au véhicule apparaît numériquement dès la semaine 12. Une repigmentation continue, évaluée par les scores VASI et VNS, a été observée jusqu'en
semaine 52 pour les patients ayant continuellement appliqué ruxolitinib crème deux fois par jour depuis le début de l'étude. La proportion de patients ayant obtenu un score F-VASI75 sur la période de traitement de 52 semaines dans les données poolées provenant des études TRuE-V1 et TRuE-V2 est présentée dans la Figure 1.
Des réponses thérapeutiques similaires sont observées en semaine 52 chez ceux qui sont passés du véhicule au ruxolitinib (Figure 1).
Tableau 2 : Pourcentage de patients atteints de vitiligo ayant rempli les critères d'évaluation principal et secondaires clés à 24 semaines (intention de traiter)a
| TRuE-V1 | TRuE-V2 | |||
| Opzelura | Véhicule | Opzelura | Véhicule | |
| (N = 221) | (N = 109) | (N = 222) | (N = 109) | |
| F-VASI75 (%) | 29,8 | 7,4 | 30,9 | 11,4 |
| Différence de taux de réponse (IC à 95 %) |
22,3b (14,214, 30,471) |
- | 19,5c (10,537, 28,420) |
- |
| F-VASI90 (%) | 15,3 | 2,2 | 16,3 | 1,3 |
| Différence de taux de réponse (IC à 95 %) |
13,2d (7,497, 18,839) |
- | 15,0e (9,250, 20,702) |
- |
| T-VASI50 (%) | 20,6 | 5,1 | 23,9 | 6,8 |
| Différence de taux de réponse (IC à 95 %) |
15,5d (8,339, 22,592) |
- | 17,1c (9,538, 24,721) |
- |
| VNS 4 ou 5 (%) | 24,5 | 3,3 | 20,5 | 4,9 |
| Différence de taux de réponse (IC à 95 %) |
21,2c (14,271, 28,143) |
- | 15,5d (8,515, 22,561) |
- |
| a Les critères d'évaluation primaire et secondaires clés ont été corrigés selon la méthode d'imputation | ||||
| multiple. | ||||
| b p-value < 0,0001 | ||||
| c p-value < 0,001 | ||||
| d p-value < 0,005 | ||||
| e p-value < 0,01 | ||||
Figure 1 : Proportion de patients obtenant un score F-VASI75 au cours de la période de traitement de 52 semaines (intention de traiter) – données poolées des études TRuE-V1 et TRuE-V2
En semaine 52, le taux de réponse observé pour les scores F-VASI90, T-VASI50 et VNS était de 30,3 %, 51,1 %, et 36,3 % respectivement pour la population poolée en ITT.
Durabilité de la réponse
Une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre véhicule, évaluant l'arrêt et la poursuite du traitement par ruxolitinib crème deux fois par jour incluait 458 patients éligibles présentant un vitiligo et ayant complété l'une des études parentes utilisant le ruxolitinib (TRuE-V1 et TRuE-V1 ; semaine 52) ; les patients ont été affectés dans la cohorte A ou B, avec un suivi allant jusqu'à 104 semaines.
La cohorte A comprenait 116 patients ayant obtenu un ≥ F-VASI90 à la semaine 52 de l'étude parente. Ces patients ont été randomisés à nouveau pour recevoir le ruxolitinib ou le véhicule (c.-à-d.arrêt) jusqu'à apparition d'une rechute dans l'étude (< F-VASI75). Une rechute a été observée chez 15 % des patients du groupe ruxolitinib et 29 % des patients du groupe véhicule. Dans ce groupe, la plupart des rechutes (9/16) sont apparues dans les 4 mois suivant l'arrêt de ruxolitinib crème. Parmi les
16 patients du groupe véhicule qui présentaient une rechute et ont été à nouveau traités, la reprise du traitement a entraîné le retour d'un F-VASI75 chez 12 patients (75 %) en une médiane de 12 semaines et d'un F-VASI90 chez 11 patients (69 %) en une médiane de 15 semaines.
La cohorte B comprenait 342 patients ayant obtenu un < F-VASI90 à la semaine 52 de l'étude parente. Ces patients ont poursuivi le traitement par ruxolitinib en ouvert ; à la semaine 104, parmi les patients initialement randomisés pour recevoir ruxolitinib crème deux fois par jour, 66 % ont obtenu un F-VASI75 et 34 % ont obtenu un F-VASI90.
Population pédiatrique
Un total de 72 adolescents (12 à < 18 ans ; n = 55 ruxolitinib crème, n = 17 véhicule) a été inclus dans les études pivots. Les adolescents traités par ruxolitinib ont présenté des taux de réponse équivalents aux adultes âgés de 18-65 ans.pour les critères d'évaluation principal et secondaires clés à
24 semaines.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Opzelura dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du vitiligo (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Testez Posos gratuitement
Voir les risques d'une prescription
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable