Orgovyx 120 mg, comprimé pelliculé

Après administration orale d'une dose de charge unique de 360 mg, les moyennes (± écarts-types
[± ET]) de l'ASC_0-24 et de la C_max du rélugolix étaient respectivement de 985 (± 742) ng.h/mL et de 215 (± 184) ng/mL. Après administration d'une dose de 120 mg en une prise par jour, les moyennes (± ET) de la C_max, de la C_moy (concentration plasmatique moyenne sur un intervalle de 24 heures entre deux administrations) et de la C_résiduelle du rélugolix à l'état d'équilibre étaient respectivement de
70 (± 65) ng/mL, de 17,0 (± 7) ng/mL et de 10,7 (± 4) ng/mL.
L'accumulation de l'exposition au rélugolix lors de l'administration quotidienne d'une dose de 120 mg de rélugolix en une prise est approximativement multipliée par 2. Le schéma d'administration du rélugolix, une dose de charge de 360 mg le premier jour suivie d'une dose quotidienne de 120 mg en une prise, permet d'obtenir l'état d'équilibre au 7^eme jour.
Absorption
L'absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par la P-gp intestinale, dont le rélugolix est un substrat. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé, atteignant une concentration quantifiable 0,5 heure après la prise, suivie d'un ou de plusieurs pics d'absorption. Le délai médian (plage) pour atteindre la C_max (t_max) du rélugolix est de 2,25 heures (0,5 à 5,0 heures). La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6 %.
Après administration d'une dose unique de 120 mg de rélugolix après la consommation d'un repas hypercalorique riche en graisses (environ 800 à 1 000 calories dont 500 calories, 220 calories et
124 calories respectivement provenant des graisses, des glucides et des protéines), l'ASC_0-∞ et la C_max avaient diminué respectivement de 19 % et 21 %. Les diminutions d'exposition au rélugolix avec les aliments ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et, par conséquent, Orgovyx peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 4.2).
Distribution

Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques est compris entre 68 et 71 %. Il est

essentiellement lié à l'albumine et, dans une moindre mesure, à l'α1-glycoprotéine acide. Le ratio

sang/plasma moyen est de 0,78. Sur la base du volume de distribution apparent (Vz), la distribution

tissulaire du rélugolix est importante. Le volume de distribution estimé à l'état d'équilibre (Vss) est de

3 900 L.

Biotransformation
Les études in vitro montrent que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif global du rélugolix au niveau hépatique sont le CYP3A4/5 (45 %) > le CYP2C8 (37 %) > le
CYP2C19 (< 1 %), les métabolites oxydatifs produits étant le métabolite-A et le métabolite-B, respectivement par le CYP3A4/5 et le CYP2C8.

Élimination

Après absorption, environ 19 % du rélugolix sont éliminés dans les urines sous forme de substance active inchangée et environ 80 % sont éliminés via différentes voies de biotransformation, y compris les voies du CYP3A et du CYP2C8 et plusieurs autres voies métaboliques mineures, avec une contribution mineure provenant de la sécrétion biliaire du médicament sous forme inchangée et/ou des métabolites. Environ 38 % de la dose administrée sont excrétés sous forme de métabolites (autres que le métabolite-C) dans les fèces et les urines. Le métabolite-C, produit par la flore intestinale, est le principal métabolite présent dans les fèces (51 %) et reflète également le médicament non absorbé.
Linéarité/non-linéarité
Le rélugolix est associé à des augmentations de l'exposition plus que proportionnelles à la dose, à des doses inférieures à 80 mg environ, ce qui est cohérent avec la saturation dose-dépendante de la P-gp intestinale et avec la diminution correspondante de la contribution de l'efflux par la P-gp intestinale pour la biodisponibilité orale du rélugolix à mesure que la dose est augmentée. Lorsque la P-gp intestinale est saturée, une proportion plus élevée de l'absorption du rélugolix est soumise à la diffusion passive et l'exposition au rélugolix augmente proportionnellement à la dose sur un niveau de doses comprises entre 80 et 360 mg. La saturation de la P-gp intestinale avec des doses plus élevés de rélugolix est démontrée par les augmentations dose-dépendante de l'exposition au rélugolix associé à l'érythromycine, un inhibiteur puissant de la P-gp (et un inhibiteur modéré du CYP3A), où les augmentations de l'exposition étaient moindres pour une dose de 120 mg par rapport aux doses plus faibles de rélugolix (20 ou 40 mg) (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

L'analyse pharmacocinétique de population et l'analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique de

population laissent supposer qu'il n'existe pas de différences cliniquement significatives de

l'exposition au rélugolix ou des taux de testostérone en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique,

de la corpulence (poids ou indice de masse corporelle) ou du stade du cancer.

Insuffisance rénale

Sur la base des études portant spécifiquement sur l'insuffisance rénale menées avec le rélugolix à la dose de 40 mg, l'exposition au rélugolix (ASC_0-t) avait augmenté de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et jusqu'à 2 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les augmentations chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence s'impose lors de l'administration de doses de 120 mg de rélugolix en une prise par jour (voir rubrique 4.4).
L'effet de l'insuffisance rénale terminale avec ou sans recours à l'hémodialyse sur la pharmacocinétique du rélugolix n'a pas été évalué. La quantité de rélugolix éliminée par hémodialyse est inconnue.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'exposition totale au rélugolix (ASC_0-∞) était diminuée de 31 % ou était comparable, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La demi-vie d'élimination moyenne du rélugolix chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était comparable à celle observée chez les sujets sains du groupe témoin.
Aucun ajustement posologique d'Orgovyx n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2). Les effets de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du rélugolix n'ont pas été évalués.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme en dehors de ceux mentionnés ci-après.

Chez la souris mâle knock-in exprimant le récepteur de la GnRH humain, l'administration orale de

rélugolix a entraîné une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales à des doses

≥ 3 mg/kg en deux prises par jour pendant 28 jours. Les effets du rélugolix étaient réversibles, sauf sur

le poids des testicules qui n'a pas été récupéré complètement dans les 28 jours suivant la fin du

traitement. Il est probable que ces effets sur la souris mâle knock-in soient associés à la

pharmacodynamique du rélugolix ; cependant, la pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas

connue. Lors d'une étude de toxicité à doses répétées d'une durée de 39 semaines menée chez des

singes, aucun effet significatif n'a été observé sur les organes de reproduction mâles à des doses orales

de rélugolix allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (environ 36 fois l'exposition humaine à la dose

recommandée de 120 mg par jour sur la base de l'ASC). Le rélugolix (à des doses ≥ 1 mg/kg) a

diminué les concentrations de LH chez des singes cynomolgus mâles castrés ; cependant, l'effet

suppresseur du rélugolix sur la LH et les hormones sexuelles n'a pas été évalué dans l'étude de

toxicité de 39 semaines chez des singes non castrés. Par conséquent, la pertinence pour l'homme de

l'absence d'effet sur les organes de la reproduction de singes mâles non castrés n'est pas connue.

Chez les lapines gestantes ayant reçu des doses orales de rélugolix pendant la période d'organogenèse, des avortements spontanés et une perte de toute la portée ont été observés à des niveaux d'exposition (ASC) inférieurs à ceux obtenus en clinique à la dose humaine recommandée de 120 mg/jour. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé chez les rats ; cependant, le rélugolix n'interagit pas de façon significative avec les récepteurs de la GnRH dans cette espèce.
Chez les rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique de 30 mg/kg de rélugolix radiomarqué au jour 14 post-partum, le rélugolix et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à des concentrations
pouvant atteindre 10 fois la concentration plasmatique deux heures après l'administration, avec une diminution à des taux faibles dans les 48 heures suivant la prise. La majorité de la radioactivité retrouvée dans le lait provenait du rélugolix sous forme inchangée.
Les études portant sur l'évaluation du risque environnemental ont montré que le rélugolix peut entraîner un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique 6.6).