Osimertinib (mésilate) 40 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01EB04.
Mécanisme d'action
L'osimertinib est un inhibiteur de tyrosine-kinase (ITK). C'est un inhibiteur irréversible des EGFRporteurs de la mutation activatrice (EGFRm) et de la mutation de résistance aux ITK T790M.
Effets pharmacodynamiques
Des études in vitro ont démontré que l'osimertinib a une activité inhibitrice puissante vis-à-vis de l'EGFR sur un large spectre de lignées cellulaires cliniquement pertinentes de CBNPC présentant des mutations EGFRm et T790M (CI₅₀ apparentes de 6 nM à 54 nM ciblant l'EGFR phosphorylé). Cela conduit à l'inhibition de la croissance cellulaire, tout en montrant une activité significativement moindre contre l'EGFR dans les lignées cellulaires de type sauvage (CI₅₀ apparentes de 480 nM à 1,8 μM ciblant l'EGFR phosphorylé). In vivo, l'administration orale d'osimertinib a conduit à une réduction de la taille tumorale dans des modèles de xénogreffes de CBNPC présentant des mutations EGFRm et T790M et dans des modèles de cancer du poumon de souris transgéniques.
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QTc par TAGRISSO a été évalué chez 210 patients ayant reçu de l'osimertinib à raison de 80 mg par jour dans l'étude AURA2. Des ECG consécutifs ont été réalisés après une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet de l'osimertinib sur les intervalles QTc. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique a prédit un allongement de
14 ms de l'intervalle QTc lié au médicament à la dose de 80 mg, avec une limite supérieure de
16 ms (IC à 90 %).
Efficacité et sécurité cliniques
Patients en traitement adjuvant d'un CBNPC avec mutation EGFR, avec ou sans chimiothérapie adjuvante antérieure – ADAURA
L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un CBNPC avec mutation EGFR (Ex19del ou L858R) ayant fait l'objet d'une résection tumorale complète, avec ou sans chimiothérapie adjuvante antérieure, ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (ADAURA).
Les patients atteints de tumeurs opérables de stade IB – IIIA (selon la classification de l'American Joint Commission on Cancer [AJCC] 7^ème édition) devaient être porteurs de mutations EGFR (Ex19del ou L858R), identifiées par le test de mutation EGFR cobas réalisé de manière prospectivedans un laboratoire centralisé sur un échantillon de biopsie ou de chirurgie.
Les patients ont été randomisés suivant un ratio 1:1 pour recevoir TAGRISSO (n = 339, 80 mg par voie orale une fois par jour) ou un placebo (n = 343) après récupération d'une intervention chirurgicale et le cas échéant d'une chimiothérapie adjuvante standard. Les patients ne recevant pas de chimiothérapie adjuvante ont été randomisés dans les 10 semaines et les patients recevant une chimiothérapie adjuvante dans les 26 semaines suivant la chirurgie. La randomisation a été stratifiée en fonction du type de mutation EGFR (Ex19del ou L858R), de l'origine ethnique (asiatique ou non asiatique) et du stade déterminé sur la base d'une ponction-biopsie transpariétale (pTNM) (IB ou II ouIIIA) selon l'AJCC 7^ème édition. Le traitement a été administré jusqu'à récidive de la maladie, survenue d'une toxicité inacceptable, ou pendant 3 ans.
Le critère principal d'efficacité était la survie sans maladie (SSM) telle qu'évaluée par l'investigateurdans la population de patients stade II-IIIA. L'évaluation de la SSM par l'investigateur dans la population de patients stade IB-IIIA (population générale) étaient un critère secondaire d'efficacité. Les autres critères secondaires d'efficacité incluaient le taux de SSM, la survie globale (SG), le taux de SG et le délai de détérioration de la qualité de vie liée à la santé (health-related quality of life, HRQoL) SF-36.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans la population globale de l'étude étaient : âge médian 63 ans (min-max : 30-86 ans), ≥ 75 ans (11 %), femmes
(70 %), asiatiques (64 %), n'ayant jamais fumé (72 %), indice de performance de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) de 0 (64 %) ou 1 (36 %), stade IB (31 %), stade II (34 %) et stade IIIA (35 %). Concernant le statut mutationnel EGFR, il y avait 55 % de délétions au niveau de l'exon 19 et 45 % de substitutions L858R au niveau de l'exon 21 ; 9 patients (1 %) étaient également porteurs d'une mutation T790M concomitante de novo. La majorité (60 %) des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante avant la randomisation (26 % IB ; 71 % IIA ; 73 % IIB ; 80 % IIIA). Au moment de l'analyse de la SSM, 205 (61 %) patients étaient toujours sous traitement. Sur les 73 (11 %) patients qui ont eu la possibilité d'aller au bout de la durée de traitement prévue dans l'étude de 3 ans, 40 (12 %) étaient dans le bras osimertinib et 33 (10 %) étaient dans le bras placebo.
37 patients ont présenté une récidive de la maladie sous TAGRISSO. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : poumon (19 patients) ; ganglions lymphatiques
(10 patients) et système nerveux central (SNC) (5 patients). 157 patients ont présenté une récidive dela maladie sous placebo. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : poumon (61 patients) ; ganglions lymphatiques (48 patients) et SNC (34 patients).
ADAURA a démontré une réduction statistiquement et cliniquement significative du risque de récidive de la maladie ou de décès chez les patients traités par TAGRISSO versus les patients de stade II – IIIA recevant le placebo. Des résultats similaires ont été observés dans la population de stade IB-
IIIA.
Les résultats d'efficacité d'ADAURA tels qu'évalués par l'investigateur sont résumés dans le Tableau 3.
Table 3. Résultats d'efficacité d'ADAURA tells qu'évalués par l'investigateur

	Population de stade II-IIIA		Population de stade IB-IIIA
Paramètres d'efficacité	TAGRISSO (N = 233)	Placebo (N = 237)	TAGRISSO (N = 339)	Placebo (N = 343)
Survie sans maladie
Nombre d'évènements (%)	26 (11)	130 (55)	37 (11)	159 (46)
Récidive de la maladie (%)	26 (11)	129 (54)	37 (11)	157 (46)
Décès (%)	0	1 (0,4)	0	2 (0,6)
SSM médiane, mois (IC 95 %)	NC (38,8 ; NC)	19,6 (16,6 ; 24,5)	NC (NC ; NC)	27,5 (22,0 ; 35,0)
HR (IC 99.06 %) ; valeur de p	0,17 (0,11 ;0,26) ; < 0,0001a		0,20 (0,14 ; 0,30) ; < 0,0001b
Taux de SSM à 12 mois (%) (IC 95 %)	97 (94 ; 99)	61 (54 ; 67)	97 (95 ; 99)	69 (63 ; 73)
Taux de SSM à 24 mois (%) (IC 95 %)	90 (84 ; 93)	44 (37 ; 51)	89 (85 ; 92)	52 (46 ; 58)
Taux de SSM à 36 mois (%) (IC 95 %)c,d	78 (65 ; 87)	28 (19 ; 38)	79 (69 ; 86)	40 (32 ; 48)

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable
Les résultats de SSM sont basés sur l'évaluation de l'investigateur
Un HR < 1 est en faveur de TAGRISSO
La durée médiane de suivi pour la SSM était de 22,1 mois pour les patients recevant TAGRISSO, de 14,9 mois pour lespatients recevant le placebo (population de stade II-IIIA) et de 16,6 mois pour les patients recevant le placebo (population de stade IB – IIIA).
Les résultats de SSM proviennent de l'analyse primaire (17 janvier 2020).
^a Sur la base d'une analyse intermédiaire (33% de maturité), une valeur de p < 0,0094 était nécessaire pour atteindre la signification statistique.
^b Sur la base d'une analyse intermédiaire (29 % de maturité), une valeur de p < 0,0088 était nécessaire pour atteindre la signification statistique.
^c Le nombre de patients à risque à 36 mois était de 18 dans le bras TAGRISSO et de 9 dans le bras placebo (population de stade II-IIIA).
^c Le nombre de patients à risque à 36 mois était de 27 dans le bras TAGRISSO et de 20 dans le bras placebo (population de stade IB-IIIA).
L'analyse finale de la SG (date limite de recueil des données : 27 janvier 2023) a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par TAGRISSO par rapport au placebo, tant dans la population de stade II-IIIA (100 événements de SG [21 % de maturité] ; HR = 0,49 ; IC 95,03 % : 0,33, 0,73 ; p = 0,0004) que pour la population globale (IB-IIIA ; 124 événements de SG [18% de maturité] ; HR = 0,49 ; IC 95,03 % : 0,34, 0,70 ; p < 0,0001). Pour les deux populations, la médiane de la SG n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement et les IC à 95 % n'étaient pas calculables. La durée médiane de suivi de la SG chez tous les patients était de 59,9 mois (population de stade II-IIIA) et de 60,4 mois (population de stade IB-IIIA) dans le groupe TAGRISSO, et de 56,2 mois (population de stade II-IIIA) et de 59,4 mois (population de stade IB-IIIA) dans le groupe placebo.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de survie sans maladie chez les patients de stade II-IIIA telle qu'évaluée par l'investigateur
TAGRISSO (N = 233)
Médiane NC
Placebo (N = 237)Médiane 19,6 mois
Hazard Ratio = 0,17IC 99,06 % (0,11 ; 0,26)
Valeur de p < 0,0001
TAGRISSO
Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
TAGRISSO
Placebo
+ Patients censurés.
Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.
NC = non calculable.
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de survie sans maladie chez les patients de stade IB-IIIA (population générale) telle qu'évaluée par l'investigateur
TAGRISSO (N = 339)
Médiane NC
Placebo (N = 343)Médiane 27,5 mois
Hazard Ratio = 0,20
IC 99,12 % (0,14 ; 0,30)
Valeur de p < 0,0001
TAGRISSO
Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
TAGRISSO
Placebo
+ Patients censurés.
Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.
NC = non calculable.
Le bénéfice en termes de SSM de TAGRISSO par rapport au placebo était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de l'origine ethnique, de l'âge, du sexe et du type de mutation EGFR (Ex19Del ou L858R).
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez les patients de stade II-
IIIA
Hazard Ratio = 0,49IC 95,03 % (0,33 ; 0,73)
Valeur de p = 0,0004
TAGRISSO
Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
TAGRISSO
Placebo
+ Patients censurés.
Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.
Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez les patients de stade IB-IIIA (population
globale)
Hazard Ratio = 0,49IC 95,03 % (0,34 ; 0,70)
Valeur de p < 0,0001
TAGRISSO
Placebo
Temps écoulé depuisla randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
TAGRISSO
Placebo
+ Patients censurés.
Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.
Une analyse exploratoire de la SSM dans le SNC (délai de survenue d'une récidive dans le SNC ou du décès) pour les patients sous TAGRISSO versus les patients sous placebo a montré un HR de 0,18 (IC 95 % : 0,10 ; 0,33 ; p < 0,0001) pour la population générale (stade IB – IIIA).
Résultats rapportés par les patients
La qualité de vie liée à la santé (health-related quality of life, HRQoL) dans ADAURA a été évaluée au moyen d'un questionnaire d'enquête de santé (Short Form (36) Health Survey version 2, SF-36v2). L'enquête SF-36v2 a été réalisée à 12 semaines, 24 semaines, puis toutes les 24 semaines par rapport à la date de la randomisation jusqu'à la fin ou l'arrêt du traitement. Dans l'ensemble, l'HRQoL a été maintenue dans les deux bras jusqu'à 30 mois, avec au moins 70 % des patients de stade II-IIIA ne présentant pas de détérioration cliniquement significative de la composante physique du SF-36 ou de décès (70 % versus 76 % pour TAGRISSO versus placebo), ou de la composante mentale du SF-36 ou de décès (70 % versus 71 % pour TAGRISSO versus placebo).
Patients atteints d'un CBNPC avec mutation EGFR, localement avancé ou métastatique, précédemment non traités – FLAURA
L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC avec mutation EGFR, localement avancé, non éligibles à la radiothérapie ou à la chirurgie à visée curative, ou métastatique, et n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée, ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus comparateur actif (FLAURA). Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter l'une des deux
mutations EGFR fréquentes connues pour être associées à une sensibilité aux ITK EGFR (Ex19del ouL858R), identifiées par un test local ou central.
Les patients ont été randomisés suivant un ratio 1 : 1 pour recevoir TAGRISSO (n = 279, 80 mg par voie orale une fois par jour) ou un comparateur ITK EGFR (n = 277 ; géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour ou erlotinib 150 mg par voie orale une fois par jour). La randomisation a été stratifiée en fonction du type de mutation EGFR (Ex19del ou L858R) et de l'origine ethnique(asiatique ou non asiatique). Les patients recevaient le traitement à l'étude jusqu'à intolérance au traitement, ou jusqu'à ce que l'investigateur détermine que le traitement n'apportait plus de bénéfice clinique au patient. Après une progression de la maladie, les patients recevant le comparateur ITKEGFR étaient autorisés à passer à un traitement en ouvert par TAGRISSO à condition que leurs échantillons tumoraux soient positifs pour la mutation T790M.
Le critère de jugement principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) telle qu'évaluéepar l'investigateur.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans la population globale de l'étude étaient : âge médian 64 ans (min-max : 26-93 ans), ≥75 ans (14 %), femmes
(63 %), caucasiens (36 %), asiatiques (62 %), n'ayant jamais fumé (64 %), indice de performance de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) de 0 ou 1 (100 %), métastases osseuses (36 %), métastases viscérales extra-thoraciques (35 %), métastases au niveau du SNC (21 %, identifiéesd'après le site de la lésion du SNC à l'inclusion, les antécédents médicaux, et/ou les antécédents chirurgicaux, et/ou les antécédents de radiothérapie sur des métastases au niveau du SNC).
TAGRISSO a démontré une amélioration cliniquement significative et statistiquement très significative de la SSP par rapport au comparateur ITK EGFR (médiane de 18,9 mois et 10,2 mois, respectivement, HR = 0,46 ; IC 95 % : 0,37 ; 0,57 ; P <0,0001). Les résultats d'efficacité de FLAURA tels qu'évalués par l'investigateur sont résumés dans le Tableau 4, et la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée dans la Figure 5. L'analyse finale de la survie globale (SG, 58 % de maturité) a montré une amélioration statistiquement significative avec un HR de 0,799 (IC 95,05% : 0,641 ; 0,997) et un allongement cliniquement significatif de la médiane de survie des patients randomisés dans le groupe TAGRISSO par rapport à ceux du groupe comparateur ITK EGFR (Tableau 4 et Figure 6). Une plus grande proportion de patients traités par TAGRISSO étaient en vie à 12, 18, 24 et 36 mois (89 %,81 %, 74 % et 54 % respectivement) versus les patients traités par le comparateur ITKEGFR (83 %, 71 %, 59 % et 44 % respectivement). L'analyse des critères de jugement post-progression a démontré que le bénéfice en termes de SSP était préservé avec les lignes de traitement ultérieures.
Tableau 4. Résultats d'efficacité de FLAURA tels qu'évalués par l'investigateur

Paramètre d'efficacité	TAGRISSO (N = 279)	Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277)
Survie sans progression
Nombre d'événements (62 % de maturité)	136 (49)	206 (74)
SSP médiane, mois (IC 95 %)	18,9 (15,2 ; 21,4)	10,2 (9,6 ; 11,1)
HR (IC 95 %) ; valeur de P	0,46 (0,37 ; 0,57) ; P < 0,0001
Survie globale
Nombre de décès, (58 % de maturité)	155 (56)	166 (60)
SG médiane, mois (IC 95 %)	38,6 (34,5 ; 41,8)	31,8 (26,6 ; 36,0)
HR (IC 95,05 %) ; valeur de P	0,799 (0,641 ; 0,997) ; P = 0,0462 †
Taux de réponse objective*1
Nombre de réponses (n), taux de réponse (IC 95 %)	223 80 % (75 ; 85)	210 76 % (70 ; 81)
Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P	1,3 (0,9 ; 1,9) ; P = 0,2421
Durée de la réponse (DR)*
DR médiane, mois (IC 95 %)	17,2 (13,8 ; 22,0)	8,5 (7,3 ; 9,8)
Seconde survie sans progression après le début du premier traitement suivant (SSP2)
Nombre de patients sans deuxième progression (%)	73 (26)	106 (38)
SSP2 médiane, mois (IC 95 %)	NC (23,7 ; NC)	20,0 (18,0 ; NC)
HR (IC 95 %) ; valeur de P	0,58 (0,44 ; 0,78) ; P = 0,0004
Temps écoulé entre la randomisation et le premier traitement suivant ou le décès (TFST)
Nombre de patients ayant eu un premier traitement ultérieur ou décédés (%)	115 (41)	175 (63)
TFST médian, mois (IC 95 %)	23,5 (22,0 ; NC)	13,8 (12,3 ; 15,7)
HR (IC 95 %) ; valeur de P	0,51 (0,40 ; 0,64) ; P < 0,0001
Temps écoulé entre la randomisation et le deuxième traitement suivant ou le décès (TSST)
Nombre de patients ayant eu un deuxième traitement ultérieur ou décédés (%)	75 (27)	110 (40)
TSST médian, mois (IC 95 %)	NC (NC ; NC)	25,9 (20,0 ; NC)
HR (IC 95 %) ; valeur de P	0,60 (0,45 ; 0,80) ; P = 0,0005

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable
Les résultats de SSP, TRO, DR et SSP2 sont basés sur l'évaluation de l'investigateur selon les critères RECIST.
*En se basant sur une réponse non confirmée.
La durée médiane de suivi était de 15,0 mois pour les patients recevant TAGRISSO et de 9,7 mois pour les patients recevant le comparateur ITK EGFR.
La durée médiane de suivi de la survie était de 35,8 mois pour les patients recevant TAGRISSO et de 27,0 mois pour les patients recevant le comparateur ITK EGFR.
Les résultats de SSP, TRO, DR, SSP2, TFST et TSST proviennent de la date limite de recueil des données du 12 juin 2017. Les résultats de SG proviennent de la date limite de recueil des données du 25 juin 2019.
Un HR < 1 est en faveur de TAGRISSO, un odds ratio >1 est en faveur de TAGRISSO.
†Ajusté pour une analyse intermédiaire (25% de maturité) une valeur de p < 0,0495 était nécessaire pour atteindre la signification statistique.
¹ Les résultats de TRO tels qu'évalués par le comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) étaient cohérents avec ceux rapportés par l'évaluation de l'investigateur ; l'évaluation du TRO par le BICR était de 78 % (IC 95 % : 73 ; 83) sous TAGRISSO et 70% (IC 95 % : 65 ; 76) sous comparateur ITK EGFR.
Figure 5. Courbes de Kaplan-Meier de survie sans progression telle qu'évaluée par l'investigateur dans FLAURA
TAGRISSO (N = 279)
Médiane 18,9 mois
SoC (N = 277)Médiane 10,2 mois
Hazard Ratio = 0,46IC 95 % (0,37 ; 0,57)
Valeur de p < 0,0001
TAGRISSO
SoC
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
TAGRISSO
SoC
+ Patients censurés.
Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.
Figure 6. Courbes de Kaplan-Meier de survie globale dans FLAURA
TAGRISSO (N = 279)
Médiane 38,6 mois
SoC (N = 277)
Médiane 31,8 mois
Hazard Ratio = 0,799
IC 95,05 % (0,641 ; 0,997)
Valeur de p = 0,0462
TAGRISSO
SoC
Nombre de patients à risque
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
TAGRISSO
SoC
+ Patients censurés.
Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.
Le bénéfice en termes de SSP de TAGRISSO par rapport au comparateur ITK EGFR était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de l'origine ethnique, de l'âge, du sexe, des antécédents tabagiques, du statut des métastases au niveau du SNC à l'inclusion dans l'étude et du type de mutation EGFR (délétion dans l'exon 19 ou L858R).
Données d'efficacité sur les métastases au niveau du SNC dans l'étude FLAURA
Les patients avec des métastases au niveau du SNC ne requérant pas de traitement par des stéroïdes et présentant un état neurologique stable depuis au moins 2 semaines après la fin du traitement définitif et de la corticothérapie étaient éligibles à la randomisation dans l'étude FLAURA. Sur 556 patients, 200 patients disposaient d'un scanner cérébral à l'inclusion. Une évaluation par le BICR de ces scanners a donné un sous-groupe de 128/556 (23 %) patients avec des métastases au niveau du SNC et ces données sont résumées dans le Tableau 5. L'évaluation de l'efficacité sur le SNC selon les critères RECIST v1.1 dans l'étude FLAURA a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP au niveau du SNC (HR = 0,48 ; IC 95 % 0,26 ; 0,86 ; P = 0,014).
Tableau 5. Efficacité sur le SNC évaluée par le BICR chez les patients avec des métastases au niveau du SNC sur un scanner cérébral effectué à l'inclusion dans FLAURA

Paramètre d'efficacité	TAGRISSO N = 61	Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) N = 67
Survie sans progression au niveau du SNC1
Nombre d'événements (%)	18 (30)	30 (45)
SNC PFS médiane, mois (IC 95 %)	NC (16,5 ; NC)	13,9 (8,3 ; NC)
HR (IC 95 %) ; valeur de P	0,48 (0,26 ; 0,86) ; P = 0,014
Sans progression au niveau du SNC et en vie à 6 mois (%) (IC 95 %)	87 (74 ; 94)	71 (57 ; 81)
Sans progression au niveau du SNC et en vie à 12 mois (%) (IC 95 %)	77 (62 ; 86)	56 (42 ; 68)

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable
Un HR < 1 est en faveur deTAGRISSO, un odds ratio >1 est en faveur de TAGRISSO
¹ SSP au niveau du SNC selon les critères RECIST v1.1 déterminée par le BICR SNC (lésions au niveau du SNC mesurables et non mesurables à l'inclusion d'après le BICR) n = 61 pour TAGRISSO et n = 67 pour le comparateur ITKEGFR ; les réponses sont non confirmées.
Une analyse en sous-groupes pré-spécifiée de la SSP basée sur le statut des métastases au niveau du SNC (identifiées d'après le site de la lésion du SNC à l'inclusion, les antécédents médicaux, et/ou les antécédents chirurgicaux, et/ou les antécédents de radiothérapie sur des métastases au niveau du SNC) à l'inclusion dans l'étude a été réalisée dans FLAURA et est montrée dans la Figure 7. Quel que soit le statut des lésions du SNC à l'inclusion dans l'étude, les patients du bras TAGRISSO ont présenté un bénéfice en termes d'efficacité par rapport à ceux du bras comparateur ITK EGFR, et il y a eu moins de patients présentant de nouvelles lésions du SNC dans le bras TAGRISSO que dans le bras comparateur ITK EGFR (TAGRISSO, 11/279 [3,9 %] versus comparateur ITK EGFR, 34/277
[12,3 %]). Dans le sous-groupe de patients sans lésion du SNC à l'inclusion, il y a eu moins de nouvelles lésions du SNC dans le bras TAGRISSO que dans le bras comparateur ITK EGFR (7/226 [3,1 %] vs. 15/214 [7,0 %], respectivement).
Figure 7. SSP globale telle qu'évaluée par l'investigateur selon le statut des métastases au niveau du SNC à l'inclusion dans l'étude, courbe de Kaplan-Meier (analyse complète) dans
FLAURA
Résultats Rapportés par les Patients
Les symptômes rapportés par les patients et la qualité de vie liée à la santé (HRQL) ont été collectés électroniquement en utilisant le questionnaire EORTC QLQ-C30 et son module du cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Le LC13 a été initialement réalisé une fois par semaine pendant les
6 premières semaines, puis toutes les 3 semaines avant et après progression. Le C30 a été évalué toutes les 6 semaines avant et après progression. À l'inclusion, aucune différence n'a été observée au niveau des symptômes rapportés par les patients, des capacités physiques ou de la HRQL entre les bras TAGRISSO et comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib). L'observance au cours des
9 premiers mois a été généralement bonne (≥70 %) et similaire dans les deux bras.
Analyse des symptômes clés du cancer du poumon
Les données recueillies de l'inclusion au mois 9 ont montré des améliorations similaires dans les groupes TAGRISSO et comparateur ITK EGFR pour les cinq symptômes primaires RRP pré-spécifiés (toux, dyspnée, douleur thoracique, fatigue et perte d'appétit), l'amélioration de la toux ayant atteint le seuil établi de pertinence clinique. Jusqu'au mois 9, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative au niveau des symptômes rapportés par les patients entre les groupes TAGRISSO et comparateur ITK EGFR (définie par une différence ≥ 10 points).
La HRQL et l'analyse de l'amélioration des fonctions physiques
Des améliorations similaires dans la plupart des fonctions physiques et du statut global de santé / HRQL ont été observés dans les deux groupes, indiquant un état de santé général des patients amélioré. Jusqu'au mois 9, il n'y a pas de différence cliniquement significative entre les groupes TAGRISSO et comparateur ITK EGFR pour ce qui est des fonctions physiques ou de l'HRQL.
Patients CBNPC positif T790M pré-traités – AURA3
L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement des patients avec un CBNPC T790M localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé sous ou après un traitement par un ITK EGFR, ont été démontrées dans une étude de Phase 3 (AURA3) randomisée, en ouvert, et contrôlée par un traitement actif. Tous les patients devaient avoir un CBNPC positif à la mutation T790M mis en évidence par le test de mutation EGFR cobas réalisé dans un laboratoire central avant randomisation. Le statut mutationnel T790M a également été évalué en utilisant l'ADNct extrait d'un échantillon de plasma recueilli lors de la sélection. Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression (SSP) telle qu'évaluée par l'investigateur. Les critères secondaires d'efficacité incluaient le TRO, la DR et la survie globale (SG) tels qu'évalués par l'investigateur.
Les patients ont été randomisés suivant un ratio 2 : 1 (TAGRISSO : doublet de chimiothérapie à base de platine) pour recevoir TAGRISSO (n = 279) ou un doublet de chimiothérapie à base de platine (n = 140). La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (asiatique et non-asiatique). Les patients du bras TAGRISSO recevaient TAGRISSO 80 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à intolérance au traitement, ou jusqu'à ce que l'investigateur détermine que le traitement n'étaitplus cliniquement bénéfique au patient. La chimiothérapie consistait en 500 mg/m² de pémétrexed avec du carboplatine AUC5 ou du pémétrexed 500 mg/m² avec du cisplatine 75 mg/m² le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à 6 cycles. Les patients dont la maladie n'avait pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine pouvaient recevoir un traitement de maintenance par le pémétrexed (500 mg/m² de pémétrexed le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours). Les sujets dans le bras chimiothérapie qui avaient une progression radiologique objective (selon l'investigateur et confirmée par une revue centrale indépendante d'imagerie) avaient la possibilité de débuter le traitement par
TAGRISSO.
La démographie et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans la population globale de l'étude étaient : âge médian 62 ans, ≥75 ans (15 %), femmes (64 %), caucasiens (32 %), asiatiques(65 %), n'ayant jamais fumé (68 %), score d'état général de l'OMS de 0 ou 1 (100 %). Cinquante-quatre pourcents (54 %) des patients avaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 34 % avec des métastases du SNC (identifié par les sites de lésion du SNC à l'inclusion, antécédents médicaux, et/ou antécédents chirurgicaux, et/ou antécédents de radiothérapie sur des métastases du SNC) et 23 % avec des métastases hépatiques. Quarante-deux pourcents (42 %) des patients avaient des métastases osseuses.
AURA3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des patients traités par TAGRISSO en comparaison à la chimiothérapie. Les résultats d'efficacité d'AURA3 tels qu'évaluéspar l'investigateur sont résumés dans le Tableau 6, et la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée dans la Figure 8. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les bras traitements au moment de l'analyse finale de la SG.
Tableau 6. Résultats d'efficacité AURA3 tels qu'évalués par l'investigateur

Paramètre d'efficacité	TAGRISSO (N = 279)	Chimiothérapie (Pémétrexed/Cisplatine ou Pémétrexed/Carboplatine) (N = 140)
Survie sans progression
Nombre d'Evènements (% maturité)	140 (50)	110 (79)
SSP médiane, Mois (IC 95 %)	10,1 (8,3 ; 12,3)	4,4 (4,2 ; 5,6)
HR (IC 95 %) ; valeur de P	0,30 (0,23 ; 0,41) ; P <0,001
Survie globale (SG)1
Nombre de décès (% maturité)	188 (67,4)	93 (66,4)
SG médiane, Mois (IC 95 %)	26,8 (23,5 ; 31,5)	22,5 (20,2 ; 28,8)
HR (IC 95,56 %) ; valeur de P	0,87 (0,67 ; 1,13) ; P = 0,277
Taux de Réponse Objective2
Nombre de réponses, Taux de réponse (IC 95 %)	197 71 % (65 ; 76)		44 31 % (24 ; 40)
Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P	5,4 (3,5 ; 8,5) ; P < 0,001
Durée de réponse (DR)2
DR médiane, Mois (IC 95 %)	9,7 (8,3 ; 11,6)		4,1 (3,0 ; 5,6)

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable ; SG = survie globale
Tous les résultats d'efficacité sont basés sur l'évaluation de l'investigateur selon RECIST.
¹L'analyse finale de SG a été réalisée à 67 % de maturité. L'IC du HR avait été ajusté pour les analyses intermédiaires précédentes. L'analyse de SG n'a pas été ajustée aux effets potentiellement confondants du crossover (99 [71%] patientsdans le bras chimiothérapie ont reçu un traitement ultérieur par l'osimertinib).
² Les résultats de TRO et DR tels qu'évalués par l'investigateur étaient cohérents avec ceux rapportés par le comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) ; l'évaluation du TRO par le BICR était de 64,9 % [IC 95 % : 59,0, 70,5] sous osimertinib et 34,3 % [IC 95 % : 25,6 ; 42,8] sous chimiothérapie ; l'évaluation de la DR par le BICR était 11,2 mois (IC 95 % : 8,3 ; NC) sous osimertinib et 3,1 mois (IC 95 % : 2,9 ; 4,3) sous chimiothérapie.
Figure 8. Courbes de Kaplan-Meier de Survie Sans Progression telle qu'évaluée par l'investigateur dans AURA3
Une analyse de sensibilité de la SSP a été conduite par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) et a montré une SSP médiane de 11,0 mois avec TAGRISSO en comparaison à 4,2 mois sous chimiothérapie. Cette analyse a démontré un effet du traitement cohérent (HR 0,28 ; IC
95 % : 0,20 ; 0,38) avec celui observé lors de l'évaluation par l'investigateur.
Des améliorations cliniquement significatives de la SSP avec des HRs de moins de 0,50 en faveur des patients recevant TAGRISSO en comparaison à ceux recevant la chimiothérapie étaient systématiquement observées dans tous les sous-groupes pré-définis analysés, incluant l'origine ethnique, l'âge, le sexe, les antécédents tabagiques et la mutation EGFR (délétion de l'exon 19 et L858R).
Données d'efficacité sur les métastases du SNC dans l'étude AURA3
Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques et stables ne requérant pas de traitement par des stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement dans l'étude étaient éligibles à la randomisation dans l'étude. Une évaluation par le BICR de l'efficacité au niveau duSNC selon les critères RECIST v1.1 dans le sous-groupe de 116/419 (28 %) patients identifiés comme ayant des métastases au niveau du SNC sur un scanner cérébral à l'inclusion est résumée dans le Tableau 7.
Tableau 7. Efficacité sur le SNC évaluée par le BICR chez les patients avec des métastases du SNC sur un scanner cérébral effectué à l'inclusion dans AURA3

Paramètre d'efficacité	TAGRISSO	Chimiothérapie (Pémétrexed/Cisplatine ou Pémétrexed/Carboplatine)
Taux de réponse objective au niveau du SNC1
Taux de réponse objective au niveau du SNC % (n/N) (IC 95 %)	70 % (21/30) (51 ; 85)	31 % (5/16) (11 % ; 59 %)
Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P	5,1 (1,4 ; 21) ; P = 0,015
Durée de la réponse au niveau du SNC2
DR SNC médiane, mois (IC 95 %)	8,9 (4,3 ; NC)	5,7 (NC ; NC)
Taux de contrôle de la maladie (TCM) au niveau du SNC
Taux de contrôle de la maladie au niveau du SNC	87 % (65/75) (77 ; 93)	68 % (28/41) (52 ; 82)
Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P	3 (1,2 ; 7,9) ; P = 0,021
Survie sans progression au niveau du SNC3	N = 75	N = 41
Nombre d'évènements (% maturité)	19 (25)	16 (39)
SNC SSP médiane, Mois (IC 95 %)	11,7 (10 ; NC)	5,6 (4,2 ; 9,7)
HR (IC 95 %) ; valeur de P	0,32 (0,15 ; 0,69) ; P = 0,004

¹ Le taux de réponse objective au niveau du SNC et la durée de réponse selon RECIST v1.1 déterminés par le BICR SNC dans la population dont la réponse est évaluable (lésions au niveau du SNC mesurables à l'inclusion par le BICR) n = 30 pour TAGRISSO et n = 16 pour la Chimiothérapie.
² En se basant uniquement sur les patients répondeurs ; la DR est définie comme le temps entre la date de la première réponse documentée (réponse complète ou réponse partielle) jusqu'à progression ou survenue d'un décès ; le TCM est défini comme la proportion de patients répondeurs (réponse complète ou réponse partielle), ou une maladie stable ≥ 6 semaines.
³ La Survie Sans Progression au niveau du SNC selon RECIST v1.1 et déterminée par le BICR SNC dans l'analyse complète de la population (lésions au niveau SNC mesurables et non-mesurables à l'inclusion par le BICR) n = 75 pour TAGRISSO et n = 41 pour la Chimiothérapie.
Un HR < 1 est en faveur de TAGRISSO.
Une analyse du sous-groupe pré-spécifié sur la SSP basé sur le statut des métastases du SNC à l'inclusion dans l'étude a été réalisée dans AURA3 et est montrée dans la Figure 9.
Figure 9. SSP globale telle qu'évaluée par l'investigateur par statut de métastases au niveau du SNC à l'inclusion dans l'étude, courbe de Kaplan-Meier (analyse complète) dans AURA3
AURA3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients recevant TAGRISSO en comparaison à ceux recevant la chimiothérapie indépendamment du statut de métastases au niveau du SNC à l'inclusion dans l'étude.
Résultats Rapportés par les Patients
Les symptômes rapportés par les patients et la HRQL ont été collectés électroniquement en utilisant EORTC QLQ-C30 et le module du cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Le LC13 a été initialement réalisé une fois par semaine pour les 6 premières semaines, puis toutes les 3 semaines avant et après progression. Le C30 a été évalué toutes les 6 semaines avant et après progression.
Analyse des symptômes clés du cancer du poumon
TAGRISSO a amélioré les symptômes de cancer du poumon rapportés par les patients en comparaison avec la chimiothérapie en démontrant une différence statistiquement significative dans le changement moyen à l'inclusion versus la chimiothérapie pendant la période globale depuis la randomisation jusqu'à 6 mois pour 5 symptômes primaires RRP pré-spécifiés (perte d'appétit, toux, douleur thoracique, dyspnée, et fatigue) comme montré dans le Tableau 8.
Tableau 8. Modèle Mixte de Mesures Répétées – symptômes clés du cancer du poumon –changement moyen depuis l'inclusion chez les patients TAGRISSO en comparaison avec la chimiothérapie

	Perte d'appétit		Toux		Douleur thoracique		Dyspnée		Fatigue
Bras	TAGRISSO (279)	Chimio- thérapie (140)	TAGRISSO (279)	Chimio- thérapie (140)	TAGRISSO (279)	Chimio- thérapie (140)	TAGRISSO (279)	Chimio- thérapie (140)	TAGRISSO (279)	Chimio- thérapie (140)
N	239	97	228	113	228	113	228	113	239	97
Moyenne aj	-5,51	2,73	-12,22	-6,69	-5,15	0,22	-5,61	1,48	-5,68	4,71
Différence estimée (IC 95 %)	-8,24 (-12,88 ; 3,60)		-5,53 (-8,89 ; -2,17)		-5,36 (-8,20 ; -2,53)		-7,09 (-9,86 ; -4,33)		-10,39 (-14,55 ; -6,23)
Valeur de p	p <0,001		p = 0,001		p<0,001		p<0,001		p<0,001

La moyenne ajustée et les différences estiméesont été obtenues par l'analyse d'un Modèle Mixte de Mesures Répétées (MMMR). Le modèle inclut le patient, le traitement, la visite, l'interaction traitement-par-visite, le score de symptôme à l'inclusion, le score d'interaction de symptômes à l'inclusion par visite et a utilisé une matrice de covariance non structurée.
La HRQL et l'analyse de l'amélioration des fonctions physiques
Les patients sous TAGRISSO avaient des chances significativement plus importantes d'atteindre une amélioration cliniquement significative supérieure ou égale à 10 points sur le score de santé globale et fonctions physiques du questionnaire EORTC-C30 en comparaison avec la chimiothérapie pendant la durée de l'étude l'Odds Ratio (OR) du statut global de santé : 2,11 ; (IC 95 % 1,24 ; 3,67 ; p = 0,007) ; réponse globale de fonction physique 2,79 (IC 95 % 1,50 ; 5,46 ; p = 0,002).
Patients CBNPC pré-traités positif T790M– AURAex et AURA2
Deux études cliniques en ouvert, monobras, AURAex (cohorte d'extension de phase 2, (n = 201)) etAURA2 (n = 210) ont été conduites chez des patients atteints d'un cancer bronchique positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé lors d'un ou plusieurs traitement(s) systémique(s)antérieur(s), incluant un ITK-EGFR. Tous les patients devaient être atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M identifiée par le test de mutation de l'EGFR cobas réalisé dans un laboratoire centralisé avant le traitement. Le statut mutationnel T790M a aussi été évalué rétrospectivement en utilisant l'ADNct extrait d'un échantillon de plasma recueilli lors de la sélection. Tous les patients ont reçu TAGRISSO à une dose de 80 mg une fois par jour. Le critère primaire de jugement de l'efficacité de ces deux études était le TRO selon les critères RECIST v1.1, tel qu'évalué par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR). Les critères de jugement secondaires de l'efficacité étaient la durée de réponse (DR), et la survie sans progression (SSP).
Les caractéristiques initiales de la population globale étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes : âge médian de 63 ans, 13 % des patients étaient âgés de ≥ 75 ans, 68 % étaient des femmes, 36 % étaient caucasiens, et 60 % étaient asiatiques. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Trente-et-un pourcent (31 %) (N = 129) avaient reçu 1 ligne de traitement antérieure (traitement par ITK-EGFR uniquement), 69 % (N = 282) avaient reçu 2 lignes ou plus de traitements antérieurs. Soixante-douze pourcents (72 %) des patients n'avaient jamais fumé, 100 % des patients présentaient un indice de performance OMS (Organisation Mondiale de la Santé) de 0 ou 1. Cinquante-neuf pourcents (59 %) des patients avaient des métastases viscérales extra-thoraciques dont 39 % de métastases au niveau SNC (identifiées par site de lésion SNC à l'inclusion, historique médical, et/ou antécédents chirurgicaux et/ou antécédents de radiothérapie pour des métastases du SNC) et 29 % avec des métastases hépatiques. Quarante-sept pourcents (47 %) des patients avaient des métastases osseuses. La durée médiane du suivi était de 12,6 mois pour la survie sans progression.
Chez les 411 patients pré-traités positifs EGFR à la mutation T790M, le TRO total évalué par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) était de 66 % (IC 95 % : 61 ; 71). Chez les patients avec une réponse confirmée par le BICR, la durée de réponse médiane était de 12,5 mois (IC 95 % : 11,1 ; NE). Le TRO du BICR dans AURAex était de 62 % (IC 95 % : 55 ; 68) et de 70 % (IC 95 % : 63 ; 77) dans AURA2. La SSP médiane était de 11,0 mois IC 95 % (9,6 ; 12,4).
Des taux de réponse objective évalués par le BICR supérieurs à 50 % ont été observés dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de la ligne de traitement, de l'origine ethnique, de l'âge et de la région.
Dans la population évaluable pour une réponse, 85 % (223/ 262) disposaient d'une réponse documentée au moment de la première évaluation (6 semaines) ; 94 % (247/ 262) disposaient d'une réponse documentée lors de la seconde évaluation (12 semaines).
Données d'efficacité sur les métastases du SNC dans les études de Phase 2 (AURAex et AURA2)
Une évaluation du BICR de l'efficacité sur le SNC selon RECIST v1.1 a été réalisée dans un sous-groupe de 50 (sur 411) patients identifiés comme ayant des métastases au niveau du SNC mesurables sur le scanner cérébral à l'inclusion. Un TRO au niveau du SNC de 54 % (27/50 patients ; IC 95 % : 39,3 ; 68,2) a été observé avec 12 % de ces réponses étant des réponses complètes.
Les études cliniques n'ont pas été conduites chez les patients atteints d'un CBNPC et porteurs de la mutation EGFR T790M de novo.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec TAGRISSO dans tous les sous-groupes de la population pédiatriquedans le CBNPC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).