Oxaliplatine 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et en particulier la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique 6.6).
Posologie
RESERVE A L'ADULTE
La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).
La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).
L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).
L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml ; 0,7 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m² d'oxaliplatine.
L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.
Populations à risque
- Insuffisants rénaux :
L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l'oxaliplatine est de 85 mg/m (voir rubriques 4.4 et 5.2).
- Insuffisants hépatiques :
Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.
Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.
- Sujets âgés :
Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
- Patients pédiatriques :
Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).
Mode d'administration
L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.
L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.
L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5‑fluorouracile (5 FU).
En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation :
L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).
Source : BDPM
Contre-indications
Allaitement
Femme en âge de procréer
Grossesse
Insuffisance médullaire
avant le premier cycle de traitementInsuffisance rénale
Neuropathie sensitive périphérique
avant le premier cycle de traitement
Source : ANSM
Interactions
cytotoxiques <> vaccins vivants atténuésContre-indication
cytotoxiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)Association DECONSEILLEE
cytotoxiques <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
cytotoxiques <> flucytosineA prendre en compte
cytotoxiques <> immunosuppresseursA prendre en compte
médicaments néphrotoxiques <> autres médicaments néphrotoxiquesA prendre en compte
médicaments ototoxiques <> autres médicaments ototoxiquesA prendre en compte
organoplatines <> aminosidesA prendre en compte
organoplatines <> diurétiques de l'anseA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes en âge de procréer
En raison des effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises pendant et après l'arrêt du traitement.
Compte tenu de la longue durée d'élimination du produit (voir rubrique 5.2), il est recommandé, par mesure de précaution, de poursuivre la contraception pendant 15 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes en âge de procréer et pendant 12 mois après l'arrêt du traitement chez les hommes.
Grossesse
À ce jour, les informations disponibles sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine chez la femme enceinte sont limitées. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. Par conséquent, l'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.
Allaitement
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.
Fertilité chez les hommes et les femmes
L'oxaliplatine peut entraîner une infertilité. Les hommes doivent être conseillés sur la conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité qui peut être irréversible (voir rubrique 4.4).
Après un traitement par l'oxaliplatine, il est conseillé aux patients qui envisagent une grossesse de demander une consultation en génétique.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, composés à base de platine, code ATC: L01XA03
Mécanisme d'action
L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-k N,kN] [ethanedioato(2-)-kO,kO] platine. L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile (5-FU) a été mise en évidence in vitro et in vivo.
Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.
Efficacité et sécurité clinique
Chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques :
-
en traitement de 1 ligne, dans l'étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, 420 patients étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210),
-
chez les patients prétraités, dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF, étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), l'oxaliplatine en monothérapie (N=275) et l'association oxaliplatine avec 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271),
-
enfin, dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients, réfractaires au 5-FU/AF seul, étaient traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).
Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1 ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul. Dans l'étude EFC4584 réalisées chez des patients prétraités réfractaires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n'a pas été statistiquement significative entre l'association oxaliplatine et 5-FU/AF.
Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2
<table> <tbody><tr> <td> Taux de réponse, % (IC 95%) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Revue radiologique indépendante Analyse en ITT </td> <td> LV5FU2 </td> <td> FOLFOX4 </td> <td> Oxaliplatine Seul </td> </tr> <tr> <td> Traitement en 1 ligne EFC2962 </td> <td> 22 (16-27) </td> <td> 49 (42-56) </td> <td> NA </td> </tr> <tr> <td> Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines </td> <td colspan="2"> P = 0.0001 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/acide folinique) </td> <td> 0,7 (0.0-2.7) </td> <td> 11.1 (7.6-15.5) </td> <td> 1.1 (0.2-3.2) </td> </tr> <tr> <td> Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines </td> <td colspan="2"> P <0.0001 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/acide folinique) Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines </td> <td> NA </td> <td> 23 (13-36) </td> <td> NA </td> </tr> </tbody></table>NA : Non applicable.
Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane de temps jusqu'à progression (TTP)
FOLFOX4 versus LV5FU2
<table> <tbody><tr> <td> Médiane de PFS/TTP, mois (IC 95%) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Revue radiologique indépendante Analyse en ITT </td> <td> LV5FU2 </td> <td> FOLFOX4 </td> <td> Oxaliplatine Seul </td> </tr> <tr> <td> Traitement en 1 ligne EFC2962 (PFS) </td> <td> 6.0 (5.5-6.5) </td> <td> 8.2 (7.2-8.8) </td> <td> NA </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> Log-rank P = 0.0003 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Patients prétraités EFC4584 (TTP) (réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/acide folinique) </td> <td> 2.6 (1.8-2.9) </td> <td> 5.3 (4.7-6.1) </td> <td> 2.1 (1.6-2.7) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> Log-rank P < 0.0001 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/acide folinique) </td> <td> NA </td> <td> 5.1 (3.1-5.7) </td> <td> NA </td> </tr> </tbody></table>NA : Non applicable.
Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2
<table> <tbody><tr> <td> Médiane de survie globale, mois (IC 95%) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Analyse en ITT </td> <td> LV5FU2 </td> <td> FOLFOX4 </td> <td> Oxaliplatine Seul </td> </tr> <tr> <td> Traitement en 1 ligne EFC2962 </td> <td> 14.7 (13.0-18.2) </td> <td> 16.2 (14.7-18.2) </td> <td> NA </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> Log-rank P = 0.12 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/acide folinique) </td> <td> 8.8 (7.3 - 9.3) </td> <td> 9.9 (9.1-10.5) </td> <td> 8.1 (7.2-8.7) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> Log-rank P = 0.09 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Patients prétraités EFC2964 </td> <td> NA </td> <td> 10.8 (9,3 - 12,8) </td> <td> NA </td> </tr> </tbody></table>NA : Non Applicable
Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-FU/AF par rapport à ceux traités par 5‑FU/AF seul (27,7 % versus 14,6 % p ≤ 0,0033).
Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement.
Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements.
Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude clinique MOSAIC de phase III EFC3313, comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 stade II/B2 de Dukes et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=1123 (stade B2/C=448/675) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (stade B2/C=451/672)).
EFC3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur la population globale
<table> <tbody><tr> <td> Bras de traitement </td> <td> LV5FU2 </td> <td> FOLFOX4 </td> </tr> <tr> <td> Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %) </td> <td> 73.3 (70.6-75.9) </td> <td> 78.7 (76.2-81.1) </td> </tr> <tr> <td> Hazard ratio (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 0.76 (0.64-0.89) </td> </tr> <tr> <td> Test log rank stratifié </td> <td colspan="2"> P=0.0008 </td> </tr> </tbody></table>*Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans)
L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).
EFC3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon les stades de la maladie
<table> <tbody><tr> <td> Stade du patient </td> <td colspan="2"> Stade II (B2 de Dukes) </td> <td colspan="2"> Stade III (C de Dukes) </td> </tr> <tr> <td> Bras de traitement </td> <td> LV5FU2 </td> <td> FOLFOX4 </td> <td> LV5FU2 </td> <td> FOLFOX4 </td> </tr> <tr> <td> Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %) </td> <td> 84.3 (80.9-87.7) </td> <td> 87.4 (84.3-90.5) </td> <td> 65.8 (62.2-69.5) </td> <td> 72.8 (69.4-76.2) </td> </tr> <tr> <td> Hazard ratio (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 0.79 (0.57-1.09) </td> <td colspan="2"> 0.75 (0.62-0.90) </td> </tr> <tr> <td> Test log rank stratifié </td> <td colspan="2"> P=0.151 </td> <td colspan="2"> P=0.002 </td> </tr> </tbody></table>*Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans)
Survie globale (analyse en ITT) :
Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85.1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83.8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard ratio=0.90).
Les chiffres sont de 92.2 % versus 92.4 % dans le sous-groupe du stade II (B2 de Dukes) (hazard ratio=1.01) et de 80.4 % versus 78.1 % dans le sous-groupe du stade III (C de Dukes) (hazard ratio=0.87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5-FU2.
Population pédiatrique
L'oxaliplatine administré seul a été évalué chez l'enfant dans 2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (166 patients). Un total de 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul, dans la population traitée n'a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de phase II a été arrêté en raison de l'absence de réponse de la tumeur.
Source : BDPM
Effets indésirables
allergie
alopécie
anorexie
anémie
asthénie
augmentation de la bilirubine sanguine
augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
augmentation des enzymes hépatiques
constipation
céphalée
diarrhée
dorsalgie
douleur
douleur abdominale
dysgueusie
dyspnée
fatigue
hyperglycémie
hypokaliémie
hyponatrémie
infection
leucopénie
lymphopénie
mucite
nausée
neuropathie périphérique sensitive
neutropénie
prise de poids
rigidité
réaction au site d'injection
réaction de type allergique
stomatite
thrombocytopénie
toux
trouble cutané
trouble sensoriel
vomissement
épistaxis
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Non commercialisé
ELOXATINE 5 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
OXALIPLATINE ACCORD 5 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
- Non commercialisé
OXALIPLATINE ARROW 5 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
- Non commercialisé
OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
OXALIPLATINE KABI 5 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
OXALIPLATINE SUN 5 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
OXALIPLATINE TEVA 5 mg / mL, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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