Oxybate de sodium 500 mg/ml solution buvable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution buvable
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement devra être initié et suivi par un médecin spécialiste du traitement de la narcolepsie. Le médecin doit strictement respecter les contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi.
Posologie
Adulte
La dose initiale recommandée est de 4,5 g/jour d'oxybate de sodium à fractionner en deux prises
de 2,25 g/dose. La posologie doit être individualisée en fonction de l'efficacité et de la tolérance (voir rubrique 4.4) jusqu'à une posologie maximale de 9 g/jour à fractionner en deux prises identiques
de 4,5 g/dose ; la posologie doit être adaptée par paliers de 1,5 g par jour (soit 0,75 g/dose). Un minimum de 1 à 2 semaines est recommandé entre chaque augmentation de dose. La posologie
de 9 g/jour ne doit pas être dépassée en raison de la possible survenue de symptômes sévères à des doses de 18 g/jour ou plus (voir rubrique 4.4).
Des doses uniques de 4,5 g ne doivent pas être administrées sauf si le patient a atteint cette dose après une période d'adaptation posologique.
Si l'oxybate de sodium et le valproate sont utilisés de façon concomitante (voir rubrique 4.5), une diminution de 20 % de la dose d'oxybate de sodium est recommandée. La dose initiale recommandée pour l'oxybate de sodium, quand il est utilisé concomitamment avec le valproate est de 3,6 g/jour, administrée par voie orale en 2 doses égales d'approximativement 1,8 g. Si l'utilisation concomitante est justifiée, la réponse du patient et la tolérance doivent être suivies et la dose adaptée en conséquence (voir rubrique 4.4).
Arrêt de Xyrem
Les effets à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium n'ont pas été évalués de façon systématique lors d'essais cliniques contrôlés (voir rubrique 4.4).
Si le patient arrête de prendre le médicament pendant plus de 14 jours consécutifs, le traitement doit être réinitialisé à la posologie la plus faible.
<i>Populations particulières </i>
<i>Patients âgés </i>
L'apparition de troubles des fonctions motrices ou cognitives doit être recherchée chez les sujets âgés traités par l'oxybate de sodium (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisants hépatiques </i>
La posologie initiale doit être réduite de moitié chez tous les patients insuffisants hépatiques et les effets de chaque augmentation posologique devront être surveillés avec attention (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisants rénaux </i>
Tous les patients insuffisants rénaux devront suivre des recommandations afin de réduire leur consommation de sodium (voir rubrique 4.4).
<i>Population pédiatrique </i>
Adolescents et enfants à partir de 7 ans et avec un poids corporel minimum de 15 kg :
Xyrem est administré par voie orale deux fois par nuit. Les recommandations posologiques sont présentées dans le Tableau 1.
<b>Tableau 1 Oxybate de sodium Dose initiale et schéma de titration recommandés pour les patients </b><b>pédiatriques </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids du <br/>patient</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose journalière <br/>totale initiale <br/>(prise en 2 doses <br/>fractionnées)*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Schéma de titration (jusqu'à <br/>effet clinique)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose journalière maximale <br/>recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 kg - < 20 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 1 g/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 0,5 g/jour/semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">0,2 g/kg/jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 kg - < 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 2 g/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 1 g/jour/semaine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 kg - < 45 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 3 g/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 1 g/jour/semaine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 45 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 4,5 g/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 1,5 g/jour/semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 g/jour</td> </tr> </table>*Au coucher et 2,5 à 4 heures plus tard. Pour les enfants qui dorment plus de 8 heures par nuit, l'oxybate de sodium peut être administré après le coucher, tandis que l'enfant est au lit, en deux doses fractionnées égales à 2,5 à 4 heures d'intervalle.
La dose doit être progressivement ajustée jusqu'à l'effet recherché en tenant compte de l'efficacité et de la tolérance (voir rubrique 4.4). Un minimum d'une à deux semaines est recommandé entre les paliers d'adaptation posologique. Les recommandations posologiques de l'oxybate de sodium pour les patients pédiatriques (dose initiale, schéma de titration et dose maximale) sont basées sur le poids. Par conséquent, les patients doivent vérifier leur poids à intervalles réguliers, en particulier au cours de la titration pour s'assurer que la dose d'oxybate de sodium appropriée est administrée.
La dose journalière maximale recommandée est de 0,2 g/kg/jour chez les patients pédiatriques pesant moins de 45 kg. Pour les patients pédiatriques pesant 45 kg ou plus, la dose journalière totale maximale est 9 g/jour.
Si l'oxybate de sodium et le valproate sont utilisés de façon concomitante (voir rubrique 4.5), une diminution de 20 % de la dose d'oxybate de sodium est recommandée, par ex. 4,8 g/jour au lieu
de 6 g/jour.
La sécurité et l'efficacité de l'oxybate de sodium chez les enfants de moins de 7 ans n'ont pas encore été établies et, par conséquent, l'oxybate de sodium n'est pas recommandé en dessous de 7 ans. Les enfants de moins de 15 kg ne doivent pas recevoir d'oxybate de sodium.
Mode d'administration
Xyrem doit être absorbé par voie orale au moment du coucher puis de nouveau 2,5 à 4 heures plus tard. Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses de Xyrem au moment du coucher. Une seringue graduée ainsi que deux godets doseurs de 90 mL et deux bouchons de sécurité enfant sont fournis avec Xyrem. Chaque dose mesurée de Xyrem doit être versée dans un godet doseur et diluée dans 60 mL d'eau avant absorption. L'alimentation réduisant significativement la biodisponibilité de l'oxybate de sodium, les patients tant adultes que pédiatriques doivent prendre leur repas au minimum plusieurs (2-3) heures avant la première prise de Xyrem. Les patients adultes et pédiatriques doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repas. Les doses doivent être utilisées dans les 24 heures suivant leur préparation ou être jetées.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Déficit succinate-semi-aldéhyde déshydrogénase
Épisode dépressif majeur
Source : ANSM
Interactions
oxybate de sodium <> barbituriquesContre-indication
oxybate de sodium <> morphiniquesContre-indication
médicaments sédatifs <> alcool (boisson ou excipient)Association DECONSEILLEE
oxybate de sodium <> autres médicaments sédatifs (sauf barbituriques ou opiacés)Association DECONSEILLEE
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais un effet embryolétal a été observé au cours des études chez le rat et le lapin (voir rubrique 5.3).
Des données provenant d'un nombre limité de femmes enceintes exposées durant le premier trimestre de la grossesse indiquent la possibilité d'un risque accru d'avortement spontané. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles.
Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif, ni de toxicité fœtale/néonatale de l'oxybate de sodium.
L'oxybate de sodium n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
L'oxybate de sodium et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des modifications de la structure du sommeil ont été observées chez les nourrissons allaités de mères exposées, ce qui pourrait être compatible avec les effets de l'oxybate de sodium sur le système nerveux. L'oxybate de sodium ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de l'oxybate de sodium sur la fertilité. Les études chez les rats mâles et femelles à des doses de GHB allant jusqu'à 1 000 mg/ kg/ jour, n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
L'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l'architecture du sommeil en réduisant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu, cependant l'oxybate de sodium agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne. L'oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil des stades 3 et 4 ainsi que la latence du sommeil tandis qu'il réduit la fréquence des épisodes d'endormissement en sommeil paradoxal (SOREMPs). D'autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués.
Selon les données des essais cliniques, plus de 80 % des patients ont maintenu l'utilisation d'un stimulant en association.
Adultes
L'efficacité de l'oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie a été établie au cours de quatre essais multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles (essais 1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiques ayant une cataplexie sauf pour l'essai 2 où la cataplexie n'était pas un critère d'inclusion. L'association d'un stimulant était autorisée dans toutes les études (sauf pour la phase de traitement actif de l'essai 2) ; les antidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans tous les essais à l'exception de l'essai 2. Dans chaque étude, la dose journalière était divisée en 2 doses égales. Chaque nuit, la première dose était prise au moment du coucher et la deuxième dose 2,5 à 4 heures plus tard.
Tableau 2 Résumé des essais cliniques réalisés avec l'oxybate de sodium pour le traitement de la narcolepsie
| Essai | Efficacité primaire |
N | Efficacité secondaire | Durée | Traitement actif et dose (g/j) |
| Essai 1 | EDS (ESS) ; CGIc |
246 | MWT/architecture du sommeil/cataplexie/sommes/FOSQ |
8 semaines | Oxybate de sodium 4,5 - 9 |
| Essai 2 | EDS (MWT) |
231 | Architecture du sommeil/ESS/CGIc/sommes |
8 semaines | Oxybate de sodium 6 - 9 Modafinil 200- 600 mg |
| Essai 3 | cataplexie | 136 | EDS (ESS)/CGIc/sommes | 4 semaines | Oxybate de sodium 3 - 9 |
| Essai 4 | cataplexie | 55 | aucun | 4 semaines | Oxybate de sodium 3 - 9 |
EDS : somnolence diurne excessive ; ESS : Echelle de sommeil d'Epworth ; MWT : test du maintien d'éveil ; sommes : nombre de sommes inattendus pendant la journée ; CGIc : impression clinique globale de changement ; FOSQ : résultats fonctionnels du questionnaire de sommeil.
L'essai 1 a inclus 246 patients narcoleptiques avec une période d'une semaine de titration. Les mesures primaires de l'efficacité étaient des modifications de la somnolence diurne excessive mesurées par l'échelle de sommeil d'Epworth (ESS) et la modification de la sévérité globale des symptômes de narcolepsie du patient évaluée par l'investigateur utilisant l'impression clinique globale de changement (CGIc).
Tableau 3 Résumé de l'ESS dans l'Essai 1
| Echelle de sommeil d'Epworth (ESS ; de 0 à 24) | ||||
| Groupe de dose [g/j (n)] |
Valeur de référence |
Endpoint | Changement médian par rapport à la valeur de référence |
Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p-valeur) |
| Placebo (60) | 17,3 | 16,7 | -0,5 | - |
| 4,5 (68) | 17,5 | 15,7 | -1,0 | 0,119 |
| 6 (63) | 17,9 | 15,3 | -2,0 | 0,001 |
| 9 (55) | 17,9 | 13,1 | -2,0 | < 0,001 |
Tableau 4 Résumé de la CGIc de l'Essai 1
| Impression clinique globale de changement (CGIc) | ||
| Groupe de dose [g/j (n)] |
Répondeurs* N (%) |
Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p-valeur) |
| Placebo (60) | 13 (21,7) | - |
| 4,5 (68) | 32 (47,1) | 0,002 |
| 6 (63) | 30 (47,6) | < 0,001 |
| 9 (55) | 30 (54,4) | < 0,001 |
*Les données de la CGIc ont été analysées en définissant les répondeurs comme étant les patients très améliorés ou bien améliorés.
L'essai 2 a comparé les effets de l'administration orale de l'oxybate de sodium, du modafinil et de l'association oxybate de sodium + modafinil au placebo dans le traitement de la somnolence diurne de
la narcolepsie. Durant les 8 semaines de double aveugle, les patients prenaient du modafinil à une dose déterminée ou l'équivalent placebo. La dose d'oxybate de sodium ou de placebo était de 6 g/jour pendant les 4 premières semaines et était augmentée à 9 g/jour pendant les 4 semaines restantes. Le critère primaire d'efficacité était la somnolence diurne excessive mesurée par une réponse objective au test du maintien d'éveil (MWT).
Tableau 5 Résumé du MWT de l'Essai 2
| ESSAI 2 | ||||
| Groupe de dose | Valeur de référence |
Endpoint | Changement moyen par rapport à la valeur de référence |
Endpoint comparé au placebo |
| Placebo (56) | 9,9 | 6,9 | -2,7 | - |
| Oxybate de sodium (55) |
11,5 | 11,3 | 0,16 | < 0,001 |
| Modafinil (63) | 10,5 | 9,8 | -0,6 | 0,004 |
| Oxybate de sodium + modafinil (57) |
10,4 | 12,7 | 2,3 | < 0,001 |
L'essai 3 a inclus 136 patients narcoleptiques présentant une cataplexie modérée à sévère (médiane de 21 attaques de cataplexie par semaine) à la valeur de référence. Le critère d'efficacité primaire dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.
Tableau 6 Résumé des résultats de l'Essai 3
| Dose | Nombre de sujets |
Attaques de cataplexie | ||
| Essai 3 | Valeur de référence |
Changement médian par rapport à la valeur de référence |
Changement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p-valeur) |
|
| Valeur médiane des attaques/semaine | ||||
| Placebo | 33 | 20,5 | -4 | - |
| 3,0 g/jour | 33 | 20,0 | -7 | 0,5235 |
| 6,0 g/jour | 31 | 23,0 | -10 | 0,0529 |
| 9,0 g/jour | 33 | 23,5 | -16 | 0,0008 |
L'essai 4 a inclus 55 patients narcoleptiques qui ont pris de l'oxybate de sodium en ouvert
pendant 7 à 44 mois. Les patients étaient randomisés pour poursuivre le traitement par l'oxybate de sodium à dose stable ou par du placebo. L'essai 4 était destiné à évaluer spécifiquement l'efficacité en continu de l'oxybate de sodium après une longue utilisation. Le critère primaire d'efficacité dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.
Tableau 7 Résumé des résultats de l'Essai 4
| Groupe | Nombre de sujets |
Attaques de cataplexie | ||
| Essai 4 | Valeur de référence |
Changement médian par rapport à la valeur de référence |
Changement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p-valeur) |
|
| Valeur médiane des attaques/2 semaines | ||||
| Placebo | 29 | 4,0 | 21,0 | - |
| Oxybate de sodium |
26 | 1,9 | 0 | p < 0,001 |
Dans l'essai 4, la réponse était similaire en nombre pour les patients traités aux doses de 6 à 9 g/jour, mais aucun effet n'a été mis en évidence chez les patients traités à des doses inférieures à 6 g/jour.
Population pédiatrique
L'efficacité du traitement par l'oxybate de sodium chez les patients pédiatriques atteints de narcolepsie avec cataplexie a été établie dans un essai de retrait du traitement en double aveugle, contrôlé contre placebo, randomisé, multicentrique.
Cette étude a démontré l'efficacité clinique de l'oxybate de sodium dans le traitement de la cataplexie et de la somnolence diurne excessive (SDE) dans le cadre de la narcolepsie chez les sujets pédiatriques.
63 patients ont été randomisés dans la population d'efficacité où le critère d'évaluation primaire de l'efficacité dans cet essai était le changement du nombre de crises de cataplexie par semaine entre les deux dernières semaines de la période à dose stable et de la période en double aveugle.
Pendant la période en double aveugle, la variation médiane (Q1, Q3) par rapport à la valeur de référence (c.-à-d. les 2 dernières semaines de la période à dose stable) du nombre d'attaques de cataplexie hebdomadaires était 12,71 (3,44 ; 19,77) pour les patients randomisés sous placebo et
de 0,27 (-1,00 , 2,50) pour les patients randomisés sous oxybate de sodium.
Tableau 8 Résumé des résultats dans l'étude 13-005 chez les enfants / adolescents
| Groupe de traitement | Nombre de patients |
Nombre de crises de cataplexie hebdomadaires (médiane) |
||
| Valeur de Référence (c.-à- d. 2 dernières semaines de la période à dose stable) |
Période en double aveugle |
Variation par rapport à la valeur de référence |
||
| Placebo | 32 | 4,67 | 21,25 | 12,71 |
| Oxybate de sodium | 31 | 3,50 | 3,77 | 0,27 |
| Valeur p | < 0,0001 | |||
Lors des analyses en sous-groupes par groupe d'âge (7 - 11 ans et 12 - 17 ans) menées pour le critère d'évaluation principal, des résultats similaires ont été observés. Pendant la période de traitement en double aveugle, chez les sujets âgés de 7 à 11 ans, la variation médiane (Q1, Q3) par rapport à la valeur de référence du nombre de crises de cataplexie hebdomadaires était de 18,32 (7,58 ; 35,75) pour les sujets randomisés sous placebo et de 0,13 (-1,15 , 2,05) pour les sujets randomisés sous oxybate de sodium (p < 0,0001). Pendant la période de traitement en double aveugle, chez les sujets âgés
de 12 à 17 ans, la variation médiane (Q1, Q3) par rapport à la valeur de référence du nombre de crises de cataplexie hebdomadaires était de 9,39 (1,08 ; 16,12) pour les sujets randomisés sous placebo et de 0,58 (-0,88 ; 2,58) pour les sujets randomisés sous oxybate de sodium (p = 0,0044).
Pendant la période de traitement en double aveugle, la variation médiane (Q1, Q3) du critère d'évaluation secondaire (changement dans les scores ESS) par rapport à la valeur de référence (Visite 3 – fin de la Période à dose stable) sur le score de l'échelle de Sommeil d'Epworth pour les enfants et les adolescents (ESS-CHAD) était de 3,0 (1,0 ; 5,0) pour les sujets randomisés sous placebo et de 0,0 (-1,0 ; 2,0) pour les sujets randomisés sous oxybate de sodium. La comparaison de la variation de classement entre les traitements par rapport à la valeur de référence était statistiquement
significative (p = 0,0004) lors d'une analyse par modélisation ANCOVA avec le traitement comme facteur et la valeur de référence du classement comme covariable. Les sujets randomisés sous placebo ont présenté, en moyenne, des scores ESS (CHAD) plus élevés pour la valeur de référence, par rapport à ceux sous oxybate de sodium.
Tableau 9 Résumé du score ESS (CHAD) pendant la période de traitement en double aveugle (population d'efficacité)
| Groupe de traitement | Nombre de patients |
Changement du score ESS (CHAD) (médiane) | ||
| Valeur de référence (Visite 3 - Fin de la Période à dose stable) |
Fin de la période de traitement en double aveugle (Visite 4) |
Variation par rapport à la valeur de référence |
||
| Placebo | 32 | 11,0 | 12,0 | 3,0 |
| Oxybate de sodium | 31 | 8,0 | 9,0 | 0,0 |
| Valeur p | 0,0004 | |||
Abréviations : ESS (CHAD) = Échelle du Sommeil d'Epworth pour les enfants et les adolescents (Children and Adolescent)
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
OXYBATE DE SODIUM KALCEKS 500 mg / mL, solution buvable
- Commercialisé
OXYBATE DE SODIUM REIG JOFRE 500 mg / mL, solution buvable
- Commercialisé
XYREM 500 mg / mL, solution buvable
Source : BDPM
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