Padcev 30 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Distribution
L'estimation moyenne du volume de distribution à l'état d'équilibre de l'ADC était de 12,8 L après l'administration de 1,25 mg/kg d'enfortumab vedotin. In vitro, la liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines était comprise entre 68 % et 82 %. La MMAE n'est pas susceptible de déplacer ou d'être déplacée par des médicaments fortement liés aux protéines. Des études in vitro indiquent que la MMAE est un substrat de la glycoprotéine P.
Biotransformation
Une petite fraction de MMAE libérée par l'enfortumab vedotin est métabolisée. Des données in vitro indiquent que le métabolisme de la MMAE se produit principalement via oxydation par CYP3A4.
Élimination
La clairance moyenne de l'ADC et de la MMAE non conjuguée chez les patients était respectivement de 0,11 L/h et 2,11 L/h. L'élimination de l'ADC suivait une diminution multi-exponentielle avec une demi-vie de 3,6 jours.
L'élimination de la MMAE s'est avérée limitée par son taux de libération de l'enfortumab vedotin. L'élimination de la MMAE suivait une diminution multi-exponentielle avec une demi-vie de 2,6 jours.
Excrétion
L'excrétion de la MMAE s'effectue principalement dans les fèces et, dans une plus faible proportion, dans l'urine. Après une dose unique d'un autre ADC contenant de la MMAE, près de 24 % de la MMAE totale administrée a été retrouvée dans les fèces et l'urine sous forme de MMAE inchangée pendant une période d'une semaine. La majeure partie de MMAE récupérée a été excrétée dans les fèces (72 %). Un profil d'excrétion similaire est attendu pour la MMAE après administration d'enfortumab vedotin.
Populations particulières
Personnes âgées
L'analyse pharmacocinétique au sein de la population indique que l'âge [intervalle : 24 à 90 ans ; 60 % (450/748) > 65 ans, 19 % (143/748) > 75 ans] n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'enfortumab vedotin.
Ethnie et sexe
Sur la base de l'analyse de pharmacocinétique au sein de la population, l'éthnie [69 % (519/748) de patients blancs, 21 % (158/748) de patients asiatiques, 1 % (10/748) de patients noirs et 8 % (61/748) d'autre éthnie ou d'éthnie inconnue] et le sexe [73 % (544/748) d'hommes] n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'enfortumab vedotin.
Altération de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'ADC et de la MMAE non conjuguée a été évaluée après administration de 1,25 mg/kg d'enfortumab vedotin chez les patients présentant une altération légère (ClCr > 60–
90 mL/min ; n = 272), modérée (ClCr 30–60 mL/min ; n = 315) et sévère (ClCr 15–<30 mL/min ;
n = 25) de la fonction rénale. Aucune différence significative de l'exposition ASC de l'ADC ou de la MMAE non conjuguée n'a été observée chez les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction rénale par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale. L'enfortumab vedotin n'a pas été évalué chez des patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr < 15 mL/min).
Altération de la fonction hépatique
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique au sein de la population utilisant les données des études cliniques chez des patients atteints de carcinome urothélial métastatique, aucune différence significative n'a été observée au niveau de l'exposition de l'ADC, et une augmentation de 37 % de l'ASC pour la MMAE non conjuguée a été notée chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique (bilirubine totale de 1 à 1,5 × LSN et ASAT indépendamment du taux d'ASAT ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, n = 65) par rapport aux patients dont la fonction hépatique était normale. L'enfortumab vedotin n'a été étudié que chez un nombre limité de patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (n = 3) et n'a pas été évalué chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique. L'effet de l'altération modérée ou sévère de
la fonction hépatique (bilirubine totale > 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT) ou de la transplantation hépatique sur la pharmacocinétique de l'ADC ou de la MMAE non conjuguée n'est pas connu.
Prédictions du modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie
L'utilisation concomitante d'enfortumab vedotin et de kétoconazole (inhibiteur de la P-gp et inhibiteur puissant du CYP3A) devrait augmenter la C_max de la MMAE non conjuguée, et l'exposition à l'ASC dans une moindre mesure, sans aucune modification de l'exposition à l'ADC.
L'utilisation concomitante d'enfortumab vedotin et de rifampicine (inducteur de la P-gp et inducteur puissant du CYP3A) devrait diminuer la C_max de la MMAE non conjuguée et l'exposition à l'ASC avec un effet modéré, sans aucune modification de l'exposition à l'ADC. Il se peut que l'impact total de rifampicine sur la C_max de la MMAE soit sous-estimé dans le modèle PBPK.
L'utilisation concomitante d'enfortumab vedotin ne devrait pas modifier l'exposition au midazolam (un substrat du CYP3A sensible). Des études in vitro utilisant des microsomes de foie humain indiquent que la MMAE inhibe le CYP3A4/5, mais pas d'autres isoformes du CYP450. La MMAE n'a pas induit d'enzymes majeures du CYP450 dans les hépatocytes humains.
Études in vitro
Des études in vitro indiquent que la MMAE est un substrat et non un inhibiteur du transporteur d'efflux de la glycoprotéine P (P-gp). Des études in vitro ont déterminé que la MMAE n'était pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), de la protéine 2 de multi-résistance aux médicaments (MRP2), du polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 ou 1B3 (OATP1B1 ou OATP1B3), du transporteur de cations organiques 2 (OCT2) ou du transporteur d'anions organiques 1 ou 3 (OAT1 ou OAT3). La MMAE n'est pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), de la P-gp, de la BCRP, de la MRP2, de l'OCT1, de l'OCT2, de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Des études de génotoxicité ont montré que la MMAE n'avait pas de potentiel génotoxique décelable dans un test de mutation inverse sur bactéries (test d'Ames) ou dans un test de mutation génique in vitro sur cellules de lymphome de souris L5178Y TK+/-. La MMAE induit des aberrations chromosomiques dans le test des micronoyaux chez le rat, ce qui est cohérent avec l'action pharmacologique des agents de perturbation des microtubules.
Des lésions cutanées ont été observées dans les études à doses répétées menées chez le rat (4 semaines et 13 semaines) et chez le singe (4 semaines). Les altérations cutanées étaient entièrement réversibles à la fin d'une période de récupération de 6 semaines.
L'hyperglycémie rapportée dans les études cliniques n'a pas été constatée dans les études de toxicité chez le rat et le singe, et aucune anomalie histopathologique n'a été mise en évidence au niveau du pancréas dans les deux espèces.
Une toxicité fœtale (taille de portée réduite ou perte totale de la portée) a été observée et la diminution de la taille des portées s'est traduite par une augmentation des résorptions précoces. Le poids corporel fœtal moyen des fœtus survivants à la dose de 2 mg/kg était réduit par rapport à celui du groupe témoin.
Les variations squelettiques fœtales associées à l'enfortumab vedotin ont été considérées comme des retards du développement. Une dose de 2 mg/kg (approximativement similaire à l'exposition à la dose recommandée chez l'homme) a entraîné une toxicité maternelle, une létalité embryo-fœtale et des malformations structurelles comprenant gastroschisis, malrotation du membre postérieur, absence de patte antérieure, mal positionnement des organes internes et fusion de l'arc cervical. En outre, des anomalies squelettiques (sternèbres asymétriques, fusionnés, incomplètement ossifiés et difformes, arc cervical difforme et ossification unilatérale de la cage thoracique) ainsi qu'une diminution du poids du foetus ont été observées.
La toxicité testiculaire observée uniquement chez le rat était en partie réversible à la fin d'une période de récupération de 24 semaines.