Paxlovid 150 mg + 100 mg, comprimé pelliculé
Informations générales
Substances
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie</u>
La posologie recommandée est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg) avec 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg), pris ensemble par voie orale toutes les 12 heures pendant
5 jours. Paxlovid doit être administré dès que possible après avoir établi le diagnostic de COVID-19 et dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes. Il est recommandé de suivre le traitement complet de 5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d'une évolution vers une forme sévère ou critique de la COVID-19 après le début du traitement par Paxlovid.
Si le patient oublie une dose de Paxlovid, il doit la prendre dès que possible dans les 8 heures suivant
l'heure à laquelle elle est habituellement prise puis reprendre le schéma posologique normal. Si le patient oublie une dose et que cet oubli remonte à plus de 8 heures, il ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à l'heure prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée.
<u>Populations particulières</u>
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 60 à < 90 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 à < 60 ml/min), la dose de Paxlovid doit être réduite en administrant 150 mg de nirmatrelvir et100 mg de ritonavir, toutes les 12 heures pendant 5 jours afin d'éviter une surexposition pharmacocinétique (cet ajustement posologique n'a pas été testé cliniquement). Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère [DFGe < 30 ml/min, y compris les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse] (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<b>Attention particulière pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée </b>
La plaquette quotidienne est séparée en deux parties, chacune contenant deux comprimés denirmatrelvir et un comprimé de ritonavir correspondant à l'administration quotidienne à la dose standard.
Par conséquent, les patients présentant une insuffisance rénale modérée doivent être alertés sur lefait qu'un seul comprimé de nirmatrelvir doit être pris avec le comprimé de ritonavir et ce toutes les
<u>12 heures.</u>
<i>Insuffisance hépatique</i>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Aucun ajustement posologique de Paxlovid n'est requis chez les patients présentant une insuffisance</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh).</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">P</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">axlovid</td> </tr> </table>recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh)(voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Traitement concomitant contenant du ritonavir ou du cobicistat</i>
Aucun ajustement posologique de Paxlovid n'est nécessaire.
Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus de l'hépatite C (VHC) qui reçoivent un traitement contenant du ritonavir ou du cobicistat doivent poursuivre leur traitement comme indiqué.
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Paxlovid chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration</u>
Voie orale.
Le nirmatrelvir doit être administré en concomitance avec le ritonavir. Si le nirmatrelvir n'est pas correctement administré en concomitance avec le ritonavir, les taux plasmatiques de cette substance active seront insuffisants pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.
Paxlovid peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou écrasés, car aucune donnée n'est actuellement disponible.
Source : EMA
Interactions
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale).
Conduite à tenir
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de l'inhibiteur de protéases avant puis après l'arrêt du millepertuis.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> quinidineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifampicineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.
Pour l'association (saquinavir + ritonavir) :risque de toxicité hépatocellulaire sévère.
Conduite à tenir
Dans l'attente de données complémentaires avec les inhibiteurs de protéases "boostés".
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteursContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dapoxétineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> darifénacineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dompéridoneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de dompéridone par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dronédaroneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> fésotérodineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, modérée à sévère.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation (très importante pour l'avanafil et le vardénafil) des concentrations plasmatiques de l'IPDE5, avec risque d'hypotension (sévère avec le vardénafil).
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque IPDE5 avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM specifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ivabradineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur).
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lomitapideContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lurasidoneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la lurasidone par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> naloxégolContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations du naloxegol par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> pimozideContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> quétiapineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ranolazineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> simvastatineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme de la simvastatine.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ticagrélorContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> télithromycineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troubles du rythme cardiaque.
Conduite à tenir
chez le patient insuffisant rénal ou hépatique sévère.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vénétoclaxContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations de vénétoclax par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque de majoration de la toxicité, notamment hématologique.
Conduite à tenir
Contre-indication :
- pendant la phase de titration.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> éliglustatContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Chez les patients ayant un génotype de métaboliseurs lents du CYP2D6, risque de majoration des effets indésirables de l’éliglustat.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> éplérénoneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’éplérénone par l'inhibiteur et de ses effets indésirables, notamment l’hyperkaliémie.
Conduite à tenir
-
ritonavir <> grazoprévir + elbasvirContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d’elbasvir.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atorvastatineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
Conduite à tenir
Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atovaquoneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiques de l’atovaquone par augmentation de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> cyprotéroneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Conduite à tenir
Association déconseillée
- dans son utilisation comme contraceptif hormonal: utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> estroprogestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt du ritonavir.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> immunosuppresseursAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation de sa posologie.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> lamotrigineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Association déconseillée
- Eviter de mettre en route le traitement par ritonavir pendant la période d'ajustement posologique de la lamotrigine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> progestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ulipristalAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> voriconazoleAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Baisse très importante des concentrations de l’antifongique par augmentation de son métabolisme par le ritonavir, avec risque d’échec du traitement.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf clarithromycine, érythromycine, télithromycine) <> colchicineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf cobicistat, ritonavir) <> grazoprévir + elbasvirAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d’elbasvir.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alfuzosineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine et de ses effets indésirables.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> apixabanAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban par l'inhibiteur, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> axitinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bosutinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bédaquilineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquiline par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cabozantinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cobimétinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> corticoïdes métabolisés, notamment inhalésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
En cas d’utilisation prolongée par voie orale ou inhalée : augmentation des concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur, avec risque d’apparition d’un syndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.
Conduite à tenir
Préférer un corticoïde non métabolisé.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> céritinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dabrafénibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dasatinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> délamanidAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique régulier.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> entrectinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> glasdégibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables du glasdégib par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> halofantrineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Si cela est possible, interrompre l'inhibiteur. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ibrutinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et réduction de la dose pendant la durée de l'association voire interruption temporaire ou définitive.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> irinotécanAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lercanidipineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension et d'oedèmes, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> luméfantrineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Si cela est possible, interrompre l’inhibiteur. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> midazolamAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> midostaurineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des effets indésirables de la midostaurine par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> nilotinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’olaparib par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, limiter la dose d’olaparib à 150 mg deux fois par jour.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> oxycodoneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables, notamment respiratoires, de l’oxycodone par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’oxycodone pendant le traitement par l'inhibiteur et après son arrêt.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ribociclibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et réduction de la dose pendant la durée de l'association voire interruption temporaire ou définitive.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> riociguatAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> rivaroxabanAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> régorafénibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafenib par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> silodosineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des effets indésirables de la silodosine par l’inhibiteur, notamment à type d’hypotension orthostatique.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> sunitinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> tamsulosineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> toltérodineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> trastuzumab emtansineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du DM1, un composant du trastuzumab emtansine, par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
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inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vinca-alcaloïdes cytotoxiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.
ritonavir <> quinineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notamment troubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme).
Conduite à tenir
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inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> afatinibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’afatinib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Il est recommandé d’administrer l'inhibiteur de protéases le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant de préférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise d’afatinib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> albendazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par le ritonavir, avec risque de baisse de son efficacité.
Conduite à tenir
Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteur enzymatique et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Variation de l'effet de l'antivitamine K, le plus souvent dans le sens d'une diminution.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant la durée du traitement.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> clarithromycinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de la clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> digoxinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la digoxinémie, plus marquée pour la voie intraveineuse, par augmentation de l’absorption de la digoxine ou diminution de sa clairance rénale.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et, s’il y a lieu, de l’ECG et de la digoxinémie, avec adaptation éventuelle de la posologie de digoxine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> hormones thyroïdiennesPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l’efficacité des hormones thyroïdiennes par augmentation de leur métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie des hormones thyroïdiennes.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> itraconazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations d’itraconazole par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique lors de l’association. L’administration de doses élevées d’itraconazole (>200 mg par jour) n’est pas recommandée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> méthadonePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de méthadone.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> nintédanibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du nintédanib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases boosté par ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique pendant l’association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifabutinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases (ce d'autant que la posologie de la rifabutine est élevée) d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine, d'autre part.
Conduite à tenir
Réduction de la dose de rifabutine (150 mg 1 jour sur deux). Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rosuvastatinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> talazoparibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inhibiteur de protéases et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ténofovir alafénamidePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec l'atazanavir, le darunavir ou le lopinavir, augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour. L’association avec les autres inhibiteurs de protéases du VIH n’a pas été étudiée.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf kétoconazole) <> isavuconazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alfentanilPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> antagonistes des canaux calciques (sauf lercanidipine)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension et d'oedèmes, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bortézomibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, du bortezomib par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortezomib pendant la durée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bosentanPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré des effets indésirables du bosentan, notamment d’atteintes hépatiques, par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique pendant l’association.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cabazitaxelPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du cabazitaxel par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du cabazitaxel pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> disopyramidePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des effets indésirables du disopyramide par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du disopyramide.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> docétaxelPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du docétaxel par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> eszopiclonePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l'effet sédatif de l’eszopiclone.
Conduite à tenir
Précaution d'emploi
En cas d'association chez les sujets non âgés, une réduction de la dose d'eszopiclone peut être nécessaire.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> fentanylPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par légère diminution de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, osimertinib, ribociclib, sunitinib, vandétanib)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ivacaftor (seul ou associé)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations d’ivacaftor, avec risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Se référer à l'AMM pour les adaptations posologiques.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> maravirocPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de maraviroc par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
La dose de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.
A l'exception du tipranavir boosté par ritonavir où la dose de maraviroc doit être de 300 mg deux fois par jour.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> panobinostatPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables, notamment cardiaques, du panobinostat par diminution de son métabolisme par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG. Débuter le traitement à dose réduite de moitié (10 mg).
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> solifénacinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Chez le patient à fonction rénale et hépatique normales, réduire la dose à 4 mg ou 5 mg, respectivement, en cas d'association à un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> sufentanilPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> tolvaptanPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante (entre 2 à 5 fois en moyenne) des concentrations de tolvaptan, avec risque de majoration importante des effets indésirables, notamment diurèse importante, déshydratation, insuffisance rénale aiguë.
Conduite à tenir
Réduire la posologie des deux tiers aux trois quarts, selon la dose prescrite.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> trétinoïnePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Décrit pour les antifongiques azolés.Augmentation des concentrations de trétinoïne par diminution de son métabolisme, avec risque de majoration de sa toxicité (pseudo-tumor cerebrii, hypercalcémie…)
Conduite à tenir
Adaptation de la posologie de la trétinoïne pendant le traitement par l’inhibiteur et après son arrêt.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vérapamilPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> buprénorphineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration ou de diminution des effets de la buprénorphine, à la fois par inhibition et accélération de son métabolisme par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM spécifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> venlafaxineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alprazolamA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Possible augmentation de l'effet sédatif de l'alprazolam.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> brentuximabA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations du métabolite actif du brentuximab, avec risque de neutropénie.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cobicistatA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du cobicistat ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque interaction, il convient de se reporter aux AMM specifiques à chaque spécialité.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> idélalisibA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’idélalisib par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM spécifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> oxybutynineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> substrats à risque du CYP3A4A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> zolpidemA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Légère augmentation de l'effet sédatif du zolpidem.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> zopicloneA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Légère augmentation de l'effet sédatif de la zopiclone.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Il n'existe pas de données sur l'utilisation chez l'Homme de Paxlovid pendant la grossesse permettant d'informer sur le risque d'effets indésirables de ce médicament sur le développement. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Paxlovid et, par mesure de précaution, pendant les 7 jours qui suivent la fin du traitement par Paxlovid.
L'utilisation de ritonavir peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il doit êtreconseillé aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux combinés d'utiliser une méthode contraceptive alternative efficace ou une méthode barrière supplémentaire pendant le traitement par Paxlovid, et jusqu'à un cycle menstruel après l'arrêt de Paxlovid (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de Paxlovid chez la femme enceinte sont limitées.
Les études chez l'animal avec le nirmatrelvir ont montré une toxicité sur le développement chez le lapin (diminution des poids fœtaux) mais pas chez le rat (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de Paxlovid pendant l'allaitement.
On ne sait pas si le nirmatrelvir est présent dans le lait humain ou animal, ni quels sont ses effets sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou ses effets sur la production de lait. Des données publiées limitées rapportent que le ritonavir est présent dans le lait humain. Il n'existe aucune information sur les effetsdu ritonavir sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et, par mesure de précaution, pendant 7 jours après la fin du traitement par Paxlovid.
Fertilité
Il n'existe pas de données humaines concernant l'effet de Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) ou du ritonavir seul sur la fertilité. Le nirmatrelvir et le ritonavir, testés séparément, n'ont produit aucun effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation chez l'Homme de Paxlovid pendant la grossesse permettant d'informer sur le risque d'effets indésirables de ce médicament sur le développement. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Paxlovid et, par mesure de précaution, pendant les 7 jours qui suivent la fin du traitement par Paxlovid.
L'utilisation de ritonavir peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il doit êtreconseillé aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux combinés d'utiliser une méthode contraceptive alternative efficace ou une méthode barrière supplémentaire pendant le traitement par Paxlovid, et jusqu'à un cycle menstruel après l'arrêt de Paxlovid (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de Paxlovid chez la femme enceinte sont limitées.
Les études chez l'animal avec le nirmatrelvir ont montré une toxicité sur le développement chez le lapin (diminution des poids fœtaux) mais pas chez le rat (voir rubrique 5.3).
| Un grand nombre de femmes enceintes ont été exposées au ritonavir pendant leur grossesse, ces | ||||||
| données n'indiquent pas d'augmentation du taux de malformations congénitales par rapport aux taux | ||||||
| observés dans les systèmes de surveillance des malformations congénitales basés sur la population. | ||||||
| Les données animales concernant le ritonavir ont montré une toxicité sur la reproduction (voir | ||||||
| rubrique 5.3). | ||||||
| Paxlovid n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisan | t | |||||
| pas de contraception, sauf si l'état clinique nécessite un traitement par Paxlovid. | ||||||
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de Paxlovid pendant l'allaitement.
On ne sait pas si le nirmatrelvir est présent dans le lait humain ou animal, ni quels sont ses effets sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou ses effets sur la production de lait. Des données publiées limitées rapportent que le ritonavir est présent dans le lait humain. Il n'existe aucune information sur les effetsdu ritonavir sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et, par mesure de précaution, pendant 7 jours après la fin du traitement par Paxlovid.
Fertilité
Il n'existe pas de données humaines concernant l'effet de Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) ou du ritonavir seul sur la fertilité. Le nirmatrelvir et le ritonavir, testés séparément, n'ont produit aucun effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE30
Mécanisme d'action
Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du SARS-CoV-2 (Mpro), également appelée protéase 3C-like (3CLpro) ou protéase nsp5. L'inhibition de la Mpro du SARS-CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui entraîne la prévention de la réplication virale.
Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du nirmatrelvir.
Activité antivirale
Le nirmatrelvir a présenté une activité antivirale contre l'infection à SARS-CoV-2 des cellules épithéliales bronchiques humaines normales différenciées (dNHBE), une lignée primaire de cellules épithéliales alvéolaires bronchiques humaines (valeur de CE50 de 61,8 nM et valeur de CE90 de
181 nM) après 3 jours d'exposition au médicament.
L'activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6,
BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 et XBB.1.5 a été évaluée dans des cellules
Vero E6-TMPRSS2 en présence d'un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une valeur de CE50médiane de 83 nM (intervalle : 39–146 nM) contre les sous-variants d'Omicron, reflétant des valeurs de CE50 multipliées par ≤ 1,5 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
En outre, l'activité antivirale du nirmatrelvir contre les variants SARS-CoV-2 Alpha, Bêta, Gamma, Delta, Lambda, Mu et Omicron BA.1 a été évaluée dans des cellules Vero E6 P-gp knockout. La valeur de CE50 médiane du nirmatrelvir était de 25 nM (intervalle : 16–141 nM). Le variant Bêta était le variant testé le moins sensible, avec une valeur de CE50 multipliée par 3,7 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020. Les autres variants présentaient une valeur de CE50 multipliée par ≤ 1,1 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
Résistance antivirale en culture cellulaire et essais biochimiques
Les résidus de la Mpro du SARS-CoV-2 potentiellement associés à la résistance au nirmatrelvir ont été identifiés à l'aide de diverses méthodes, notamment la sélection de la résistance au SARS-CoV-2, le test des virus recombinants SARS-CoV-2 avec substitutions de la Mpro, et des dosages biochimiques avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés. Le tableau 3 indique les substitutions de la Mpro et des associations de substitutions de la Mpro qui ont été observées dans le SARS-CoV-2 sélectionné par le nirmatrelvir en culture cellulaire. Les substitutions individuelles de la Mpro sont mentionnées, qu'elles soient survenues seules ou en association avec d'autres substitutions de la Mpro. Il est à noter que les substitutions de la Mpro S301P et T304I chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage nsp5/nsp6 situé au point C de la Mpro. Les substitutions au niveau d'autres sites de clivage de la Mpro n'ont pas été associées à une résistance au nirmatrelvir en culture cellulaire. La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
Tableau 3 :Substitutions d'acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 sélectionnées par le
nirmatrelvir en culture cellulaire (avec variation de la CE50 d'un facteur > 5)
S144A (2,2–5,3), E166V (25-288), P252L (5,9), T304I (1,4-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15),
L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)
La plupart des simples substitutions d'acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d'acides aminés de la Mpro identifiées qui réduisent la sensibilité du SARS-CoV-2 au nirmatrelvir ont entraîné une variation de la CE50 d'un facteur < 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. En général, les triples substitutions d'acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d'acides
aminés de la Mpro ont entraîné des variations de la CE50 d'un facteur > 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. La signification clinique de ces substitutions nécessite d'être mieux comprise.
Rebond de la charge virale
Des rebonds post-traitement de l'ARN viral nasal ont été observés au Jour 10 et/ou au Jour 14 dans un sous-groupe de patients ayant reçu Paxlovid et le placebo dans l'étude EPIC-HR, indépendamment des symptômes de la COVID-19. Au cours de l'étude EPIC-HR, un rebond viral est survenu à la fois chez les participants traités par Paxlovid et chez les participants non traités (placebo), mais avec une incidence numériquement plus élevée dans le bras Paxlovid (6,3 % vs. 4,2 %). Le rebond viral et la récurrence des symptômes de la COVID-19 n'ont pas été associés à une évolution vers une maladie sévère notamment à l'hospitalisation, au décès ou à l'émergence d'une résistance.
Efficacité clinique
L'efficacité de Paxlovid est basée sur l'analyse intermédiaire et l'analyse finale supportive de l'étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients adultes symptomatiques non hospitalisés pour lesquels un diagnostic d'infection à SARS-CoV-2 a été confirmé en laboratoire. Les patients pouvant être inclus dans l'étude étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants d'évolution vers une forme sévère de la maladie : diabète, surpoids (IMC > 25 kg/m2), maladie pulmonaire chronique (notamment l'asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles du développement neurologique, cancer évolutif, dépendance médical vis-à-vis d'un dispositif technologique, ou étaient âgés de 60 ans et plus, indépendamment des comorbidités. Les patients dont le début des symptômes COVID-19 était ≤ 5 jours ont été inclus dans l'étude. L'étude a exclu les personnes présentant des antécédents d'infection par la COVID-19 ou de vaccination.
Les participants ont été randomisés (1/1) pour recevoir Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir
300 mg/100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d'efficacité était la proportion de patients présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au Jour 28. L'analyse a été menée dans la population d'analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les patients traités dont l'apparition des symptômes est ≤ 3 jours et qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19), la population d'analyse mITT1 (tous les patients traités dont l'apparition des symptômes est ≤ 5 jours et qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19) et la population d'analyse mITT2 (tous les patientstraités dont l'apparition des symptômes est ≤ 5 jours).
Au total, 2 113 participants ont été randomisés pour recevoir soit Paxlovid, soit un placebo. À l'inclusion, l'âge moyen était de 45 ans, 12 % des participants étant âgés de 65 ans et plus (3 % âgés de 75 ans et plus) ; 51 % étaient des hommes ; 71 % étaient blancs, 4 % étaient noirs ou afro-américains, et 15 % étaient asiatiques ; 41 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 67 % des participants présentaient un début de symptômes dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude ; 80 % présentaient un IMC > 25 kg/m2 (36 % présentaient un IMC > 30 kg/m2) ; 11 % étaient atteints de diabète; moins de 1 % de la population étudiée présentait une déficience immunitaire, 49 % des participants étaient sérologiquement négatifs à l'inclusion et 49 % étaient sérologiquement positifs. La charge virale initiale moyenne (ET) était de 4,71 log10 copies/ml (2,89) ; 27 % des participants avaient une charge virale initiale > 10^7 (copies/ml) ; 6,0 % des participants recevaient ou devaient recevoir un traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19 au moment de la randomisation et ont été exclus des analyses mITT et mITT1. Le principal variant du SARS-CoV-2 dans les deux groupes de traitement était Delta (99 %), principalement du clade 21J.
Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe Paxlovid et le groupe placebo.
La détermination de l'efficacité primaire était basée sur une analyse intermédiaire planifiée de 754patients dans la population mITT. La réduction du risque estimée était de -6,5 % avec un IC à 95 % non ajusté de (-9,3 %, -3,7 %) et un IC à 95 % de (-10,92 %, -2,09 %) après ajustement pour la multiplicité. La valeur p bilatérale était < 0,0001 avec un niveau de signification bilatéral de 0,002.
Le tableau 4 présente les résultats du critère d'évaluation principal dans la population de l'analyse mITT1 pour l'ensemble de données à la fin de l'étude.
Tableau 4 :Résultats d'efficacité chez les adultes non hospitalisés atteints de COVID-19, ayant reçu la première dose dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et n'ayant pas reçu de traitement par AcM anti-COVID-19 à l'inclusion (population d'analyse mITT1b).
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019 ;
AcM = anticorps monoclonaux ; mITT1 = intention de traitée modifiée 1 (tous les patients assignés de manière aléatoire à recevoir le médicament expérimental, ayant reçu au moins 1 dose dumédicament expérimental, avec au moins 1 visite post-inclusion jusqu'au Jour 28, qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique contre la COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l'apparition des symptômes de la COVID-19).
a. La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés au Jour 28 a été calculée pour chaque groupe de traitement à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, où les patients sans statut d'hospitalisation ou de décès au Jour 28 ont été censurés au moment de l'arrêt de l'étude.
b. L'ensemble d'analyse des données a été mis à jour après la suppression post-hoc des données pour 133 participants en raison de problèmes de qualité de BPC.
4,6 % avec un IC à 95 % de (-7,4 %, -1,8 %) dans la sous-population de mITT1 des participants ayant reçu la première dose > 3 jours après l'apparition des symptômes.
Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d'analyse finale mITT et mITT2. Au total, 1 318 patients ont été inclus dans la population de l'analyse mITT. Les taux d'événements étaient de 5/671 (0,75 %) dans le groupe Paxlovid et de 44/647 (6,80 %) dans le groupe placebo.
Tableau 5 :Évolution de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu'au Jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la maladie ; population d'analyses mITT1.
Tableau 5 :Évolution de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu'au Jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la maladie ; population d'analyses mITT1.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019 ; mITT1 = intention de traiter modifiée 1 (tous les patients affectés de manière aléatoire à l'intervention de l'étude, ayant reçu au moins 1 dose de l'intervention de l'étude, qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par anticorps monoclonaux thérapeutique contre la COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l'apparition des symptômes de la COVID-19).
La séropositivité a été définie si les résultats étaient positifs dans le cadre d'un test immunologique sérologique spécifique des anticorps de l'hôte contre les protéines virales S ou N.
La différence entre les proportions dans les 2 groupes de traitement et son intervalle de confiance à 95 % basé sur une approximation normale des données sont présentés.
a. Hospitalisation ou décès lié à la COVID-19, toutes causes confondues.
Les résultats d'efficacité dans la population d'analyse mITT1 étaient cohérents dans les sous-groupes de participants, notamment l'âge (≥ 65 ans) et l'IMC (IMC > 25 et IMC > 30) et le diabète.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Paxlovid dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la COVID-19 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du SARS-CoV-2 (Mpro), également appelée protéase 3C-like (3CLpro) ou protéase nsp5. L'inhibition de la Mpro du SARS-CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui entraîne la prévention de la réplication virale.
Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du nirmatrelvir.
Activité antivirale
Le nirmatrelvir a présenté une activité antivirale contre l'infection à SARS-CoV-2 des cellules épithéliales bronchiques humaines normales différenciées (dNHBE), une lignée primaire de cellules épithéliales alvéolaires bronchiques humaines (valeur de CE50 de 61,8 nM et valeur de CE90 de
181 nM) après 3 jours d'exposition au médicament.
L'activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6,
BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 et XBB.1.5 a été évaluée dans des cellules
Vero E6-TMPRSS2 en présence d'un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une valeur de CE50médiane de 83 nM (intervalle : 39–146 nM) contre les sous-variants d'Omicron, reflétant des valeurs de CE50 multipliées par ≤ 1,5 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
En outre, l'activité antivirale du nirmatrelvir contre les variants SARS-CoV-2 Alpha, Bêta, Gamma, Delta, Lambda, Mu et Omicron BA.1 a été évaluée dans des cellules Vero E6 P-gp knockout. La valeur de CE50 médiane du nirmatrelvir était de 25 nM (intervalle : 16–141 nM). Le variant Bêta était le variant testé le moins sensible, avec une valeur de CE50 multipliée par 3,7 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020. Les autres variants présentaient une valeur de CE50 multipliée par ≤ 1,1 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
Résistance antivirale en culture cellulaire et essais biochimiques
Les résidus de la Mpro du SARS-CoV-2 potentiellement associés à la résistance au nirmatrelvir ont été identifiés à l'aide de diverses méthodes, notamment la sélection de la résistance au SARS-CoV-2, le test des virus recombinants SARS-CoV-2 avec substitutions de la Mpro, et des dosages biochimiques avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés. Le tableau 3 indique les substitutions de la Mpro et des associations de substitutions de la Mpro qui ont été observées dans le SARS-CoV-2 sélectionné par le nirmatrelvir en culture cellulaire. Les substitutions individuelles de la Mpro sont mentionnées, qu'elles soient survenues seules ou en association avec d'autres substitutions de la Mpro. Il est à noter que les substitutions de la Mpro S301P et T304I chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage nsp5/nsp6 situé au point C de la Mpro. Les substitutions au niveau d'autres sites de clivage de la Mpro n'ont pas été associées à une résistance au nirmatrelvir en culture cellulaire. La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
Tableau 3 :Substitutions d'acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 sélectionnées par le
nirmatrelvir en culture cellulaire (avec variation de la CE50 d'un facteur > 5)
S144A (2,2–5,3), E166V (25-288), P252L (5,9), T304I (1,4-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15),
L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)
La plupart des simples substitutions d'acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d'acides aminés de la Mpro identifiées qui réduisent la sensibilité du SARS-CoV-2 au nirmatrelvir ont entraîné une variation de la CE50 d'un facteur < 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. En général, les triples substitutions d'acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d'acides
aminés de la Mpro ont entraîné des variations de la CE50 d'un facteur > 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. La signification clinique de ces substitutions nécessite d'être mieux comprise.
Rebond de la charge virale
Des rebonds post-traitement de l'ARN viral nasal ont été observés au Jour 10 et/ou au Jour 14 dans un sous-groupe de patients ayant reçu Paxlovid et le placebo dans l'étude EPIC-HR, indépendamment des symptômes de la COVID-19. Au cours de l'étude EPIC-HR, un rebond viral est survenu à la fois chez les participants traités par Paxlovid et chez les participants non traités (placebo), mais avec une incidence numériquement plus élevée dans le bras Paxlovid (6,3 % vs. 4,2 %). Le rebond viral et la récurrence des symptômes de la COVID-19 n'ont pas été associés à une évolution vers une maladie sévère notamment à l'hospitalisation, au décès ou à l'émergence d'une résistance.
Efficacité clinique
L'efficacité de Paxlovid est basée sur l'analyse intermédiaire et l'analyse finale supportive de l'étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients adultes symptomatiques non hospitalisés pour lesquels un diagnostic d'infection à SARS-CoV-2 a été confirmé en laboratoire. Les patients pouvant être inclus dans l'étude étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants d'évolution vers une forme sévère de la maladie : diabète, surpoids (IMC > 25 kg/m2), maladie pulmonaire chronique (notamment l'asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles du développement neurologique, cancer évolutif, dépendance médical vis-à-vis d'un dispositif technologique, ou étaient âgés de 60 ans et plus, indépendamment des comorbidités. Les patients dont le début des symptômes COVID-19 était ≤ 5 jours ont été inclus dans l'étude. L'étude a exclu les personnes présentant des antécédents d'infection par la COVID-19 ou de vaccination.
Les participants ont été randomisés (1/1) pour recevoir Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir
300 mg/100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d'efficacité était la proportion de patients présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au Jour 28. L'analyse a été menée dans la population d'analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les patients traités dont l'apparition des symptômes est ≤ 3 jours et qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19), la population d'analyse mITT1 (tous les patients traités dont l'apparition des symptômes est ≤ 5 jours et qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19) et la population d'analyse mITT2 (tous les patientstraités dont l'apparition des symptômes est ≤ 5 jours).
Au total, 2 113 participants ont été randomisés pour recevoir soit Paxlovid, soit un placebo. À l'inclusion, l'âge moyen était de 45 ans, 12 % des participants étant âgés de 65 ans et plus (3 % âgés de 75 ans et plus) ; 51 % étaient des hommes ; 71 % étaient blancs, 4 % étaient noirs ou afro-américains, et 15 % étaient asiatiques ; 41 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 67 % des participants présentaient un début de symptômes dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude ; 80 % présentaient un IMC > 25 kg/m2 (36 % présentaient un IMC > 30 kg/m2) ; 11 % étaient atteints de diabète; moins de 1 % de la population étudiée présentait une déficience immunitaire, 49 % des participants étaient sérologiquement négatifs à l'inclusion et 49 % étaient sérologiquement positifs. La charge virale initiale moyenne (ET) était de 4,71 log10 copies/ml (2,89) ; 27 % des participants avaient une charge virale initiale > 10^7 (copies/ml) ; 6,0 % des participants recevaient ou devaient recevoir un traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19 au moment de la randomisation et ont été exclus des analyses mITT et mITT1. Le principal variant du SARS-CoV-2 dans les deux groupes de traitement était Delta (99 %), principalement du clade 21J.
Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe Paxlovid et le groupe placebo.
La détermination de l'efficacité primaire était basée sur une analyse intermédiaire planifiée de 754patients dans la population mITT. La réduction du risque estimée était de -6,5 % avec un IC à 95 % non ajusté de (-9,3 %, -3,7 %) et un IC à 95 % de (-10,92 %, -2,09 %) après ajustement pour la multiplicité. La valeur p bilatérale était < 0,0001 avec un niveau de signification bilatéral de 0,002.
Le tableau 4 présente les résultats du critère d'évaluation principal dans la population de l'analyse mITT1 pour l'ensemble de données à la fin de l'étude.
Tableau 4 :Résultats d'efficacité chez les adultes non hospitalisés atteints de COVID-19, ayant reçu la première dose dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et n'ayant pas reçu de traitement par AcM anti-COVID-19 à l'inclusion (population d'analyse mITT1b).
| Paxlovid (N = 977) |
Placebo (N = 989) |
|
| Hospitalisation liée à la COVID‑19 ou décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au Jour 28 | ||
| n (%) Réduction par rapport au placeboa (IC à 95 %), % |
9 (0,9 %) -5,64 (-7,31 ; -3,97) |
64 (6,5 %) |
| Valeur de p | < 0,0001 | |
| Mortalité toutes causes confondues jusqu'au Jour 28, % |
0 | 12 (1,2 %) |
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019 ;
AcM = anticorps monoclonaux ; mITT1 = intention de traitée modifiée 1 (tous les patients assignés de manière aléatoire à recevoir le médicament expérimental, ayant reçu au moins 1 dose dumédicament expérimental, avec au moins 1 visite post-inclusion jusqu'au Jour 28, qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique contre la COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l'apparition des symptômes de la COVID-19).
a. La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés au Jour 28 a été calculée pour chaque groupe de traitement à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, où les patients sans statut d'hospitalisation ou de décès au Jour 28 ont été censurés au moment de l'arrêt de l'étude.
b. L'ensemble d'analyse des données a été mis à jour après la suppression post-hoc des données pour 133 participants en raison de problèmes de qualité de BPC.
| La réduction du risque estimée était de -6,1 % avec un IC à 95 % de (-8,2 %, -4,1 %) chez les | |
| participants ayant reçu la première dose dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, et de - | |
4,6 % avec un IC à 95 % de (-7,4 %, -1,8 %) dans la sous-population de mITT1 des participants ayant reçu la première dose > 3 jours après l'apparition des symptômes.
Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d'analyse finale mITT et mITT2. Au total, 1 318 patients ont été inclus dans la population de l'analyse mITT. Les taux d'événements étaient de 5/671 (0,75 %) dans le groupe Paxlovid et de 44/647 (6,80 %) dans le groupe placebo.
Tableau 5 :Évolution de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu'au Jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la maladie ; population d'analyses mITT1.
| PAXLOVID 300 mg/100 mg |
Placebo | |
| Nombre de patients (%) | N = 977 | N = 989 |
| Sérologie négative | n = 475 | n = 497 |
| Patients hospitalisés ou décédésa (%) Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95 %], % Réduction estimée par rapport au placebo (IC à 95 %) |
8 (1,7 %) 1,72 (0,86, 3,40) -9,79 (-12,86, -6,72) |
56 (11,3 %) 11,50 (8,97, 14,68) |
| Sérologie positive | n = 490 | n = 479 |
| Patients hospitalisés ou décédésa (%) Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95 %], % |
1 (0,2 %) 0,20 (0,03, 1,44) |
8 (1,7 %) 1,68 (0,84, 3,33) |
Tableau 5 :Évolution de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu'au Jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la maladie ; population d'analyses mITT1.
| Réduction estimée par rapport au placebo (IC à 95 %) |
-1,5 (-2,70, -0,25) |
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019 ; mITT1 = intention de traiter modifiée 1 (tous les patients affectés de manière aléatoire à l'intervention de l'étude, ayant reçu au moins 1 dose de l'intervention de l'étude, qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par anticorps monoclonaux thérapeutique contre la COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l'apparition des symptômes de la COVID-19).
La séropositivité a été définie si les résultats étaient positifs dans le cadre d'un test immunologique sérologique spécifique des anticorps de l'hôte contre les protéines virales S ou N.
La différence entre les proportions dans les 2 groupes de traitement et son intervalle de confiance à 95 % basé sur une approximation normale des données sont présentés.
a. Hospitalisation ou décès lié à la COVID-19, toutes causes confondues.
Les résultats d'efficacité dans la population d'analyse mITT1 étaient cohérents dans les sous-groupes de participants, notamment l'âge (≥ 65 ans) et l'IMC (IMC > 25 et IMC > 30) et le diabète.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Paxlovid dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la COVID-19 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
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PAXLOVID 150 mg + 100 mg, comprimé pelliculé
Source : BDPM
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