Pazopanib (chlorhydrate) 400 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, autres inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01EX03
Mécanisme d'action
Le pazopanib est un inhibiteur de protéine tyrosine-kinase puissant, administré par voie orale, visant plusieurs cibles : des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1, VEGFR2, et VEGFR3), des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ) et le récepteur du facteur de cellule souche (c-KIT) avec des valeurs de CI₅₀ de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM respectivement. Au cours des expérimentations pré-cliniques, le pazopanib a inhibé, de façon dose-dépendante, l'auto-phosphorylation induite par la liaison avec leurs ligands, des récepteurs du VEGFR2, du c-KIT et du PDGFR dans les cellules. In vivo, le pazopanib a inhibé la phosphorylation du VEGFR2 induite par le VEGF dans les poumons de souris, l'angiogénèse de plusieurs modèles animaux, et la croissance de multiples greffes tumorales humaines chez la souris.
Pharmacogénomique
Dans une méta-analyse de pharmacogénétique sur les données issues de 31 études cliniques au cours desquelles le pazopanib était administré soit en monothérapie soit en association avec d'autres agents, une élévation des ALAT > 5 x LSN (NCI CTC Grade 3) est survenue chez 19 % des porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et chez 10 % des non porteurs. Dans cet ensemble de données, 133/2235 des patients (6 %) étaient porteurs de l'allèle HLA-B*5701 (voir rubrique 4.4).
Etudes cliniques
Cancer du rein avancé (RCC)
La sécurité et l'efficacité du pazopanib dans le cancer du rein a été évaluée au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo. Les patients atteints d'un cancer du rein avancé et/ou métastatique (N = 435) ont été randomisés pour recevoir 800 mg de pazopanib une fois par jour ou du placebo. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer et de comparer la survie sans progession (PFS) dans les 2 bras de traitements et le critère d'efficacité secondaire majeur était la survie globale (OS). Les autres objectifs étaient d'évaluer le taux de réponse globale et la durée de la réponse.
Au total sur les 435 patients de l'étude, 233 patients n'avaient préalablement reçu aucun traitement et 202 étaient des patients de 2^ème ligne ayant préalablement reçu un traitement à base d'interleukine-2 ou d'interféron α. L'indice de performance (ECOG) était similaire entre les groupes pazopanib et placebo (ECOG 0 : 42 % vs 41 %, ECOG 1 : 58 % vs 59 %). La majorité des patients avait des facteurs pronostiques de Motzer/MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) soit favorables (39 %), soit intermédiaires (54 %). Tous les patients avaient un cancer du rein de type histologique à cellules claires ou à prédominance de cellules claires. Près de la moitié des patients avaient 3 organes ou plus atteints et la plupart des patients avaient, à l'inclusion, des métastases pulmonaires (74 %) et/ou ganglionnaires (54 %).
Le nombre de patients non préalablement traités et prétraités par des cytokines était équivalent dans chaque bras de traitement (53 % et 47 % dans le bras pazopanib, 54 % et 46 % dans le bras placebo). Dans le sous-groupe des patients prétraités par des cytokines, la majorité (75 %) avait reçu un traitement à base d'interféron.
Un pourcentage similaire de patients dans chaque bras de traitement, a subi préalablement une néphrectomie (89 % et 88 % dans les bras pazopanib et placebo respectivement) et/ou a reçu préalablement une radiothérapie (22 % et 15 % dans les bras pazopanib et placebo respectivement).
L'analyse principale du critère d'évaluation primaire d'efficacité (PFS) était basée sur l'évaluation de la maladie par une revue radiologique indépendante dans la totalité de la population de l'étude (patients non prétraités et prétraités par des cytokines).
Tableau 4 Résultats d'efficacité globale dans le RCC par une évaluation indépendante (VEG105192)

Critères d'évaluation / population de l'étude	Pazopanib	Placebo	HR (IC à 95 %)	Valeur de p (unilatéral)
PFS Population en ITT global* Médiane (mois)	N = 290 9,2	N = 145 4,2	0,46 (0,34 – 0,62)	< 0,0000001
Taux de réponse % (IC à 95 %)	N = 290 30 (25,1 – 35,6)	N = 145 3 (0,5 – 6,4)	–	< 0,001
HR = hazard ratio ; ITT = intention de traiter ; PFS = survie sans progression. * populations de patients non préalablement traités et prétraités par des cytokines.

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon une évaluation indépendante dans la population globale (populations de patients non préalablement traités et prétraités par des cytokines) (VEG105192)
Axe des abscisses : mois ; axe des ordonnées : pourcentage sans progression ; Pazopanib (N = 290) : médiane = 9,2 mois ; Placebo (N = 145) : médiane = 4,2 mois ; Hazard Ratio = 0,46 ; IC à 95 % (0,34 - 0,62) ;
p < 0,0000001
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon une évaluation indépendante dans la population de patients non préalablement traités (VEG105192)
Axe des abscisses : mois ; axe des ordonnées : pourcentage sans progression ; Pazopanib (N = 155) :
médiane = 11,1 mois ; Placebo (N = 78) : médiane = 2,8 mois ; Hazard Ratio = 0,40 ; IC à 95 % (0,27 - 0,60) ;
p < 0,0000001
Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon une évaluation indépendante dans la population de patients prétraités par des cytokines (VEG105192)
Axe des abscisses : mois ; axe des ordonnées : pourcentage sans progression ; Pazopanib (N = 135) :
médiane = 7,4 mois ; Placebo (N = 67) : médiane = 4,2 mois ; Hazard Ratio = 0,54 ; IC à 95 % (0,35 - 0,84) ;
p < 0,001
Pour les patients ayant répondu au traitement, le temps de réponse (médiane) était de 11,9 semaines et la durée de réponse (médiane) était de 58,7 semaines selon l'évaluation indépendante (VEG105192).
La médiane de survie globale lors de l'analyse finale de survie prévue par le protocole était de
22,9 mois et 20,5 mois [HR = 0,91 (IC 95 % : 0,71, 1,16 ; p = 0,224)] pour les patients randomisés respectivement dans les bras pazopanib et placebo. Les résultats de survie globale peuvent potentiellement être biaisés étant donné que 54 % des patients du bras placebo ont également reçu du pazopanib dans le cadre de l'extension de cette étude suite à la progression de leur maladie. Soixante-six pour cent des patients sous placebo ont reçu un traitement post-étude comparativement à 30 % des patients sous pazopanib.
Aucune différence statistique n'a été observée entre les groupes de traitement concernant la qualité de vie globale évaluée par les échelles EORTC QLQ-C30 et EuroQoL EQ-5D.
Dans une étude de Phase II de 225 patients présentant un cancer du rein à cellules claires récidivant localement ou métastatique, le taux de réponse objective était de 35 % et la durée de réponse (médiane) était de 68 semaines, selon une évaluation indépendante. La PFS (médiane) était de
11,9 mois.
La sécurité, l'efficacité et la qualité de vie du pazopanib versus sunitinib étaient évaluées au cours d'une étude de non-infériorité de Phase III, randomisée, en ouvert et en groupes parallèles (VEG108844).
Dans l'étude VEG108844, les patients (N = 1110) atteints d'un cancer du rein localement avancé et/ou métastatique et n'ayant pas reçu au préalable de traitement par voie systémique, étaient randomisés afin de recevoir soit du pazopanib à la dose de 800 mg une fois par jour en continu soit du sunitinib 50 mg une fois par jour selon des cycles de traitement de 6 semaines avec 4 semaines de traitement suivies par 2 semaines sans traitement.
L'objectif principal de cette étude était d'évaluer et de comparer la PFS entre les patients traités par pazopanib et ceux traités par sunitinib. Les caractéristiques démographiques étaient similaires entre les bras de traitement. Les caractéristiques de la maladie déterminées lors du diagnostic initial et à la sélection étaient équilibrées entre les bras de traitement, la majorité des patients ayant un cancer à cellules claires et à un Stade IV.
L'étude VEG108844 a atteint son objectif principal sur la PFS et a démontré la non-infériorité du pazopanib par rapport au sunitinib, car la borne supérieure de l'IC de 95 % pour le hazard ratio était inférieure à la borne de non infériorité de 1,25 spécifiée dans le protocole. Les résultats d'efficacité globale sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 Résultats d'efficacité globale (VEG108844)

Critères d'évaluation	Pazopanib N = 557	Sunitinib N = 553	HR (IC 95 %)
PFS Globale Médiane (mois) (IC 95 %) Survie globale Médiane (mois) (IC 95 %)	8,4 (8,3 ; 10,9) 28,3 (26,0 ; 35,5)	9,5 (8,3 ; 11,0) 29,1 (25,4 ; 33,1)	1,047 (0,898 ; 1,220) 0,915a (0,786 ; 1,065)
HR = hazard ratio; PFS = survie sans progressiona valeur du p bilatéral = 0,245)

Figure 4 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans la population globale selon une évaluation indépendante (VEG108844)
Des analyses de PFS en sous-groupes ont été réalisées sur 20 facteurs pronostiques et démographiques. Les intervalles de confiance à 95 % pour l'ensemble des sous-groupes incluent un hazard ratio de 1. L'estimation du hazard ratio excédait 1,25 dans les trois plus petits de ces 20 sous-groupes, c'est-à-dire, chez les sujets n'ayant pas eu de néphrectomie préalable (n=186, HR=1,403, IC à 95 % (0,955, 2,061)), ayant des LDH à la baseline > 1,5 x LSN (n=68, HR=1,72, IC à 95 % (0,943, 3,139)), et chez ceux du groupe pronostic MSKCC défavorable (n=119, HR=1,472, IC à 95 % (0,937,
2,313)).
Sarcome des tissus mous (STS)
L'efficacité et la sécurité du pazopanib dans le STS ont été évaluées dans une étude pivot de Phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo (VEG110727). Un total de 369 patients ayant un STS avancé étaient randomisés pour recevoir du pazopanib à la dose de 800 mg une fois par jour ou du placebo. Il est important de noter que seuls les patients présentant des sous-types histologiques spécifiques de STS ont été autorisés à participer à l'étude ; par conséquent, la sécurité et l'efficacité du pazopanib ne peuvent être considérées comme établies que pour ces sous-groupes et le traitement par pazopanib doit se limiter à ces seuls sous-types de STS.
Les types de tumeur suivants étaient éligibles :
Les tumeurs fibroblastiques (fibrosarcome de l'adulte, myxofibrosarcome, fibrosarcome épithélioïde sclérosant, tumeurs malignes fibreuses solitaires), les tumeurs dites fibrohistiocytaires (histiocytome fibreux malin pléomorphe [MFH], MFH à cellules géantes, MFH inflammatoire), les léiomyosarcomes, les tumeurs glomiques malignes, les tumeurs des muscles squelettiques (rhabodmyosarcome pléomorphique et alvéolaire), les tumeurs vasculaires (hémangioendothéliome épithélioïde, angiosarcome), les tumeurs de différentiation incertaine (synoviales, épithélioïdes, alvéolaires des parties molles, à cellules claires, à petites cellules rondes desmoplastiques, rhabdoïdes extra-rénales, mésenchymome malin, PEComes, sarcome intimal), les tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques, les sarcomes des tissus mous indifférenciés sans autre précision (NOS) et les autres types de sarcome (non listés comme étant inéligibles).
Les types de tumeurs suivants étaient non éligibles :
Les liposarcomes (tous les sous-types), tous les rhabdomyosarcomes qui n'étaient ni alvéolaires ni pléomorphiques, les chondrosarcomes, les ostéosarcomes, les tumeurs d'Ewing/tumeurs neuroectodermiques primitives (PNET), les GISTs, les dermatofibrosarcomes protuberans, les sarcomes myofibroblastiques inflammatoires, le mésothéliome malin et les tumeurs mésodermiques mixtes de l'utérus.
Il est important de souligner que les patients ayant un liposarcome ont été exclus de l'étude pivot de Phase III car dans l'étude préliminaire de Phase II (VEG20002) ; l'activité observée avec le pazopanib dans le liposarcome (PFS à la semaine 12) n'a pas atteint le taux pré-requis pour poursuivre les évaluations cliniques.
Les autres critères principaux d'éligibilité de l'étude VEG110727 étaient : un STS de haut grade de malignité ou de grade intermédiaire prouvé histologiquement et une progression de la maladie dans les 6 mois suivant un traitement pour maladie métastatique ou une rechute dans les 12 mois suivant un traitement (néo) adjuvant.
Quatre-vingt dix huit pour cent (98 %) des sujets avaient préalablement reçu de la doxorubicine, 70 % de l'ifosfamide et 65 % des sujets avaient reçu au moins trois agents de chimiothérapie avant d'entrer dans l'étude.
Les patients étaient stratifiés selon l'indice de performance OMS (PS OMS) (0 ou 1) à la baseline ainsi que selon le nombre de lignes de traitements systémiques antérieurs reçus pour la maladie avancée (0 ou 1 vs. 2+). Dans chaque groupe de traitement, un pourcentage légèrement supérieur de sujets avaient reçu au moins 2 lignes de traitements systémiques antérieurs pour leur maladie avancée (respectivement 58 % et 55 % dans les bras placebo et pazopanib) comparativement aux sujets ayant reçu 0 ou 1 ligne de traitements systémiques antérieurs (respectivement 42 % et 45 % dans les bras placebo et pazopanib). La durée médiane de suivi des sujets (définie de la date de randomisation à la date du dernier contact ou décès) était similaire dans les deux bras de traitement (9,36 mois pour le bras placebo [variant de 0,69 à 23,0 mois] et 10,04 mois dans le bras pazopanib [variant de 0,2 à 24,3 mois].
L'objectif principal de cette étude était la survie sans progression (PFS évaluée par une revue radiologique indépendante) ; les objectifs secondaires incluaient la survie globale (Overall
Survival - OS), le taux de réponse globale et la durée de la réponse.
Tableau 6 Résultats d'efficacité globale dans le STS selon une évaluation indépendante (VEG110727)

Critères d'évaluation / population de l'étude	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	Valeur du p bilatéral
PFS Population globale en ITT Médiane (semaines) Léiomyosarcomes Médiane (semaines) Synovialosarcomes Médiane (semaines) "Autres STS" Médiane (semaines)	N = 246 20,0 N = 109 20,1 N = 25 17,9 N = 112 20,1	N = 123 7,0 N = 49 8,1 N = 13 4,1 N = 61 4,3	0,35 (0,26, 0,48) 0,37 (0,23, 0,60) 0,43 (0,19, 0,98) 0,39 (0,25, 0,60)	< 0,001 < 0,001 0,005 < 0,001
OS Population globale en ITT Médiane (mois) Léiomyosarcomes* Médiane (mois) Synovialosarcomes* Médiane (mois) "Autres STS"* Médiane (mois)	N = 246 12,6 N = 109 16,7 N = 25 8,7 N = 112 10,3	N = 123 10,7 N = 49 14,1 N = 13 21,6 N = 61 9,5	0,87 (0,67, 1,12) 0,84 (0,56, 1,26) 1,62 (0,79, 3,33) 0,84 (0,59, 1,21)	0,256 0,363 0,115 0,325
Taux de réponse (CR + PR) % (IC 95 %) Durée de la réponse Médiane (semaines) (IC 95 %)	4 (2,3, 7,9) 38,9 (16,7, 40,0)	0 (0,0, 3,0)
HR = hazard ratio ; ITT = intention de traiter ; PFS = survie sans progression ; CR = réponse complète ; PR = réponse partielle ; OS = survie globale * La survie globale pour les sous-groupes histologiques respectifs de STS (léiomyosarcome, synovialosarcome et “autres” STS) doit être interprétée avec prudence en raison du faible nombre de sujets et des intervalles de confiance larges

Une amélioration similaire de la PFS basée sur l'évaluation des investigateurs a été observée dans les bras pazopanib et placebo (dans la population globale en ITT, HR : 0,39 - IC 95 % [0,30 ; 0,52]
p < 0,001).
Figure 5 Courbe de Kaplan-Meier de la PFS dans le STS évaluée d'après une revue indépendante pour la population globale (VEG110727)
L'analyse finale de la survie globale (OS) effectuée à 76 % (280/369) des évènements n'a montré aucune différence significative entre les deux groupes de traitement (HR - 0,87 IC 95 % [0,67 ; 1,12] p=0,256).
Population pédiatrique
Une étude de phase I (ADVL0815) sur le pazopanib a été conduite chez 44 patients pédiatriques atteints de diverses tumeurs solides récurrentes ou réfractaires. L'objectif principal était d'étudier la dose maximale tolérée (DMT), le profil de sécurité et les propriétés pharmacocinétiques du pazopanib chez les enfants. La durée médiane d'exposition dans cette étude était de 3 mois (1-23 mois).
Une étude de phase II (PZP034X2203) sur le pazopanib a été conduite chez 57 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides réfractaires dont rhabdomyosarcome (N=12), sarcome des tissus mous hors rhabdomyosarcome (N=11), sarcome d'Ewing/pPNET (N=10), ostéosarcome (N=10), neuroblastome (N=8) et hépatoblastome (N=6). L'étude était en monothérapie, ouverte, non controlée, destinée à déterminer l'activité thérapeutique du pazopanib chez les enfants et adolescents âgés de 1 à <18 ans. Le pazopanib était administré quotidiennement sous forme de comprimé à la dose de 450 mg/m²/dose ou sous forme de solution buvable à 225 mg/m²/dose. La dose quotidienne maximale autorisée était de 800 mg pour le comprimé et 400 mg pour la solution buvable. La durée médiane d'exposition était de 1.8 mois (1 jour-29 mois).
Les résultats de cette étude n'ont pas montré d'activité antitumorale significative dans cette population pédiatrique. Le pazopanib n'est donc pas recommandé pour le traitement de ces tumeurs dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Votrient dans dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du rein et du carcinome pelvien rénal (à l'exception de : néphroblastome, néphroblastomatose, sarcome à cellules claires, néphrome mésoblastique, carcinome médullaire rénal et tumeur rhaboïde du rein) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).