Quels sont les effets indésirables du pegasys 180 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie ?

Les effets indésirables les plus fréquents du pegasys 180 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie sont : alopécie, anorexie, anxiété, arthralgie, asthénie, céphalée, dermatite, diarrhée, diminution de l'appétit, douleur, douleur abdominale, douleur musculosquelettique, dyspnée, fatigue, frisson, humeur dépressive, hyperpyrexie, insomnie, irritabilité, myalgie, nausée, prurit, rash, réaction au site d'injection, sécheresse cutanée, toux, trouble de la concentration, trouble gastro-intestinal, vertige, état pseudogrippal.

Quelles sont les indications du pegasys 180 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie ?

Les indications du pegasys 180 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie sont : hépatite B, hépatite B, hépatite C, hépatite C.

Quelles sont les contre-indications du pegasys 180 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie ?

Les contre-indications du pegasys 180 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie sont : Cardiopathie, antécédent, Cardiopathie, Grossesse, Patient VIH positif, Dépression, Allaitement, Hépatite autoimmune, Insuffisance hépatique sévère, Cirrhose décompensée, Cirrhose, Trouble psychiatrique, Tendance suicidaire, Hyperglycémie, Trouble psychiatrique, antécédent, Hypoglycémie, Diabète.

Pegasys 180 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie

Découvrez Posos 🎉

L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé qui vous aide à prendre la meilleure décision.

Adaptez la posologie à son patient
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable
Voir les risques d'une prescription

Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
peginterféron alfa-2a
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite B ou C.

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec Pegasys.

La monothérapie chez les patients atteints d'hépatite C est à envisager uniquement en cas de contre-indication à un autre médicament.

Posologie

Hépatite chronique B - patients adultes

La posologie et la durée de traitement recommandées pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines qu'il s'agisse d'une HCB AgHBe positif ou AgHBe négatif.

Pour des informations sur les valeurs prédictives de la réponse au traitement, voir rubrique 5.1.

Hépatite chronique C

Traitement des patients adultes naïfs

La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine en association avec la ribavirine ou en monothérapie.

La dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est indiquée dans le tableau 1.

La ribavirine doit être administrée avec des aliments.

Durée du traitement – Bithérapie Pegasys et ribavirine

La durée du traitement de l' HCC par bithérapie en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients infectés par le VHC de génotype 1 qui ont un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 48 semaines.

Un traitement d'une durée de 24 semaines peut être envisagé chez les patients infectés par :

un génotype 1 avec une charge virale initiale faible (≤ 800 000 UI/ml) ou
un génotype 4

chez qui l'ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24. Cependant, une durée totale de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute qu'une durée de traitement de 48 semaines (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et des facteurs pronostiques supplémentaires comme le degré de fibrose doivent être pris en compte lors de la détermination de la durée de traitement. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI/ml) chez qui l'ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24 doit être envisagée avec encore plus de prudence puisque les données disponibles sont limitées et suggèrent que cette diminution de la durée de traitement peut avoir un impact négatif significatif sur l'obtention d'une réponse virologique prolongée.

Les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 qui ont un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 24 semaines. Un traitement d'une durée de 16 semaines seulement peut être envisagé chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale faible (≤ 800 000 UI /ml) dont le taux d'ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 de traitement et reste négatif à la semaine 16. Une durée totale de traitement de 16 semaines peut être associée à un taux de réponse plus faible et est associée à un risque plus élevé de rechute qu'une durée de traitement de 24 semaines (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et la présence de facteurs cliniques ou pronostiques supplémentaires, comme le degré de fibrose, doivent être pris en compte lorsqu'une modification de la durée standard du traitement de 24 semaines est envisagée. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI/ml) dont le taux d'ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 doit être envisagée avec plus de prudence car cette durée de traitement plus courte peut avoir un impact négatif significatif sur l'obtention d'une réponse virologique prolongée (voir Tableau 1).

Les données disponibles chez les patients infectés par un génotype 5 ou 6 sont limitées. Par conséquent, une bithérapie avec 1 000/1 200 mg de ribavirine pendant 48 semaines est recommandée.

Tableau 1: Recommandations posologiques pour l'association thérapeutique chez les patients adultes atteints d'hépatite chronique C

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Génotype</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de Pegasys</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de ribavirine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Génotype 1 charge virale faible avec RVR*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180 microgrammes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 semaines ou 48 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Génotype 1 charge virale élevée avec RVR*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180 microgrammes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">48 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Génotype 4 avec RVR*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180 microgrammes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 semaines ou 48 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Génotype 1 ou 4 sans RVR*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180 microgrammes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">48 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Génotype 2 ou 3 sans RVR**</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180 microgrammes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">800 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Génotype 2 ou 3 charge virale faible avec RVR**</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180 microgrammes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">800 mg (a)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16 semaines (a) ou 24 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Génotype 2 ou 3 charge virale élevée avec RVR**</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180 microgrammes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">800 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 semaines</td> </tr> </table>

*RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24

**RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à semaine 4

Charge virale faible = ≤ 800 000 UI/ml ; Charge virale élevée = > 800 000 UI/ml

(a) On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1000/1200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.

L'impact clinique final d'une diminution de la durée du traitement initial à 16 semaines au lieu de 24 semaines, après avoir pris en compte la nécessité de re-traiter les patients non-répondeurs et les patients rechuteurs, n'est pas connu.

En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines.

Patients adultes ayant été précédemment traités

La posologie recommandée de Pegasys en association avec la ribavirine est de 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée. Une dose de 1000 mg par jour et de 1200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients dont le poids est respectivement < 75 kg et ≥ 75 kg, quel que soit le génotype.

Les patients chez lesquels le virus est détectable à la semaine 12 doivent arrêter le traitement.

La durée totale de traitement recommandée est de 48 semaines. Si le traitement est envisagé chez des patients infectés par un virus de génotype 1, n'ayant pas répondu à un précédent traitement par interféron pégylé et ribavirine, la durée totale de traitement recommandée est de 72 semaines (voir rubrique 5.1).

Patients adultes co-infectés par le VIH et le VHC

La posologie recommandée de Pegasys, seul ou associé à la ribavirine, est de 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines, par voie sous-cutanée. Une dose de 1000 mg par jour et de 1200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients infectés par le VHC de génotype 1 dont le poids est respectivement < 75 kg et ≥ 75 kg. Les patients infectés par le VHC d'un autre génotype que le génotype 1 doivent recevoir 800 mg par jour de ribavirine. Une durée de traitement de moins de 48 semaines n'a pas été suffisamment étudiée.

Durée de traitement lorsque Pegasys est utilisé en association avec d'autres médicaments

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec Pegasys.

Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse avec la bithérapie Pegasys et ribavirine– patients naïfs

L'obtention d'une réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par une diminution de 2 log de la charge virale ou par la non-détection d'ARN du VHC, s'est révélée prédictive d'une réponse prolongée (voir Tableaux 2 et 13).

Tableau 2 : Valeur prédictive de la réponse virologique la semaine 12 à la posologie recommandée lors d'un traitement par Pegasys en association chez les patients adultes atteints d'hépatite chronique C

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Génotype</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Négative</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Positive</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Absence de réponse à la semaine 12 Absence de réponse prolongée Valeur prédictive</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réponse à la semaine 12 Réponse prolongée Valeur prédictive</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Génotype 1 (N= 569)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">102 97 95 % (97/102)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">467 271 58 % (271/467)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Génotype 2 et 3 (N=96)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 3 100 % (3/3)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">93 81 87 % (81/93)</td> </tr> </table>

Chez les patients traités par Pegasys en monothérapie, la valeur prédictive de l'absence de réponse prolongée était de 98 %.

Une valeur prédictive négative similaire a été observée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC et recevant Pegasys, seul ou associé à la ribavirine (respectivement 100 % (130/130) et 98 % (83/85)). Chez les patients co-infectés traités par l'association, des valeurs prédictives positives de 45 % (50/110) et 70 % (59/84) ont été observées respectivement pour les génotypes 1 et 2/3.

Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse avec la bithérapie Pegasys et ribavirine– patients ayant été précédemment traités

Chez les patients non-répondeurs re-traités pendant 48 ou 72 semaines, il a été observé que la suppression du virus à la semaine 12 (ARN du VHC indétectable défini comme < 50 UI/ml) était prédictive d'une réponse virologique prolongée. Si la suppression du virus n'était pas atteinte à la semaine 12, les probabilités de ne pas obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 96 % (363 sur 380) et 96 % (324 sur 339). Si la suppression du virus était atteinte à la semaine 12, les probabilités d'obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 35 % (20 sur 57) et 57 % (57 sur 100).

Modification de la dose en cas de réactions indésirables chez les patients adultes

Généralités

Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante chez les patients adultes. Dans certains cas, une réduction de la dose à

90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Anomalies hématologiques (voir également Tableau 3)

Chez les adultes, une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) est de 500 à < 750 cellules/mm3. Chez les patients ayant un

NAPN < 500 cellules/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que NAPN redevienne > 1 000

cellules/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé.

Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est de

25 000 à < 50 000 cellules/mm3. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient < 25 000 cellules/mm3.

Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement chez les adultes sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour

(200 milligrammes le matin et 400 milligrammes le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre <10 g/dl et ≥8,5 g/dl ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine ≥2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à <8,5 g/dl; (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine <12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Tableau 3 : Ajustement de la dose en cas d'effets indésirables chez les patients adultes (pour plus de précisions, voir texte ci-dessus)

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose de ribavirine à 600 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter la ribavirine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose de Pegasys à 135/90/45 microgrammes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter Pegasys</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter Pegasys + ribavirine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">De 500 à < 750 cellules /mm3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 500 cellules /mm3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Plaquettes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">De 25 000 à < 50 000 cellules /mm3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 25 000 cellules /mm3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémoglobine - pas de maladie cardiaque</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><10 g/dl et ≥8,5 g/dl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><8,5 g/dl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémoglobine - maladie cardiaque stable</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">diminution ≥2 g/dl pendant une période de 4 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><12 g/dl malgré 4 semaines à dose réduite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table>

En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie.

Fonction hépatique

Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'HCC. Des élévations de l'ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique.

Dans les essais cliniques portant sur l'HCC chez des patients adultes, des élévations isolées de l'ALAT (≥ 10 x Limite Normale Supérieure (LNS) ou ≥ 2 x TI pour les patients avec un taux initial d'ALAT ≥ 10 x LNS) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l'élévation de l'ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Chez les patients atteints d'HCB, des poussées de cytolyse hépatique transitoires, dépassant parfois 10 x LNS pour les ALAT, ne sont pas rares et peuvent témoigner de la clairance immunitaire. Le traitement par Pegasys ne doit normalement pas être instauré si le taux d'ALAT est supérieur à 10 x LNS. Si le traitement est poursuivi, il y a lieu d'envisager une surveillance plus étroite de la fonction hépatique lors des élévations des transaminases. En cas de réduction posologique ou d'interruption de

Pegasys, le traitement initial peut être ré-instauré après amélioration du taux d'ALAT (voir

rubrique 4.4).

Populations particulières

Sujets âgés

Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 microgrammes une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients adultes avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Une dose réduite à 135 µg, une fois par semaine, est recommandée chez les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 5.2). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B ou C ou varices œsophagiennes hémorragiques) (voir rubrique 4.3).

La classification Child-Pugh divise les patients en groupes A, B et C ou « léger », « modéré » et

« sévère », correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15.

Evaluation modifiée

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Evaluation</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Degré d'anomalie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Score</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Encéphalopathie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucun Grade 1-2 Grade 3-4*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 2 3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ascite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Absence Léger Modéré</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 2 3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bilirubine (mg/dl) (SI unité = µmol/l)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 2 2,0-3 > 3 < 34 34-51 > 51</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 2 3 1 2 3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Albumine (g/dl)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 3,5 3,5-2,8 < 2,8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 2 3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">INR</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 1,7 1,7-2,3 > 2,3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 2 3</td> </tr> </table>

Gradation selon Trey, Burns et Saunders (1966)

Population pédiatrique

Pegasys est contre-indiqué chez les nouveau-nés et chez les enfants jusqu'à 3 ans, en raison de la présence d'alcool benzylique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les patients ayant débuté le traitement avant leur 18e anniversaire doivent poursuivre la posologie pédiatrique jusqu'à la fin du traitement.

La posologie de Pegasys dans la population pédiatrique est déterminée en fonction de la surface corporelle. Pour calculer la surface corporelle, il est recommandé d'utiliser l'équation de Mosteller :

2 𝑇𝑇𝑆𝑆𝑇𝑇𝑐𝑐𝑐𝑐𝑆𝑆 (𝑆𝑆𝑚𝑚)𝑥𝑥 𝑃𝑃𝑐𝑐𝑇𝑇𝑃𝑃𝑃𝑃 (𝑘𝑘𝑘𝑘)�

𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝑆𝑆𝑐𝑐𝑆𝑆𝑐𝑐𝑐𝑐𝑆𝑆𝑆𝑆𝑐𝑐𝑐𝑐𝑆𝑆 (𝑚𝑚 ) = �� 3600

La durée de traitement recommandée est de 48 semaines chez les patients atteints d'HCB.

Avant d'initier le traitement pour l'HCB, des taux élevés persistants d'ALAT sérique doivent avoir été documentés. Le taux de réponse était plus faible chez les patients sans augmentation ou avec une augmentation minime du taux d'ALAT à l'initiation (voir rubrique 5.1).

La durée de traitement avec Pegasys en association avec la ribavirine chez les enfants présentant une HCC dépend du génotype viral. Les patients infectés par le génotype viral 2 ou 3 doivent recevoir 24 semaines de traitement, alors que les patients infectés par tout autre génotype doivent recevoir 48 semaines de traitement.

Les patients qui ont encore un niveau d'ARN-HCV détectable malgré un traitement initial de 24 semaines, doivent arrêter le traitement, puisqu'il est peu probable qu'ils puissent obtenir une réponse virologique prolongée en continuant le traitement.

Chez les enfants et les adolescents âgés de 3 à 17 ans atteints d'HCB et ayant une surface corporelle supérieure à 0,54 m2 et chez les enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans atteints d'HCC et ayant une surface corporelle supérieure à 0,71 m², les posologies recommandées de Pegasys sont présentées dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Recommandations posologiques pour Pegasys dans la population pédiatrique atteinte d'hépatite chronique B et hépatite chronique C

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Intervalle de Surface Corporelle (m²)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose hebdomadaire (µg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">HCC</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">HCB</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,71-0,74</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,54-0,74</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">65</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0,75-1,08</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">1,09-1,51</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">135</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">>1,51</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180</td> </tr> </table>

Pour la population pédiatrique, en fonction des toxicités, une modification de la dose jusqu'à trois paliers peut être appliquée avant d'envisager une interruption ou un arrêt du traitement (voir

Tableau 5).

Tableau 5 : Recommendation de modification de la dose de Pegasys dans la population pédiatrique atteinte d'hépatite chronique C ou d'hépatite chronique B

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale (µg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduction d'1 palier (µg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduction de 2 paliers (µg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduction de 3 paliers (µg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">65</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">65</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">135</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">65</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">135</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45</td> </tr> </table>

Les recommandations de modification de la dose de Pegasys en cas de toxicités dans la population pédiatrique atteinte d'HCB et d'HCC sont présentées dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Recommandations pour la modification de la dose en cas de toxicités dans la population pédiatrique atteinte d'hépatite chronique B ou d'hépatite chronique C

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose de Pegasys</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">De 500 à < 750 cellules/mm3 : ajustement immédiat d'un palier. De 250 à < 500 cellules/mm3 : interrompre le traitement jusqu'à > 1000 cellules/mm3, puis reprendre le traitement avec un ajustement de deux paliers et surveiller. < 250 cellules/mm3 (ou neutropénie fébrile) : arrêter le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Thrombopénie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Plaquettes entre 25 000 et <50 000 cellules/mm3 : ajustement de deux paliers. Plaquettes <25 000 cellules/mm3 : arrêter le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En cas d'élévations persistantes ou croissantes ≥ 5 mais < 10 x LNS, réduire la dose d'un palier et surveiller chaque semaine le taux d'ALAT afin de s'assurer qu'il est stable ou en baisse. En cas de taux persistants d'ALAT ≥ 10 x LNS, arrêter le traitement.</td> </tr> </table>

Ajustement de dose dans la population pédiatrique – bithérapie avec Pegasys et ribavirine

Pour les enfants et les adolescents âgés de 5 à 17 ans atteints d'HCC, la posologie recommandée de ribavirine est déterminée en fonction de la surface corporelle du patient. La posologie recommandée est de 15 mg/kg/jour divisée en deux prises par jour.

Les recommandations posologiques, pour les enfants et les adolescents pesant 23 kg ou plus en utilisant les comprimés 200 mg de ribavirine sont présentées dans le tableau 7,

Les patients et leurs aidants ne doivent pas essayer de casser les comprimés de 200 mg.

Tableau 7 : Recommandations posologiques pour la ribavirine dans la population pédiatrique de 5 à 17 ans atteinte d'hépatite chronique C

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids corporel (kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose quotidienne de ribavirine (Approx. 15 mg/kg/jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre de comprimés de ribavirine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">23 – 33</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 comprimé à 200 mg le matin 1 comprimé à 200 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">34 – 46</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 comprimé à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">47 – 59</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">800 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 comprimés à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 – 74</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1000 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 comprimés à 200 mg le matin 3 comprimés à 200 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 75</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1200 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 comprimés à 200 mg le matin 3 comprimés à 200 mg le soir</td> </tr> </table>

Il est important de souligner que la ribavirine ne doit jamais être utilisée en monothérapie. Sauf indication contraire, la conduite à tenir vis-à-vis de toutes les autres toxicités doit suivre les recommandations applicables aux adultes.

Chez les enfants, les toxicités associées au traitement par la ribavirine, telles qu'une anémie induite par le traitement, seront prises en charge par une réduction de la dose totale. Les paliers de réduction de la dose sont présentés dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Recommandations de modification de la dose de ribavirine dans la population pédiatrique atteinte d'hépatite chronique C

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose totale (Approx. 15 mg/kg/jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose d'un palier (Approx. 7,5 mg/kg/jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre de comprimés de ribavirine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 comprimé à 200 mg le matin</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 comprimé à 200 mg le matin 1 comprimé à 200 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">800 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 comprimé à 200 mg le matin 1 comprimé à 200 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1000 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 comprimé à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1200 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 comprimé à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir</td> </tr> </table>

Les données sont limitées concernant l'utilisation de Pegasys pour le traitement des enfants agés de 3 à 5 ans présentant une HCC ou qui n'ont pas pu être traités de façon optimale précédemment. Il n'y a pas de données chez les enfants coinfectés par le VHC et le VIH ou ayant des troubles rénaux.

Mode d'administration

Pegasys est administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse. L'exposition à Pegasys était plus faible, dans des études, après administration dans le bras (voir rubrique 5.2).

Pegasys est conçu pour être administré par le patient lui-même ou par son aidant.

Chaque seringue doit être utilisée par une seule personne et est destinée à une seule utilisation.

Une formation appropriée est recommandée pour les personnes non professionnels de santé administrant ce médicament. Les instructions fournies dans la notice expliquant comment administrer Pegasys, doivent être scrupuleusement suivies par le patient.

Source : EMA

Contre-indications

Allaitement
Cardiopathie
Cardiopathie, antécédent
Cirrhose
score de Child-Pugh ≥ 6
Cirrhose décompensée
Diabète
Dépression
Grossesse
Hyperglycémie
Hypoglycémie
Hépatite autoimmune
Insuffisance hépatique sévère
Patient VIH positif
Tendance suicidaire
y compris idée ou tentative de suicide
Trouble psychiatrique
Trouble psychiatrique, antécédent

Bilan biochimique avant le traitement
Bilan hématologique avant le traitement
Surveillance de la fonction parathyroïdienne
Surveillance du bilan glucidique
affection auto-immune
risque élevé si patient prédisposé
affection dentaire
en association avec la ribavirine
altération de la fonction respiratoire
anaphylaxie
lié à la réaction d'hypersensibilité
anomalie de la fonction thyroïdienne
anémie
arythmie supraventriculaire
atteinte parodontale
en association avec la ribavirine
augmentation des ALAT
y compris chez des patients avec réponse virologique
augmentation des transaminases
bronchoconstriction
lié à la réaction d'hypersensibilité
comportement agressif
confusion
cécité
diabète sucré
diminution de l'acuité visuelle
diminution du nombre absolu de granulocyte neutrophile
habituellement dans les 2 premières semaines de traitement
diminution du nombre de plaquette
diminution du nombre des leucocytes
habituellement dans les 2 premières semaines de traitement
douleur thoracique
dyspnée
décompensation hépatique
effet indésirable hématologique
hépatite C chronique en cas d'échec à un précédent traitement
effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
formation d'anticorps
hyperglycémie
hypersensibilité
hypersensibilité
hypertension
hypoglycémie
hémorragie rétinienne
idée suicidaire
infarctus du myocarde
infection
infection bactérienne
infection fongique
infection virale
infiltration pulmonaire
insuffisance cardiaque congestive
maladie de Vogt-Koyanagi-Harada
hépatite C chronique
manie
nodule cotonneux
névrite optique
occlusion de l'artère rétinienne
occlusion de la veine rétinienne
oedème de Quincke
lié à la réaction d'hypersensibilité
pneumonie
pneumopathie
psoriasis
rejet de greffe de foie
rejet de greffe de rein
rétinopathie
sarcoïdose
sepsis
arrêt du traitement à envisager
tentative de suicide
trouble bipolaire
trouble mental
trouble psychiatrique
trouble psychiatrique
trouble visuel
urticaire
lié à la réaction d'hypersensibilité
vomissement
se rincer soigneusement la bouche
éruption cutanée
état dépressif
état fébrile
œdème papillaire

Source : ANSM

Interactions

peginterféron alfa-2a <> telbivudine

Contre-indication

Nature du risque et mécanisme d'action

Risque majoré de neuropathies périphériques.

Conduite à tenir

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Pegasys ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le peginterféron alfa 2a ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devrait être interrompu avant l'initiation du traitement.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par Peginterféron alfa-2a sur la fertilité féminine. Une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles (voir rubrique 5.3).
Utilisation avec la ribavirine
Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par Pegasys en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. Veuillez vous référer au RCP de la ribavirine.

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/interférons ; code ATC : L03A B11
Mécanisme d'action
La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pégylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.
L'interféron alfa-2a est conjugué au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] avec un degré de substitution d'une mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l'ordre de 60.000 dont la fraction protéique représente environ 20.000.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pégylé ou d'interféron alfa.
Efficacité et tolérance
Hépatite chronique B
Valeur prédictive de la réponse
Une méta-analyse de 9 études cliniques portant sur Pegasys (n = 1 423) chez des patients atteints d'HCB AgHBe positif et AgHBe négatif a démontré que les taux d'AgHBs et d'ADN du VHB à la semaine 12 du traitement sont prédictifs du résultat final du traitement à la semaine 24 post-traitement dans certains génotypes. Les performances de ces biomarqueurs sont présentées dans le Tableau 11. Il n'a pas pu être identifié de biomarqueur individuel avec une valeur seuil présentant à la fois l'ensemble des performances (valeur prédictive négative [VPN], sensibilité, spécificité) et des commodités pratiques (simplicité, praticité). L'opportunité d'un arrêt précoce du traitement doit être évaluée en fonction de la situation clinique.
Pour les patients AgHBe+ infectés par le VHB de génotype B et C, un taux d'AgHBs >20 000 UI/ml ou d'ADN du VHB >8 log₁₀UI/ml à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir une séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB
<2 000 UI/ml à la semaine 24 post-traitement (VPN >90 %). Pour le VHB de génotype A et D, la taille des sous-groupes était insuffisante pour être analysée.
Pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype D, un taux d'AgHBs >20 000 UI/ml ou d'ADN du VHB >6,5 log₁₀UI/ml à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir un taux d'ADN du VHB <2 000 UI/ml et une normalisation des ALAT à la semaine 24 post-traitement. La taille du sous-groupe de patients infectés par le VHB de génotype A était insuffisante pour être analysée. Aucun biomarqueur avec des performances acceptables n'a pu être identifié pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype B ou C.
D'autres biomarqueurs sous traitement ayant fait l'objet d'une publication, prédictifs du résultat final du traitement par Pegasys peuvent être envisagés.
Tableau 11 : Performances des biomarqueurs individuels à la semaine 12 de traitement chez des patients atteints d'HCB AgHBe positif et AgHBe négatif selon le génotype

Génotype	Valeur seuil (UI/ml)	VPN	Sensibilité	Spécificité
AgHBe+^(a)
B	AgHBs >20 000	0,93	0,96	0,23
B	ADN du VHB >8 log₁₀	0,90	0,94	0,26
C	AgHBs >20 000	0,96	0,97	0,22
C	ADN du VHB >8 log₁₀	0,98	0,98	0,19
AgHBe-^(a)
D	AgHBs >20 000	0,91	0,94	0,16
D	ADN du VHB >6,5 log₁₀	1,00	1,00	0,11

VPN= valeur prédictive négative ; Sensibilité = % de tous les répondeurs ne satisfaisant pas aux règles d'arrêt ;
Spécificité : % de tous les non-répondeurs satisfaisant aux règles d'arrêt
(a) La réponse au traitement pour les patients AgHBe+ était définie par une séroconversion AgHBe (définie comme une perte de l'AgHBe et la présence d'anticorps anti-HBe) + un taux d'ADN du VHB <2 000 UI/ml à 6 mois post-traitement et la réponse au traitement pour les patients AgHBe- était définie par un taux d'ADN du VHB <2 000 UI/ml + une normalisation des ALAT à 6 mois post-traitement.
Tous les essais cliniques ont inclus des patients atteints d'HCB, présentant une réplication virale active, quantifiée par la mesure de l'ADN du VHB, des taux élevés d'ALAT et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L'étude WV16240 a inclus des patients AgHBe+, alors que l'étude WV16241 a inclus des patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+. Dans les deux études, le traitement a duré 48 semaines avec un suivi sans traitement de 24 semaines. Les deux études ont comparé l'association Pegasys plus placebo à l'association Pegasys plus lamivudine et à la lamivudine seule. Aucun patient co-infecté par le VHB et le VIH n'a été inclus dans ces essais.
Le tableau 12 présente les taux de réponse obtenus à la fin du suivi pour les deux études. Dans l'étude WV16240, les critères principaux d'efficacité étaient la séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB inférieur à 10⁵copies/ml. Dans l'étude WV16241, les critères principaux d'efficacité étaient la normalisation des ALAT et un taux d'ADN du VHB inférieur à 2 x 10⁴copies/ml. L'ADN du VHB a été mesuré par le test COBAS AMPLICOR^TMHBV MONITOR (limite de détection : 200 copies/ml).
Un total de 283/1351 (21 %) patients avait une fibrose sévère ou une cirrhose, 85/1351 (6 %) avaient une cirrhose. Il n'y a pas eu de différence en terme de taux de réponse entre ces patients et ceux qui n'avaient pas de fibrose sévère ou de cirrhose.
Tableau 12 : Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez des patients atteints d'hépatite chronique B

	AgHBe+ Etude WV16240			AgHBe- et anticorps anti-HBe+ Etude WV16241
Réponse	Pegasys 180 µg & placebo (N = 271)	Pegasys 180 µg & lamivudine 100 mg (N = 271)	Lamivudine 100 mg (N = 272)	Pegasys 180 µg & placebo (N = 177)	Pegasys 180 µg & lamivudine 100 mg (N = 179)	Lamivudine 100 mg (N = 181)
Séroconversion AgHBe	32 %^#	27 %	19 %	N/A	N/A	N/A
Réponse ADN VHB*	32 %^#	34 %	22 %	43 %^#	44 %	29 %
Normalisation ALAT	41 %^#	39 %	28 %	59 %^#	60 %	44 %
Séroconversion AgHBs	3 %^#	3 %	0 %	3 %	2 %	0 %

*Pour les patients AgHBe+ : ADN du VHB < 10⁵copies/ml
Pour les patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+ : ADN du VHB < 2 x 10⁴copies/ml
#valeur de p (par rapport à la lamivudine) ≤ 0,01 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
La réponse histologique a été similaire dans les trois groupes dans chacune des 2 études; toutefois, les patients ayant une réponse maintenue 24 semaines après l'arrêt du traitement ont eu significativement plus de chance de présenter une amélioration histologique.
Tous les patients ayant terminé les études de phase III pouvaient être inclus dans une étude de suivi à long terme (WV16866). Chez les patients inclus dans l'étude de suivi à long terme et ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16240, le taux de séroconversion prolongée AgHBe, 12 mois après l'arrêt du traitement, était de 48 % (73/153). Chez les patients ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16241, les taux de réponses virologique et biochimique 12 mois après l'arrêt du traitement étaient respectivement de 42 % (41/97) pour l'ADN du VHB et de 59 % (58/99) pour la normalisation des ALAT.
Hépatite chronique C
Valeur prédictive de la réponse
Veuillez vous référer au chapitre 4.2, Tableau 2.
Dose-réponse en monothérapie
Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée à une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non-cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le
135 microgrammes et le 180 microgrammes.
Résumé des essais cliniques chez les patients adultes naïfs
Dans tous les essais cliniques, les patients inclus n'avaient jamais été traités par interféron et présentaient une HCC confirmée par des taux sériques d'ARN du VHC détectables, des taux d'ALAT élevés (à l'exception de l'étude NR16071) et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L'étude NV15495 a inclus exclusivement des patients présentant un diagnostic histologique de cirrhose (environ 80 %) ou de pré-cirrhose (environ 20 %). L'étude NR15961 n'a porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (voir Tableau 21). Ces patients présentaient une infection VIH stable et un nombre moyen de CD4 de 500/µl.
Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d'une mono-infection par le VHC ou d'une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 13, 14, 15 et 21. La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR VHC, version 2.0 (limite de détection
100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d'ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.
Tableau 13: Réponses virologiques chez des patients atteints d'HCC

	Pegasys en monothérapie				Pegasys en association
	Patients non-cirrhotiques et cirrhotiques		Patients cirrhotiques		Patients non-cirrhotiques et cirrhotiques
	Etude NV15496 + NV15497 + NV15801		Etude NV15495		Etude NV15942	Etude NV15801
	Pegasys 180 µg (N=701) 48 semaines	Interféron alfa-2a 6 MUI/ 3 MUI & 3 MUI (N=478) 48 semaines	Pegasys 180 µg (N=87) 48 semaines	Interféron alfa-2a 3 MUI (N=88) 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg (N=436) 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg (N=453) 48 semaines	Interféron alfa-2b 3 MUI & Ribavirine 1000/1200 mg (N=444) 48 semaines
Réponse à la fin du traitement	55 - 69 %	22 - 28 %	44 %	14 %	68 %	69 %	52 %
Réponse prolongée tous génotypes	28 - 39 %	11 - 19 %	30 %*	8 %*	63 %	54 %**	45 %**

* L'intervalle de confiance à 95 % est de 11 % à 33 % p = 0,001 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)
** L'intervalle de confiance à 95 % est de 3 % à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)
Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, en fonction du génotype et de la charge virale initiale, et en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4, sont présentées respectivement dans le tableau 14 et dans le tableau 15. Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (voir Tableaux 1, 14 et 15).
En général, les différents schémas thérapeutiques n'ont pas été influencés par l'existence ou non d'une cirrhose ; par conséquent, les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique initiale.
Tableau 14 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d'HCC

	Etude NV15942				Etude NV15801
	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 24 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 24 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 48 semaines	Interféron alfa-2b 3 MUI & Ribavirine 1000/1200 mg 48 semaines
Génotype 1 Charge virale faible Charge virale élevée	29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50)	42 % (49/118)* 52 % (37/71) 26 % (12/47)	41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190)	52 % (142/271)* 65 % (55/85) 47 % (87/186)	45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182)	36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189)
Génotype 2/3 Charge virale faible Charge virale élevée	84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62)	81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97)	79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66)	80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105)	71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103)	61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93)
Génotype 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/ml
Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml
* Pegasys 180 µg + ribavirine 1000/1200 mg pendant 48 semaines versus Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg pendant 48 semaines :
Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 1,52 (1,07 à 2,17),p = 0,020 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
* Pegasys 180 µg + ribavirine 1000/1200 mg pendant 48 semaines versus Pegasys 180 µg + ribavirine 1000/1200 mg pendant 24 semaines :
Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,12 (1,30 à 3,46), p = 0,002 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
La possibilité d'envisager une durée plus courte de traitement de 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été étudiée en fonction d'une réponse virologique rapide prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (voir Tableau 15).
Tableau 15 : Réponse virologique prolongée en fonction d'une réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 1 et 4 après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d'HCC

Etude NV15942			Etude ML17131
	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 24 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 24 semaines
Génotype 1 avec RVR Charge virale faible Charge virale élevée	90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4)	92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24)	77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12)
Génotype 1 sans RVR Charge virale faible Charge virale élevée	24 % (21/87) 27 % (12/44) 21 % (9/43)	43 % (95/220) 50 % (31/62) 41 % (64/158)	- - -
Génotype 4 avec RVR	(5/6)	(5/5)	92 % (22/24)
Génotype 4 sans RVR	(3/6)	(4/6)	-

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/ml
Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml
RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24
Bien que limitées, les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 16).
Tableau 16 : Rechute de la réponse virologique à la fin du traitement chez la population présentant une réponse virologique rapide

	Etude NV15942		Etude NV15801
	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 24 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 48 semaines
Génotype 1 avec RVR Charge virale faible Charge virale élevée	6,7 % (2/30) 3,8 % (1/26) 25 % (1/4)	4,3 % (2/47) 0 % (0/25) 9,1 % (2/22)	0 % (0/24) 0 % (0/17) 0 % (0/7)
Génotype 4 avec RVR	(0/5)	(0/5)	0 % (0/4)

La possibilité de raccourcir la durée de traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été étudiée en fonction d'une réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l'étude NV17317 (voir Tableau 17).
Dans l'étude NV17317, chez les patients infectés par un génotype viral 2 ou 3, tous les patients ont reçu Pegasys 180 µg une fois par semaine en sous cutanée et une dose de ribavirine de 800 mg et ont été randomisés pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines a été plus faible (65 %) que celle obtenue avec un traitement de 24 semaines (76 %) (p<0,0001).
La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines et un traitement de 24 semaines a également été examinée au cours d'une analyse rétrospective dans un sous-groupe de patients qui avaient une charge virale initiale faible et dont le taux d'ARN du VHC était négatif à la semaine 4 (voir Tableau 17).
Tableau 17 : Réponse virologique prolongée globale et en fonction de la réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 2 ou 3 après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d'HCC

Etude NV17317
	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 16 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 24 semaines	Différence entre les traitements Intervalle de confiance à 95 %	p
Génotype 2 ou 3	65 % (443/679)	76 % (478/630)	-10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %]	P<0,0001
Génotype 2 ou 3 avec RVR Charge virale faible Charge virale élevée	82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295)	90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260)	-8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %] -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 % ;-3,6 %]	P=0,0006 P=0,11 P=0,002

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/ml ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml
RVR= réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4
On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1000/1200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de
800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.
Les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 16 semaines est associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 18).
Tableau 18 : Rechute de la réponse virologique après la fin du traitement chez les patients de génotype 2 ou 3 avec une réponse virologique rapide

	Etude NV17317
	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 16 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 24 semaines	Différence entre les traitements Intervalle de confiance à [95 %]	p
Génotype 2 ou 3 avec RVR Charge virale faible Charge virale élevée	15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284)	6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245)	9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %]	P<0,0001 P=0,04 P=0,0002

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/ml ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml
RVR= réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4

Pegasys a également démontré une efficacité supérieure par rapport à l'interféron alfa-2a en termes de
réponse histologique, y compris chez les patients cirrhotiques et/ou les patients co-infectés par le VIH
et le VHC.
Patients adultes ayant une hépatite chronique C non-répondeurs à un précédent traitement
Dans l'étude MV17150, des patients qui étaient non-répondeurs à un précédent traitement par
interféron alfa-2b pégylé et ribavirine ont été randomisés dans quatre groupes différents de
traitements :
• Pegasys 360 microgrammes/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 microgrammes/semaine
pendant 60 semaines supplémentaires
• Pegasys 360 microgrammes/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 microgrammes/semaine
pendant 36 semaines supplémentaires
• Pegasys 180 microgrammes/semaine pendant 72 semaines
• Pegasys 180 microgrammes/semaine pendant 48 semaines
Tous les patients ont reçu de la ribavirine (1000 ou 1200 mg/jour) en association avec Pegasys. Tous
les bras de traitement comportaient un suivi de 24 semaines après l'arrêt du traitement.

L'analyse par régression multiple et l'analyse poolée des groupes de patients évaluant l'influence de la
durée de traitement et l'utilisation d'une dose d'induction ont clairement identifié la durée de
traitement de 72 semaines comme le facteur principal pour parvenir à une réponse virologique
prolongée. Les différents taux de réponse virologique prolongée (RVP) en fonction de la durée de
traitement, des données démographiques et des meilleures réponses au traitement précédent sont
présentés dans le Tableau 19.

Tableau 19 : Réponse Virologique (RV) à la semaine 12 et Réponse Virologique Prolongée (RVP) chez les patients ayant présenté une Réponse Virologique à la semaine 12, après traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par Peginterféron alfa-2b et Ribavirine

Etude MV17150
	Pegasys 360/180 ou 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 72 ou 48 semaines (N = 942) Patients avec RV à la semaine 12^a (N = 876)	Pegasys 360/180 ou 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 72 semaines (N = 473) RVP chez les patients avec RV à la semaine 12 ^b (N = 100)	Pegasys 360/180 ou 180 µg & Ribavirine 1000/1200 mg 48 semaines (N = 469) RVP chez les patients avec RV à la semaine 12 ^b (N = 57)
Population totale Charge virale faible Charge virale élevée	18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686)	57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63)	35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34)
Génotype 1/4 Charge virale faible Charge virale élevée	17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663)	55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58)	35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26)
Génotype 2/3 Charge virale faible Charge virale élevée	58 % (15/26) (2/5) (11/19)	(4/5) — (3/4)	(3/10) (1/2) (1/7)
Statut cirrhotique Cirrhose Absence de cirrhose	8 % (19/239) 22 % (137/633)	(6/13) 59 % (51/87)	(3/6) 34 % (17/50)
Meilleure réponse durant un précédent traitement Baisse de l'ARN du VHC ≥2log₁₀ Baisse de l'ARN du VHC <2log₁₀ Meilleure réponse précédente manquante	28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432)	68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53)	(6/12) (5/14) 29 % (9/31)

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml, Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/ml.
^aLes patients pour qui la suppression du virus a été atteinte (ARN du VHC indétectable, <50 UI/ml) à la semaine 12 ont été considérés comme présentant une réponse virologique à la semaine 12. Les patients dont les résultats d'ARN du VHC étaient manquants à la semaine 12 ont été exclus de l'analyse.
^bLes patients pour qui la suppression du virus a été atteinte à la semaine 12 mais dont les résultats d'ARN du VHC étaient manquants à la fin du suivi ont été considérés comme étant non-répondeurs.
Dans l'étude HALT-C, des patients ayant une HCC et une fibrose avancée ou une cirrhose non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa ou interféron alfa pégylé en monothérapie ou en association avec la ribavirine ont été traités par Pegasys 180 microgrammes par semaine et par la ribavirine 1000/1200 mg par jour. Les patients qui ont obtenu un taux d'ARN du VHC indétectable après 20 semaines de traitement ont poursuivi le traitement par Pegasys en association avec la ribavirine pour une durée totale de traitement de 48 semaines et ont ensuite été suivis 24 semaines après la fin du traitement. La probabilité d'obtention d'une réponse virologique prolongée varie en fonction du traitement précédemment reçu ; voir Tableau 20.
Tableau 20: Réponse virologique prolongée dans l'étude HALT-C en fonction du traitement
précédemment reçu chez des patients non-répondeurs
Précédent traitement Pegasys 180 µg
&
Ribavirine 1000/1200 mg
48 semaines
Interféron 27 % (70/255)
Interféron pégylé 34 % (13/38)
Interféron et ribavirine 13 % (90/692)
Interféron pégylé et ribavirine 11 % (7/61)
Patients co-infectés par le VIH et le VHC
Les réponses virologiques des patients traités par Pegasys en monothérapie et par Pegasys en association avec la ribavirine en fonction du génotype et de la charge virale initiale chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont présentées ci-dessous dans le Tableau 21.
Tableau 21 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC

Etude NR15961
	Interféron alfa-2a 3 MUI & Ribavirine 800 mg 48 semaines	Pegasys 180 µg & Placebo 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 48 semaines
Tous les patients	12 % (33/285)*	20 % (58/286)*	40 % (116/289)*
Génotype 1 Charge virale faible Charge virale élevée	7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129)	14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130)	29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130)
Génotype 2-3 Charge virale faible Charge virale élevée	20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59)	36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66)	62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67)

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/ml
Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml
* Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg versus interféron alfa-2a 3 MUI + ribavirine 800 mg :
Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 5,40 (3,42 à 8,54), p <0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
* Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg versus Pegasys 180 µg :
Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,89 (1,93 à 4,32), p <0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
* Interféron alfa-2a 3MUI + ribavirine 800 mg versus Pegasys 180 µg :
Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 0,53 (0,33 à 0,85), p <0,0084 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
Une étude ultérieure (NV18209) menée chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH a comparé le traitement avec Pegasys 180 microgrammes/semaine et soit 800 mg par jour de ribavirine, soit 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (≥ 75 kg) par jour de ribavirine pendant 48 semaines. L'étude n'avait pas la puissance nécessaire pour comparer de façon statistique les données d'efficacité. Les profils de tolérance dans les deux groupes étaient similaires au profil de tolérance connu de Pegasys en association à la ribavirine et ne montraient pas de différence significative, à l'exception d'une légère augmentation de l'anémie dans le bras recevant la ribavirine à dose élevée.
Patients infectés par le VHC avec des ALAT normales
Dans l'étude NR16071, les patients infectés par le VHC avec des valeurs normales d'ALAT ont été randomisés pour recevoir Pegasys 180 microgrammes/semaine et 800 milligrammes/jour de ribavirine pendant 24 ou 48 semaines avec une période de suivi de 24 semaines sans traitement, ou ne recevoir aucun traitement pendant 72 semaines. Les réponses virologiques prolongées rapportées dans les bras de traitement de cette étude étaient similaires à celles des bras de traitement correspondants de l'étude NV15942.
Population pédiatrique
Hépatite chronique B
L'étude YV25718 a été conduite chez des patients pédiatriques agés de 3 à 17 ans (51% âgés de moins de 12 ans) précédemment non traités et atteints d'HCB AgHBe positive et avec un taux d'ALAT > LNS mais < 10 x LNS dans deux échantillons sanguins prélevés à ≥ 14 jours d'intervalle pendant les 6 mois précédant la première dose du médicament étudié.. Les patients atteints de cirrhose n'étaient pas inclus dans l'étude. Un total de 151 patients sans fibrose avancée a été respectivement randomisé avec un rapport 2 :1 dans les groupes Pegasys (groupe A, n=101) ou témoin (groupe B, n=50). Les patients ayant une fibrose avancée étaient traités par Pegasys (groupe C, n=10). Les patients des groupes A et C (n=111) étaient traités par Pegasys une fois par semaine pendant 48 semaines en fonction de leurs catégories de surface corporelle, alors que les patients du groupe B étaient observés pendant une période de 48 semaines (période d'observation principale). Les patients du groupe B avaient le choix de passer au traitement par Pegasys après la 48^èmesemaine de la période d'observation principale. Tous les patients étaient suivis pendant 24 semaines post traitement (groupes A et C), ou après la période d'observation principale (groupe B). Après la visite de suivi de la 24^èmesemaine, les patients des groupes A, B et C ont fait l'objet d'un suivi à long terme (durant 5 ans après la fin du traitement). Les pourcentages de réponse dans les groupes A et B à la fin des 24 semaines de suivi sont présentés dans le Tableau 22. L'efficacité de la réponse au traitement par Pegasys dans le groupe C était conforme à celle observée dans le groupe A. Pour les patients pédiatriques, l'efficacité n'a pas été
établie pour d'autres génotypes VHB que les génotypes A-D.
Tableau 22 : Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez les patients pédiatriques atteints d'HCB

	Groupe A (traitement par Pegasys) (N = 101)	Groupe B Non traité** (N = 50)	Odds Ratio [IC à 95%]	Valeur de p
Séroconversion AgHBe	25,7% ¹	6,0%	5,4 (1,5 ; 19,2)	0,0043¹
ADN VHB < 20 000 UI/mL*	33,7%	4,0%	12,2 (2,9 ; 108,3)	<0.0001 ²
ADN VHB < 2000 UI/mL	28,7% ³	2,0%	19,7 (3,0 ; 822,2)	<0.0001 ²
Normalisation ALAT	51,5% ⁴	12,0%	7,8 (2,9 ; 24,1)	<0.0001 ²
Séroconversion AgHBs	7,9%⁵	0,0%	-	0.0528 ²
Perte d'AgHBs	8,9%⁶	0,0%	-	0.0300 ²

* Similaire au critère d'évaluation ADN du VHB < 10⁵copies/mL. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: ADN VHB (UI/mL) = ADN VHB (copies/mL) / 5,26)
** Les patients étant passés au traitement par Pegasys après la période d'observation principale et avant la 24^èmesemaine de suivi étaient considérés comme non répondeurs.
¹Test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par le génotype (A vs non-A) et valeur initiale d'ALAT (< 5 x LNS et ≥ 5x LNS)
²Test exact de Fisher
Le taux de réponse de séroconversion AgHBe était plus faible chez les patients atteints de VHB de génotype D, de même que chez les patients ne présentant aucune augmentation ou une augmentation minimale du niveau d'ALAT à l'initiation du traitement (voir Tableau 23)
Tableau 23 : Taux de séroconversion AgHBe (%) par génotype de VHB et niveaux d'ALAT à l'initiation du traitement

	Groupe A (Traité par Pegasys) (N=101)	Groupe B Non traité** (N=50)	Odds Ratio IC à 95%
VHB genotype A	3/9 (33,3%)	1/3 (33,3%)	1,0 (0,04 ; 78,4)
B	7/21 (33,3%)	0/6 (0,0%)	-
C	13/34 (38,2%)	1/23 (4,3%)	13,62 (1,7 ; 604,5)
D*	3/31 (9,7%)	1/18 (5,6%)	1,8 (0,1 ; 101,2)
Autres	0/6 (0,0%)	0/0	-

ALT <1xLNS	0/7 (0,0%)	0/5 (0,0%)	-
≥1xLNS - <1,5xLNS	2/22 (9,1%)	0/8 (0,0%)	-
≥1.5xLNS - <2xLNS	7/19 (36,8%)	0/11 (0,0%)	-
≥2xLNS - <5xLNS	15/43 (34,9%)	1/17 (5,9%)	8,6 (1,1 ; 383,0)
≥5xLNS - <10xLNS	2/8 (25,0%)	2/9 (22,2%)	1,2 (0,06 ; 20,7)
≥10xLNS	0/2 (0,0%)	0/0	-

* Le sous-groupe de patients avec le genotype D avait une proportion plus élevée d'ALT < 1,5 x LNS à l'initiation (13/31) comparé aux autres génotypes (16/70)
** Les patients dont le traitement a été remplacé par Pegasys après la période principale d'observation et avant la 24ème semaine étaient considérés comme non répondeurs.
Des analyses exploratoires basées sur des données limitées montrent que les patients pédiatriques avec une diminution plus importante de l'ADN du VHB à la semaine 12 de traitement étaient plus susceptibles d'atteindre une séroconversion AgHBe à 24 semaines de suivi (Tableau 24).
Tableau 24 : Taux de séroconversion AgHBe (%) selon la diminution de l'ADN du VHB de l'initiation à la semaine 12 de traitement par Pegasys chez les patients pédiatriques

	Taux de séroconversion AgHBe	Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12
	Taux de séroconversion AgHBe	Diminution de <1 log10	Diminution de 1 à <2 log10	Diminution de ≥2 log₁₀
Tous génotypes (N=101)
Répondeur	26/101 (25,7 %)	6/44 (13,6 %)	5/24 (20,8 %)	15/30 (50,0 %)
Génotype-A (N=9)
Répondeur	3/9 (33,3 %)	0/6 (0,0 %)	2/2 (100,0 %)	1/1 (100,0 %)
Génotype-B (N=21)
Répondeur	7/21 (33,3 %)	1/6 (16,7 %)	1/5 (20,0 %)	5/10 (50,0 %)
Génotype-C (N=34)
Répondeur	13/34 (38,2 %)	3/10 (30,0 %)	2/12 (16,7 %)	8/12 (66,7 %)
Génotype-D (N=31)
Répondeur	3/31 (9,7 %)	2/20 (10,0 %)	0/5 (0,0 %)	1/5 (20,0 %)

Hépatite chronique C
Dans l'étude investigateur CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study),
65 enfants et adolescents (6 - 18 ans) atteints d'hépatite chronique C ont été traités par Pegasys
100 microgrammes/m²une fois par semaine et ribavirine 15 mg/kg/jour, durant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou 48 semaines (autres génotypes). Des données de tolérance préliminaires et limitées n'ont montré aucune différence manifeste par rapport au profil de tolérance connu de la bi-thérapie chez les adultes atteints d'hépatite chronique C. Mais il est important de noter que l'impact potentiel sur la croissance n'a pas été étudié. Les résultats d'efficacité étaient similaires à ceux rapportés chez l'adulte.
Dans l'étude NV17424 (PEDS-C), des patients naïfs de traitement âgés de 5 à 17 ans (55 % < 12 ans) ayant une HCC compensée et un ARN du VHC détectable ont été traités par Pegasys 180 µg X surface corporelle/1,73 m²une fois par semaine pendant 48 semaines avec ou sans ribavirine15 mg/kg/jour. Tous les patients ont été suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 55 patients ont reçu un traitement initial par l'association Pegasys et ribavirine, parmi lesquels 51 % étaient de sexe féminin, 82 % étaient caucasiens et 82 % étaient infectés par le VHC de génotype 1. Les résultats d'efficacité de l'étude pour ces patients sont résumés dans le Tableau 25.
Tableau 25 : Réponse virologique prolongée dans l'étude NV17424

	Pegasys 180 µg X surface corporelle /1,73 m² + ribavirine 15 mg/kg (N = 55)*
Tous les génotypes du VHC**	29 (53 %)
VHC de génotype 1	21/45 (47 %)
VHC de génotype 2 et 3	8/10 (80 %)

*Les résultats indiquent un ARN du VHC indétectable, défini comme un taux d'ARN du VHC < 50 UI/ml
24 semaines après le traitement avec le test AMPLICOR VHC, version 2
**La durée prévue du traitement était de 48 semaines, quel que soit le génotype

Absorption
Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L'absorption de Pegasys est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84 % et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.
Distribution
Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (V_d) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.
Biotransformation
Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de produit radiomarqué.
Elimination
Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a chez le volontaire sain est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. Chez les patients, après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue avec une valeur moyenne de 160 heures (84 à 353 heures). La demi-vie terminale pourrait non seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également refléter l'absorption prolongée de Pegasys.
Linéarité/non-linéarité
Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C après administration hebdomadaire.
Chez les patients atteints d'HCB ou d'HCC, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).
Insuffisants rénaux
Un essai clinique a évalué 50 patients atteints d'HCC avec une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance à la créatinine inférieure à 30 mL/min), ou une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique. Les patients avec une insuffisance rénale modérée recevant Pegasys 180 µg une fois par semaine ont montré une exposition en peginterféron alfa-2a similaire aux patients avec une fonction rénale normale. Les patients avec une insuffisance rénale sévère recevant Pegasys 180 µg une fois par semaine ont montré une exposition 60% plus importante en peginterféron alfa-2a que les patients avec une fonction rénale normale, par conséquent une dose de Pegasys réduite à 135 µg une fois par semaine est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. Chez 13 patients ayant une insuffiance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique, l'administration de Pegasys 135 µg une fois par semaine a résulté à une exposition de peginterféron alfa-2a diminuée de 34% par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Cependant, plusieurs études indépendantes ont démontré que la dose de 135 µg était sûre, efficace et bien tolérée chez les patients avec une insuffisance rénale terminale
(voir rubrique 4.2).
Sexe
La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de Pegasys a été décrite chez des patients pédiatriques atteints d'HCB (YV25718), ainsi que chez des patients pédiatriques atteints d'HCC (NR16141), en se basant sur la pharmacocinétique de population. Dans les deux études, la clairance et le volume de distribution apparents étaient reliés linéairement à la taille corporelle c'est-à-dire soit à l'IMC (NR16141) soit au poids corporel (YV25718).
Dans l'étude YV25718, un total de 31 patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans atteints d'HCB ont participé à la sous étude de pharmacocinétique et ont reçu Pegasys selon le schéma posologique lié à la catégorie d'IMC . D'après le modèle pharmacocinétique de population, l'exposition moyenne (ASC) au cours de l'intervalle entre les administrations pour chaque catégorie de surface corporelle était comparable à celle observée chez les adultes recevant une dose fixe de 180 µg.
Dans l'étude NR16141, 14 enfants âgés de 2 à 8 ans atteints d'HCC ont reçu du Pegasys en monothérapie à la dose de 180 µg x la surface corporelle d'un enfant /1,73 m². Le modèle de pharmacocinétique développé à partir de cette étude montre une influence linéaire de la surface corporelle sur la clairance du médicament en fonction des âges étudiés. Par conséquent, plus la surface corporelle de l'enfant est faible, plus la clairance du médicament sera faible ce qui conduira à une exposition plus importante. L'exposition moyenne (AUC) au cours de l'intervalle entre les administrations devrait être supérieure de 25 à 70 % à celle observée chez les adultes traités par la dose fixe de 180 µg.
Sujets âgés
Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (T_maxde 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng.h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite B ou C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.
Site d'administration
L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

Source : EMA

Effets indésirables

alopécie
anorexie
anxiété
arthralgie
asthénie
céphalée
dermatite
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur
douleur abdominale
douleur musculosquelettique
dyspnée
fatigue
frisson
humeur dépressive
hyperpyrexie
insomnie
irritabilité
myalgie
nausée
prurit
rash
réaction au site d'injection
sécheresse cutanée
toux
trouble de la concentration
trouble gastro-intestinal
vertige
état pseudogrippal

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

PEGASYS 180 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie
Commercialisé

Source : BDPM

Testez Posos gratuitement

L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé

Voir les risques d'une prescription

Trouver des alternatives thérapeutiques

Identifiez l'origine d'un effet indésirable

Vous avez déjà un compte ?Se connecter