Pegcétacoplan 1080 mg/20 ml (54 mg/ml) solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA54
Mécanisme d’action Le pegcétacoplan est une molécule symétrique composée de deux pentadécapeptides identiques attachés par une liaison covalente aux extrémités d’une molécule de PEG linéaire de 40 kDa. Les fragments peptidiques se lient à la protéine C3 du complément et exercent une large inhibition de la cascade du complément. Le fragment PEG de 40 kDa confère une meilleure solubilité et une durée de vie plus longue dans l’organisme après l’administration du médicament.
Le pegcétacoplan se lie à la protéine C3 du complément et au fragment C3b résultant de son activation avec une haute affinité, régulant ainsi le clivage de la C3 et la production des effecteurs de l’activation du complément en aval. Dans le cadre de l’HPN, l’hémolyse extravasculaire (HEV) est facilitée par l’opsonisation du fragment C3b tandis que l’hémolyse intravasculaire (HIV) est médiée par le complexe d’attaque membranaire (CAM) en aval. Le pegcétacoplan exerce une large régulation de la cascade du complément grâce à une action proximale sur la formation du C3b et du CAM, contrôlant ainsi les mécanismes qui conduisent à l’HEV et à l’HIV.
Effets pharmacodynamiques Dans l’étude APL2-302, la concentration moyenne en C3 a augmenté, passant de 0,94 g/L à l’inclusion à 3,83 g/L à la semaine 16 dans le groupe traité par le pegcétacoplan. Le pourcentage de globules rouges HPN de types II et III, qui était de 66,80 % à l’inclusion, est passé à 93,85 % à la semaine 16. Le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III avec dépôt de C3 était de 17,73 % à l’inclusion et a été réduit à 0,20 % à la semaine 16.
Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité et la sécurité d’ASPAVELI chez les patients atteints d’HPN ont été évaluées dans une étude de phase III (étude APL2-302) qui comprenait une période en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif de 16 semaines, suivie d’une période de 32 semaines en ouvert. Cette étude a inclus des patients atteints d’HPN qui étaient traités par l’éculizumab à dose stable depuis au moins 3 mois et présentaient des taux d’hémoglobine < 10,5 g/dL.
Étude APL2-302 La dose d’ASPAVELI était de 1 080 mg deux fois par semaine. Les patients éligibles ont intégré une période de préinclusion de 4 semaines durant laquelle ils ont reçu 1 080 mg d’ASPAVELI par voie sous-cutanée deux fois par semaine en complément de leur dose actuelle d’éculizumab. Les patients ont ensuite été randomisés selon un ratio de 1/1 en vue de recevoir soit 1 080 mg d’ASPAVELI deux fois par semaine, soit leur dose actuelle d’éculizumab sur toute la durée de la période contrôlée randomisée de 16 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ou ≥ 4) et de la numération plaquettaire lors de la sélection (< 100 000/mm3 ou ≥ 100 000/mm3). Les patients arrivés au terme de la période contrôlée randomisée ont été inclus dans la période en ouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu ASPAVELI pendant 32 semaines maximum (les patients ayant reçu l’éculizumab durant la période contrôlée randomisée ont intégré une période de préinclusion de 4 semaines avant de passer sous ASPAVELI en monothérapie). Si nécessaire, la dose d’ASPAVELI pouvait être ajustée à 1 080 mg tous les 3 jours.
Les critères d’efficacité primaire et secondaires ont été évalués à la semaine 16. Le critère d’efficacité primaire était l’évolution du taux d’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 16 (durant la période contrôlée randomisée). Les valeurs à l’inclusion étaient établies sur la base de la moyenne des mesures obtenues avant la première dose de pegcétacoplan (au début de la période de préinclusion). Les principaux critères d’efficacité secondaires étaient les transfusions évitées, c-à-d. la proportion de patients n’ayant pas eu besoin d’une transfusion durant la période contrôlée randomisée, et l’évolution du nombre absolu de réticulocytes, du taux de LDH et du score sur l’échelle FACIT-Fatigue entre l’inclusion et la semaine 16.
Au total, 80 patients ont intégré la période de préinclusion. À la fin de la période de préinclusion, les 80 patients ont tous été randomisés, dont 41 dans le groupe ASPAVELI et 39 dans le groupe éculizumab. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient globalement bien équilibrées entre les groupes de traitement (voir le tableau 2). Au total, 38 patients du groupe traité par ASPAVELI et 39 patients du groupe traité par l’éculizumab sont allés au terme de la période contrôlée randomisée de 16 semaines et ont ensuite participé à la période en ouvert de 32 semaines. Au total, 12 des 80 patients (15 %) traités par ASPAVELI ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables. Chez 15 patients, la dose a été ajustée à 1 080 mg tous les 3 jours conformément au protocole. Les bénéfices ont été évalués chez 12 patients, et chez 8 d’entre eux, l’ajustement de la dose a apporté un bénéfice.
Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques initiales des patients dans l’étude APL2-302 Paramètre Statistiques ASPAVELI Éculizumab (N = 41) (N = 39) Âge (années) Moyenne (ET) 50,2 (16,3) 47,3 (15,8) 18-64 ans n (%) 31 (75,6) 32 (82,1) ≥ 65 ans n (%) 10 (24,4) 7 (17,9) Dose d’éculizumab à l’inclusion 900 mg par voie IV toutes les 2 semaines n (%) 26 (63,4) 29 (74,4) 900 mg par voie IV tous les 11 jours n (%) 1 (2,4) 1 (2,6) 1 200 mg par voie IV toutes les 2 semaines n (%) 12 (29,3) 9 (23,1) 1 500 mg par voie IV toutes les 2 semaines n (%) 2 (4,9) 0 Sexe féminin n (%) 27 (65,9) 22 (56,4) Délai entre le diagnostic d’HPN (années) et le Moyenne (ET) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7) jour -28 Taux d’hémoglobine (g/dL) Moyenne (ET) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9) 9 Numération des réticulocytes (10 /L) Moyenne (ET) 218 (75,0) 216 (69,1) Taux de LDH (U/L) Moyenne (ET) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8) Score FACIT-Fatigue* total Moyenne (ET) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5) Nombre de transfusions reçues dans les 12 mois Moyenne (ET) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7) précédant le jour -28 <4 n (%) 20 (48,8) 16 (41,0) ≥4 n (%) 21 (51,2) 23 (59,0) Numération plaquettaire lors de la sélection Moyenne (ET) 167 (98,3) 147 (68,8) (nombre/mm3) < 100 000 n (%) 12 (29,3) 9 (23,1) ≥ 100 000 n (%) 29 (70,7) 30 (76,9) Antécédents d’aplasie médullaire n (%) 11 (26,8) 9 (23,1) Antécédents de syndrome myélodysplasique n (%) 1 (2,4) 2 (5,1) * Le score FACIT-Fatigue est mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs les plus élevées indiquant une fatigue moins importante.
ASPAVELI a été supérieur à l’éculizumab sur la base du critère d’évaluation principal, à savoir l’évolution du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion (p < 0,0001).
Figure 1. Évolution moyenne ajustée du taux d’hémoglobine (g/dL) entre l’inclusion et la semaine 16 Évolution du taux d’ hémoglobine par rapport à l’ inclusion (g/dL)
Semaine 2 Semaine 4 Semaine 6 Semaine 8 Semaine 12 Semaine 16 Visite d’analyse Traitement Pegcétacoplan Éculizumab
La non-infériorité a été démontrée sur la base des principaux critères d’évaluation secondaires, à savoir les transfusions évitées et l’évolution du nombre absolu de réticulocytes par rapport à l’inclusion.
S’agissant de l’évolution du taux de LDH par rapport à l’inclusion, les critères de non-infériorité n’ont pas été remplis.
En raison des tests hiérarchiques, il n’a pas été possible de réaliser des tests statistiques formels pour l’évolution du score FACIT-Fatigue par rapport à l’inclusion.
Les moyennes ajustées, la différence entre traitements, les intervalles de confiance et les analyses statistiques réalisées pour les principaux critères d’évaluation secondaires sont présentés à la figure 2.
Figure 2. Analyse des principaux critères d’évaluation secondaires Pegcétacoplan Éculizumab Différence Non- (n = 41) (n = 39) (IC à 95 %) infériorité
Transfusions Oui évitées, n (%) En faveur de En faveur du Évolution des l’éculizumab pegcétacoplan réticulocytes par rapport Oui à l’inclusion, 109/L MMC (ET)
En faveur du En faveur de Évolution du taux de pegcétacoplan l’éculizumab Non LDH par rapport à l’inclusion ; U/L MMC (ET) En faveur du En faveur de Évolution du score pegcétacoplan l’éculizumab FACIT-fatigue par Non testée rapport à l’inclusion MMC (ET) La marge de non-infériorité pour le critère donné est indiquée En faveur de En faveur du pour chaque paramètre l’éculizumab pegcétacoplan Différence entre le pegcétacoplan et l’éculizumab IC à 95 %
Les résultats ont été cohérents dans toutes les analyses de confirmation des critères principaux et des principaux critères secondaires, en incluant toutes les données observées y compris les données post-transfusion.
Une normalisation du taux d’hémoglobine a été obtenue chez 34 % des patients du groupe ASPAVELI contre 0 % dans le groupe éculizumab à la semaine 16. Une normalisation du taux de LDH a été obtenue chez 71 % des patients traités par ASPAVELI contre 15 % dans le groupe éculizumab.
Au total, 77 patients ont intégré la période en ouvert de 32 semaines durant laquelle tous les patients ont reçu ASPAVELI, ce qui correspond à une exposition totale de 48 semaines maximum. Les résultats à la semaine 48 étaient globalement cohérents avec ceux obtenus à la semaine 16 et montraient une efficacité durable.
Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ASPAVELI dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).