Pheburane 483 mg/g, granules
Posologie
Le traitement par PHEBURANE doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement des désordres du cycle de l'urée.
Posologie
La dose quotidienne doit être adaptée à chaque patient en fonction de sa tolérance aux protéines et des apports protidiques alimentaires journaliers nécessaires à sa croissance et à son développement.
La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituellement utilisée en pratique clinique est de :
• 450 – 600 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de moins de 20 kg • 9,9 - 13,0 g/m²/jour chez les enfants de plus de 20 kg, les adolescents et les adultes.
La sécurité d'emploi et l'efficacité de doses supérieures à 20 g/jour de phénylbutyrate de sodium n'ont pas été établies.
<i>Surveillance thérapeutique </i>
Les taux plasmatiques d'ammoniaque, d'arginine, d'acides aminés essentiels (en particulier les acides aminés branchés), de carnitine et de protéines sériques doivent être maintenus dans les limites de la normale. Le taux plasmatique de glutamine doit être maintenu à un niveau inférieur à
1000 μmol/L.
<i>Surveillance nutritionnelle </i>
PHEBURANE doit être associé à un régime hypoprotidique et, dans certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.
Dans les formes à <i>révélation néonatal</i>e par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine à la dose de 0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m²/jour est nécessaire.
Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine à la dose de 0,4 à 0,7 g/kg/jour ou 8,8 à 15,4 g/m²/jour est nécessaire.
Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue de protéines.
Population particulière
<i>Insuffisance hépatique ou rénale </i>
Le phénylbutyrate de sodium étant métabolisé et excrété par le foie et les reins, PHEBURANE doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Mode d'administration
PHEBURANE est administré par voie orale. En raison de sa lente dissolution, PHEBURANE ne doit pas être administré par sonde nasogastrique ou de gastrostomie.
La dose quotidienne totale doit être répartie en plusieurs prises équivalentes administrées au moment de chaque repas ou prise alimentaire (par exemple 4 à 6 fois par jour chez le petit enfant). Les granulés peuvent être directement avalés à l'aide d'une boisson (eau, jus de fruit, ou préparations infantiles sans protéines) ou saupoudrés sur une cuillerée d'aliments solides (purée de pomme de terre, compote de pommes) ; dans ce cas, il est important que la prise soit immédiate afin de préserver le masquage du goût.
La dose de PHEBURANE est exprimée en grammes de phénylbutyrate de sodium. Une cuillèremesure graduée est fournie. Elle permet de doser 3 g de phénylbutyrate de sodium par graduation de 250 mg.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Des mesures efficaces de contraception doivent être prises par les femmes en âge de procréer.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du phénylbutyrate de sodium chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). PHEBURANE est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du phénylbutyrate de sodium/métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le phénylbutyrate de sodium /métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. PHEBURANE est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets du phénylbutyrate de sodium sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le phénylbutyrate de sodium est une pro-drogue ; il est rapidement métabolisé en phénylacétate. Le phénylacétate est le composé métaboliquement actif conjugué par acétylation à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine ensuite excrétée par les reins. La phénylacétylglutamine est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d'azote par mole) et fournit en conséquence une voie alternative d'élimination de l'azote.
Efficacité clinique et sécurité
D'après les mesures de l'excrétion de la phénylacétylglutamine chez des patients atteints de désordres du cycle de l'urée, il est possible d'estimer que pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g d'azote sont éliminés sous la forme de phénylacétylglutamine. Le phénylbutyrate de sodium permet ainsi de réduire les concentrations plasmatiques élevées d'ammoniaque et de glutamine chez les patients qui ont des désordres du cycle de l'urée. Afin d'améliorer survie et pronostic clinique, il est important que le diagnostic soit posé précocement et que le traitement soit débuté immédiatement.
Dans les formes à révélation tardive - y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit en ornithine transcarbamylase - qui à la suite d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique ont été traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé au phénylbutyrate de sodium, le taux de survie est de 98 %. La majorité des patients testés ont un quotient intellectuel situé entre la moyenne et la limite du retard mental. Leurs performances cognitives restent relativement stables au cours du traitement par le phénylbutyrate. Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants est peu vraisemblable et une détérioration neurologique peut même s'accentuer dans certains cas.
PHEBURANE est un traitement à vie à moins que ne soit décidée une transplantation hépatique orthotopique.
Population pédiatrique
L'évolution des formes à révélation néonatale des désordres du cycle de l'urée était autrefois presque toujours fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues dépourvus d'azote. Avec l'hémodialyse, l'utilisation des voies alternatives d'élimination de l'azote (phénylbutyrate de sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés chez qui le diagnostic a été posé après la naissance (au cours du premier mois de vie) est passé à près de 80 %, la plupart des décès survenant à l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique. L'incidence du retard mental reste cependant élevée dans ces formes à révélation néonatale.
Dans les cas où le diagnostic a été posé in utero et le traitement débuté avant tout épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100 %, mais même chez ces patients des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques peuvent être observés.
Source : EMA
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