Pimozide 4 mg comprimé

Le pimozide est une molécule fortement basique et très lipophile.

Chez le chien, les concentrations cérébrales les plus élevées sont observées au niveau des aires des terminaisons nerveuses dopaminergiques telles que le noyau caudé ou l'hypophyse.

Chez l'homme, il a été montré que :

· après administration orale de pimozide radiomarqué, près de 58% étaient excrétés dans les urines et 13% dans les fèces ;

· le pic plasmatique du pimozide est atteint en 8 heures environ (intervalle : 4 - 12 heures) après l'administration orale ;

· la demi-vie d'élimination moyenne du pimozide est d'environ 55 heures chez le patient schizophrène ;

· le pimozide subit une importante métabolisation de premier passage et est largement métabolisé par N-déalkylation oxydative dans le foie. Le métabolisme du pimozide est catalysé principalement par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et le CYP2D6 (voir rubrique 4.5 Interactions). Les principaux métabolites sont la 1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone et l'acide 4,4-bis(4-fluorophenyl)-butyrique. Ces métabolites n'ont pas d'activité antipsychotique. Les métabolites sont éliminés essentiellement par voie urinaire, la molécule inchangée composant moins de 1 % de l'excrétion urinaire et 95 % de l'excrétion fécale.

Des études de toxicité à doses répétées par voie orale allant jusqu'à 12 mois chez le chien et 18 mois chez le rat ont révélé un effet sur la glande mammaire. La dose sans effet est 0,04 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat. Les autres effets centraux observés semblent être liés à l'activité pharmacologique du pimozide.

Le pimozide n'est pas mutagène. Les études de cancérogenèse ne révèlent pas de tumeurs induites par le traitement chez le rat ou la souris mâle. Par contre, on note une augmentation de l'incidence des adénomes hypophysaires et des adénocarcinomes au niveau de la glande mammaire chez la souris femelle. Les modifications histopathologiques au niveau de la glande mammaire et de l'hypophyse sont probablement dues à la prolactine et ont été observées chez des rongeurs après hyperprolactinémie consécutive à des traitements par neuroleptiques, et la signification pour l'homme est inconnue.

Des études de reproduction par voie orale et sous-cutanée chez le rat et le lapin, ont montré une embryotoxicité à des doses similaires à celles de l'exposition maximale humaine.

Un retard de croissance fœtale et une toxicité fœtale ont été observés à des doses 6 fois supérieures à celles de l'exposition maximale humaine exprimée en mg/kg. Aucun effet tératogène n'a été observé.

Des études in vitro menées avec le pimozide ont montré un blocage des canaux cardiaques hERG et une prolongation de la durée du potentiel d'action dans des cœurs isolés perfusés. Cet effet sur le canal hERG pourrait être atténué par l'effet de blocage du pimozide sur le canal cardiaque calcique L.

Dans un certain nombre d'études in vivo menées chez l'animal, un allongement significatif de l'intervalle QTc après une administration intraveineuse ou orale de pimozide a été démontré. Les doses administrées ayant allongé l'intervalle QTc n'ont pas provoqué d'arythmies.