Pipéracilline (sodique) 4 g + tazobactam (sodique) 500 mg poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Associations de pénicillines - inhibiteurs de bêta‑lactamases inclus, code ATC : J01C R05

Mécanisme d'action

La pipéracilline, pénicilline semisynthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases, qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n'inhibe pas les enzymes AmpC ou les métallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.

Rapport pharmacocinétique / pharmacodynamie

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l'efficacité pour la pipéracilline.

Mécanisme de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :

• inactivation du composant pipéracilline par ces bêta‑lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêta‑lactamases dans les classes moléculaires B, C et D,

• altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui se traduisent par la réduction de l'affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l'expression des pompes à efflux multi‑drogues, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques

Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pour pipéracilline/tazobactam (tableau des concentrations critiques cliniques EUCAST version 12.0, valable à partir du 01-01-2022). Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/L.

<table> <tbody><tr> <td> Pathogène </td> <td> Concentrations critiques selon les espèces (S≤/R&gt;), mg/L de pipéracilline </td> </tr> <tr> <td> Entérobactéries (anciennement entérobactériacées) </td> <td> 8/8 </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas aeruginosa </td> <td> &lt; 0,001/16 </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Staphylococcus </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Espèces d'Enterococcus </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus des groupes A, B, C et G </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pneumoniae </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Streptocoques du groupe viridans </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Haemophilus influenzae </td> <td> 0,25/0,25 </td> </tr> <tr> <td> Moraxella catarrhalis </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Bacteroides (sauf B.thetaiotaomicron) </td> <td> 8/8 </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Prevotella </td> <td> 0,5/0,5 </td> </tr> <tr> <td> Fusobacterium necrophorum </td> <td> 0,5/0,5 </td> </tr> <tr> <td> Clostridium perfringens </td> <td> 0,5/0,5 </td> </tr> <tr> <td> Cutibacterium acnes </td> <td> 0,25/0,25 </td> </tr> <tr> <td> Achromobacter xylosoxidans </td> <td> 4/4 </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Vibrio </td> <td> 1/1 </td> </tr> <tr> <td> Concentrations critiques (PK/PD) non liées aux espèces </td> <td> 8/16 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Pour plusieurs agents, EUCAST a introduit des concentrations critiques qui classent les organismes de type sauvage (organismes sans mécanismes de résistance acquise phénotypiquement détectables à l'agent) dans la catégorie « Sensible, exposition accrue (I) » au lieu de « Sensible, schéma posologique standard (S) ». Les concentrations critiques sensibles pour ces associations organisme-agent sont répertoriées comme des concentrations critiques arbitraires, « hors échelle » de S ≤ 0,001 mg/L. La plupart des staphylocoques sont producteurs de pénicillinase, et certains sont résistants à la méticilline. Ces deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, à la phénoxyméthylpénicilline, à l'ampicilline, à l'amoxicilline, à la pipéracilline et à la ticarcilline. Les staphylocoques qui s'avèrent sensibles à la benzylpénicilline et à la céfoxitine peuvent être signalés comme sensibles à toutes les pénicillines. Les staphylocoques qui s'avèrent résistants à la benzylpénicilline mais sensibles à la céfoxitine sont sensibles aux associations comportant des inhibiteurs de β-lactamases, aux isoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline et flucloxacilline) et à la nafcilline. Pour les agents administrés par voie orale, il faut veiller à obtenir une exposition suffisante au site de l'infection. Les staphylocoques qui s'avèrent résistants à la céfoxitine sont résistants à toutes les pénicillines. Les S. saprophyticus sensibles à l'ampicilline sont mecA-négatifs et sensibles à l'ampicilline, à l'amoxicilline et à la pipéracilline (sans ou avec un inhibiteur de bêta-lactamases). La sensibilité à l'ampicilline, à l'amoxicilline et à la pipéracilline (avec et sans inhibiteur de bêta-lactamases) peut être déduite de celle de l'ampicilline. La résistance à l'ampicilline est peu fréquente chez E. faecalis (à confirmer en fonction de la CMI) mais fréquente chez E. faecium. La sensibilité de Streptococcus des groupes A, B, C et G aux pénicillines est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline, à l'exception de la phénoxyméthylpénicilline et des isoxazolylpénicillines pour Streptococcus du groupe B. Les Streptococcus des groupes A, B, C et G ne produisent pas de bêta-lactamases. L'ajout d'un inhibiteur de bêta-lactamases n'apporte pas de bénéfice clinique. Le test de dépistage sur disque de 1 µg d'oxacilline ou un test CMI de la benzylpénicilline sont utilisés pour exclure les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines. Lorsque le test de dépistage est négatif (zone d'inhibition de l'oxacilline ≥ 20 mm, ou CMI de la benzylpénicilline ≤ 0,06 mg/L), toutes les bêta-lactamines pour lesquelles des concentrations critiques cliniques sont disponibles, y compris celles qui comportent une « Remarque », peuvent être déclarées sensibles sans autre test, à l'exception du céfaclor qui, s'il est déclaré, doit être signalé comme « sensible, exposition accrue » (I). Streptococcus pneumoniae ne produit pas de bêta-lactamases. L'ajout d'un inhibiteur de bêta-lactamases n'apporte pas de bénéfice clinique. Sensibilité déduite de celle de l'ampicilline (CMI ou diamètre de la zone). Pour les isolats sensibles à la benzylpénicilline, la sensibilité peut être déduite de celle de la benzylpénicilline ou de l'ampicilline. Pour les isolats résistants à la benzylpénicilline, la sensibilité est déduite de celle de l'ampicilline. La sensibilité peut être déduite de celle de l'amoxicilline/acide clavulanique. </td> </tr> </tbody></table>

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

<table> <tbody><tr> <td> ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES </td> </tr> <tr> <td> Micro-organismes aérobies à Gram-positif </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecalis (isolats sensibles à l'ampicilline ou à la pénicilline uniquement) </td> </tr> <tr> <td> Listeria monocytogenes </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méticilline uniquement) </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Staphylococcus, coagulase négative (isolats sensibles à la méticilline uniquement) </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus agalactiae (streptocoques du groupe B) </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pyogenes (streptocoques du groupe A) </td> </tr> <tr> <td> Micro-organismes aérobies à Gram-négatif </td> </tr> <tr> <td> Citrobacter koseri </td> </tr> <tr> <td> Haemophilus influenzae </td> </tr> <tr> <td> Moraxella catarrhalis </td> </tr> <tr> <td> Proteus mirabilis </td> </tr> <tr> <td> Micro-organismes anaérobies à Gram-positif </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Clostridium </td> </tr> <tr> <td> Espèces d'Eubacterium </td> </tr> <tr> <td> Cocci anaérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Micro-organismes anaérobies à Gram-négatif </td> </tr> <tr> <td> Groupe des Bacteroides fragilis </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Fusobacterium </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Porphyromonas </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Prevotella </td> </tr> <tr> <td> ESPECES POUR LESQUELLES UNE RESISTANCE ACQUISE PEUT ÊTRE UN PROBLEME </td> </tr> <tr> <td> Micro-organismes aérobies à Gram-positif </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecium </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus du groupe viridans </td> </tr> <tr> <td> Micro-organismes aérobies à Gram-négatif </td> </tr> <tr> <td> Acinetobacter baumannii </td> </tr> <tr> <td> Citrobacter freundii </td> </tr> <tr> <td> Espèces d'Enterobacter </td> </tr> <tr> <td> Escherichia coli </td> </tr> <tr> <td> Klebsiella pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Morganella morganii </td> </tr> <tr> <td> Proteus vulgaris </td> </tr> <tr> <td> Providencia ssp. </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas aeruginosa </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Serratia </td> </tr> <tr> <td> ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES </td> </tr> <tr> <td> Micro-organismes aérobies à Gram-positif </td> </tr> <tr> <td> Corynebacterium jeikeium </td> </tr> <tr> <td> Micro-organismes aérobies à Gram-négatif </td> </tr> <tr> <td> Burkholderia cepacia </td> </tr> <tr> <td> Espèces de Legionella </td> </tr> <tr> <td> Ochrobactrum anthropi </td> </tr> <tr> <td> Stenotrophomonas maltophilia Autres micro-organismes Chlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Les streptocoques ne sont pas des bactéries productrices de β-lactamases ; la résistance de ces organismes est due à des altérations des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs) et, par conséquent, les isolats sensibles sont sensibles à la pipéracilline seule. La résistance à la pénicilline n'a pas été signalée chez S. pyogenes. Y compris Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus et Peptostreptococcus spp. </td> </tr> </tbody></table>

Essai Merino (Septicémies dues à des organismes producteurs de BLSE)

Au cours d'un essai clinique randomisé, prospectif, de non-infériorité, en groupes parallèles, publié, le traitement définitif (c'est-à-dire basé sur une sensibilité confirmée in vitro) par pipéracilline/tazobactam, comparé au méropénème, n'a pas montré une mortalité à 30 jours non inférieure chez les patients adultes présentant des septicémies dues à E. coli ou K. pneumoniae résistants à la ceftriaxone.

Au total, 23 des 187 patients (12,3 %) randomisés pour recevoir la pipéracilline/tazobactam ont atteint l'objectif principal sur la mortalité à 30 jours contre 7 des 191 patients (3,7 %) randomisés pour recevoir le méropénème (différence de risque, 8,6 % [IC unilatéral à 97,5 % — ∞ à 14,5 %] ; P = 0,90 pour la non-infériorité). La différence n'a pas atteint la marge de non-infériorité de 5 %.

Les effets étaient cohérents dans une analyse de la population per protocole, 18 des 170 patients (10,6 %) ayant atteint l'objectif principal dans le groupe pipéracilline/tazobactam contre 7 des 186 patients (3,8 %) dans le groupe méropénème (différence de risque, 6,8 % [IC unilatéral à 97,5 %, — ∞ à 12,8 %] ; P = 0,76 pour la non-infériorité).

La résolution clinique et microbiologique (objectifs secondaires) à J4 est survenue chez 121 des 177 patients (68,4 %) du groupe pipéracilline/tazobactam contre 138 des 185 patients (74,6 %) randomisés pour recevoir le méropénème (différence de risque, 6,2 % [IC à 95 % — 15,5 à 3,1 %] ; P = 0,19). Pour les objectifs secondaires, les tests statistiques étaient bilatéraux, avec une valeur de P < 0,05 considérée comme significative.

Au cours de cet essai, une différence en termes de mortalité a été constatée entre les groupes à l'étude. Il a été supposé que les décès survenus dans le groupe pipéracilline/tazobactam étaient liés à des maladies sous-jacentes plutôt qu'à l'infection concomitante.