Pipampérone (dichlorhydrate) 40 mg comprimé

Absorption

La pipampérone est rapidement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Après la prise d'un comprimé de 40 mg, la concentration maximale plasmatique, atteinte en 2 heures environ, est de 36,8 ± 17,1 ng/ml en moyenne. La biodisponibilité de la pipampérone observée avec le comprimé est comparable à celle observée avec la solution buvable.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est faible et d'environ 36 %.

Métabolisme

La pipampérone est principalement métabolisée par N-déalkylation oxydative, oxydation pipéridinique et réduction cétonique.

Élimination

La demi-vie plasmatique chez le sujet sain est de 22 heures en moyenne. L'élimination s'effectue essentiellement sous forme de métabolites par voie urinaire et fécale.

Les données de sécurité préclinique ne montrent pas de risque particulier pour l'homme, sur la base d'études conventionnelles de toxicité à dose aiguë et à doses répétées ou de génotoxicité. Chez le rongeur, les études sur la reproduction ont montré une diminution générale de la fonction reproductrice, et un retard de l'ossification du squelette, ainsi qu'une augmentation des variations du squelette.

Lors d'études in vitro sur des cœurs de lapins isolés et perfusés, il a été montré que la pipampérone bloque le canal hERG cardiaque et prolonge la durée du potentiel d'action.

La pipamperone a été testée au cours d'une batterie d'études de sécurité non clinique incluant : étude de toxicité à dose unique après administration orale (souris, rat, hamster et chien), par voie sous-cutanée (souris) et intraveineuse (chien) ; étude de toxicité à doses répétées par voie orale jusqu'à 18 mois chez le rat, 12 mois chez le chien ; études de reproduction par voie orale (et sous-cutanée simultanée chez le rat) testant la fertilité et la performance générale reproductive chez le rat, la tératogénicité et l'embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. La génotoxicité de la pipamperone a été évaluée au cours d'un test d'aberration chromosomique in vitro sur des cultures de lymphocytes périphériques humains et au cours du test du micronucleus in vivo. Le potentiel mutagène de dérivés nitroso de la pipampérone a été évalué au cours d'un test in vitro de mutation génique et/ou ponctuelle d'Ames sur Salmonella typhimurium.

Des évaluations de toxicité à dose unique sur des espèces multiples ont révélé que la pipampérone était bien tolérée et avait une grande marge de sécurité, avec des valeurs de DL 50 dépassant 600 mg/kg (environ 83 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) sur une base en mg/kg) chez le rat, la souris et le hamster et environ 165 mg/kg (environ 23 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD)) chez le chien. Les résultats d'études de toxicité chronique à doses répétées par voie orale ont montré une diminution dose-dépendante du poids corporel, de la consommation de nourriture et des activités générales, toutes jugées comme résultant des propriétés pharmacologiques sédatives de la pipampérone et similaires à celles observées avec les autres neuroleptiques butyrophénones. Des augmentations relatives du poids des reins, du foie et du cerveau (uniquement chez le rat) ont été observées chez le rat et le chien ainsi que des altérations légères des paramètres chimiques au cours de l'étude de toxicité subchronique chez le rat. Des augmentations de l'activité de la glande mammaire ont été observées chez les deux sexes et plus probablement attribuées à une augmentation de la sécrétion de la prolactine due aux effets antagonistes dopaminergiques de la pipampérone. Après administration chronique chez le rat (18 mois) et le chien (12 mois), aucune augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été observée. Les résultats des études d'évaluation chromosomique n'ont montré aucun signe de toxicité génique. Au cours des études de reproduction, une diminution générale de la fonction reproductrice à une dose d'environ 75 mg/kg (environ 10 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD)) peut être directement attribuée à l'effet sédatif de la pipampérone ; un retard de l'ossification du squelette et une augmentation des variations du squelette ont été observés à des doses de 25 mg/kg (environ 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD)) et à des doses plus élevées chez la souris, à des doses maternelles de 40 mg/kg (environ 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD)), une faible embryotoxicité a été observée ainsi qu'un retard potentiel du développement embryonnaire. En résumé, les signes cliniques rapportés sont généralement cohérents ou liés à l'activité pharmacologique de la pipampérone et en conséquence la dose sans effet n'a pu être établie pour la plupart de ces études chez l'animal.