Pirfénidone 267 mg comprimé

Absorption

L'administration des gélules de la pirfénidone au moment des repas entraîne une forte réduction de la Cmax (de 50 %) et une diminution de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC), par rapport à la prise à jeun. Après administration orale d'une dose unique de 801 mg à des volontaires sains adultes (âgés de 50 à 66 ans) lors d'un repas, la vitesse d'absorption de la pirfénidone était plus lente, alors que l'ASC chez les sujets qui s'alimentaient était d'environ 80 à 85 % de l'ASC observée dans le groupe à jeun. Comparé à l'état à jeun, l'administration orale de pirfénidone avec une prise alimentaire a réduit la Cmax de la pirfénidone, la Cmax étant un peu moins réduite avec le comprimé de pirfénidone (de 40 %) qu'avec les gélules de pirfénidone (de 50 %). Une incidence réduite d'événements indésirables (nausées et vertiges) a été observée chez les sujets prenant un repas, par comparaison avec ceux du groupe à jeun. Par conséquent, il est recommandé d'administrer la pirfénidone avec un aliment, afin de réduire l'incidence des nausées et des vertiges.

La biodisponibilité absolue de la pirfénidone n'a pas été déterminée chez l'homme.

Distribution

La pirfénidone se lie à des protéines plasmatiques humaines, principalement à l'albumine sérique. Globalement, le taux moyen de liaison se situait entre 50 et 58 % aux concentrations observées dans les études cliniques (1 à 100 μg/mL). Le volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre après administration orale est d'environ 70 L, ce qui témoigne d'une distribution modérée de la pirfénidone dans les tissus.

Biotransformation

Environ 70-80 % de la pirfénidone sont métabolisés par l'enzyme CYP1A2 avec la participation mineure d'autres isoenzymes CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. Les données in vitro indiquent une activité pharmacodynamique significative du métabolite principal (la 5-carboxy-pirfénidone) à des concentrations supérieures aux concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Un retentissement cliniquement significatif est donc possible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée chez lesquels l'exposition plasmatique à la 5-carboxy-pirfénidone est augmentée.

Élimination

La clairance orale de la pirfénidone semble modestement saturable. Dans une étude de recherche de dose, menée chez des adultes sains moyennement âgés ayant reçu des doses multiples s'échelonnant entre 267 mg et 1335 mg trois fois par jour, la clairance moyenne diminuait d'environ 25 % au-delà d'une dose de 801 mg trois fois par jour. Après administration d'une dose unique de pirfénidone à des adultes sains moyennement âgés, la valeur moyenne de la demi-vie d'élimination terminale apparente était d'environ 2,4 heures. Près de 80 % d'une dose de pirfénidone administrée par voie orale est éliminée dans l'urine dans les 24 heures qui suivent la prise. La majeure partie de la pirfénidone est excrétée sous la forme du métabolite 5-carboxy-pirfénidone (> 95 % de la pirfénidone récupérée), moins de 1 % de la pirfénidone excrétée dans l'urine étant inchangée.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone ont été comparées chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. Les résultats ont montré une augmentation moyenne de 60 % de l'exposition à la pirfénidone après une dose unique de 801 mg de pirfénidone (3 gélules de 267 mg) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et la tolérance du traitement doit être étroitement surveillée chez ces patients, notamment en cas de prise concomitante d'un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques 4.2 et 4.4). PIRFENIDONE SANDOZ est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère et d'atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Insuffisance rénale

Il n'a pas été observé de différences cliniquement significatives dans les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à sévère, par comparaison avec celles de sujets dont la fonction rénale était normale. La molécule mère est principalement métabolisée en 5-carboxy-pirfénidone. La moyenne [écart type] de l'ASC0-∞ des concentrations du 5-carboxy-pirfénidone était significativement supérieure dans les groupes de patients présentant une insuffisance rénale modérée (100 [26,3] mg•h/L ; p = 0,009) et sévère (168 [67,4] mg•h/L ; p < 0,0001) par rapport au groupe de patients dont la fonction rénale était normale (28,7 [4,99] mg•h/L).

ASC0-∞ = Aire sous la courbe de la concentration de zéro à l'infini.

valeur de p comparativement à la normale = 1,00 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni).

valeur de p comparativement à la normale = 0,009 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni).

valeur de p comparativement à la normale < 0.0001 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni).

L'exposition à la 5-carboxy-pirfénidone augmente d'un facteur ≥ 3,5 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Une activité pharmacodynamique cliniquement significative du métabolite chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ne peut être exclue. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère traités par la pirfénidone. La prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L'utilisation de la pirfénidone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Les analyses pharmacocinétiques de population de 4 études menées chez des sujets sains ou des sujets insuffisants rénaux et d'une étude réalisée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique n'ont montré aucun effet cliniquement important sur les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone, dû à l'âge, au sexe ou à la taille corporelle.

Les données non cliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de potentiel cancérigène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans des études de toxicité en administration répétée, il a été observé des augmentations du poids du foie chez la souris, le rat et le chien ; elles s'accompagnaient souvent d'hypertrophie centrolobulaire hépatique. La réversibilité était observée après arrêt du traitement. Une augmentation de l'incidence des tumeurs du foie a été observée dans des études de carcinogénicité, menées chez le rat et la souris. Ces résultats sur les organes hépatiques sont en concordance avec une induction d'enzymes hépatiques microsomales, un effet qui n'a pas été observé chez les patients prenant de la pirfénidone. Ces résultats ne sont pas considérés comme prédictifs d'un risque pour l'homme.

Une augmentation statistiquement significative des tumeurs de l'utérus a été observée chez les rats femelles ayant reçu 1500 mg/kg/jour, soit 37 fois la dose humaine de 2403 mg/jour. Les résultats des études mécanistiques indiquent que la survenue de tumeurs de l'utérus est probablement liée à un déséquilibre chronique d'une hormone sexuelle modulée par la dopamine, faisant intervenir chez le rat un mécanisme endocrine spécifique de l'espèce, qui n'existe pas chez l'homme.

Des études de la toxicité pour la reproduction n'ont démontré aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles, ni sur le développement postnatal des portées chez le rat, et il n'y avait pas de signe de tératogénicité chez le rat (1000 mg/kg/jour) ni chez le lapin (300 mg/kg/jour). Chez l'animal, la pirfénidone et/ou ses métabolites passent la barrière placentaire, avec une possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique. À hautes doses (≥ 450 mg/kg/jour), la pirfénidone entraîne chez le rat un allongement du cycle ovulatoire et une incidence élevée de cycles irréguliers. À des doses très élevées (≥ 1000 mg/kg/jour), les rats femelles présentaient une prolongation de la gestation et une baisse de la viabilité fœtale. Des études menées chez des rats femelles allaitantes indiquent que la pirfénidone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait, avec possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait.

La pirfénidone ne présentait pas de signe d'activité mutagène ou génotoxique dans une batterie standard de tests et n'était pas mutagène quand elle était testée sous exposition aux UV. Testée dans des conditions d'exposition aux UV, la pirfénidone était positive lors d'une recherche d'activité photoclastogène sur des cellules pulmonaires de hamster chinois.

Une phototoxicité et une irritation ont été notées chez le cobaye, après administration orale de pirfénidone et dans des conditions d'exposition aux UVA/UVB. La gravité des lésions phototoxiques était minimisée par application d'un écran solaire.