Plérixafor 20 mg/ml solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution pour solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Mozobil devra être initié et supervisé par un médecin spécialisé en oncologie et/ou en hématologie. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse devront être réalisées en collaboration avec une structure disposant des compétences nécessaires dans ce domaine et à même d'assurer un suivi adéquat des cellules souches hématopoïétiques.
Un âge supérieur à 60 ans et/ou une chimiothérapie myélosuppressive antérieure et/ou une chimiothérapie intensive antérieure et/ou un taux de cellules souches circulantes inférieur à 20 cellules souches/microlitre, ont été identifiés comme des facteurs prédictifs de mauvaise mobilisation.
<u>Posologie </u>
Chez l'adulte
La dose quotidienne recommandée de plérixafor par injection sous-cutanée (SC) est de :
20 mg en dose fixe ou 0,24 mg/kg pour les patients pesant ≤ 83 kg (voir section 5.2).
0,24 mg/kg pour les patients pesant > 83 kg.
En pédiatrie (de 1 jusqu'à moins 18 ans)
La dose quotidienne recommandée de plérixafor par injection sous-cutanée (SC) est :
- 0,24 mg/kg (voir rubrique 5.1)
Chaque flacon de plérixafor contient 1,2 ml d'une solution aqueuse pour injection dosée à 20 mg/ml de plérixafor, soit 24 mg de plérixafor.
Le plérixafor doit être prélevé à l'aide d'une seringue dont la taille doit être choisie en fonction du poids du patient.
Pour les patients de faible poids, jusqu'à 45 kg, des seringues de 1 ml à usage pédiatrique peuvent être utilisées. Ce type de seringue comporte des graduations majeures de 0,1 ml et des graduations mineures de 0,01 ml ; elles sont donc adaptées pour administrer le plérixafor à une dose de 240 µg/kg à des patients pédiatriques pesant au minimum 9 kg.
Pour les patients de plus de 45 kg, une seringue de 1 ou 2 ml avec des graduations permettant la mesure de 0,1 ml peuvent être utilisées.
Elle doit être administrée par injection sous-cutanée 6 à 11 heures avant le début de chaque cytaphérèse, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF. Lors des essais cliniques, Mozobil a généralement été utilisé pendant 2 à 4 (et jusqu'à 7) jours consécutifs.
Le poids à partir duquel la dose de plérixafor sera calculée devra être déterminé dans la semaine précédant l'administration de la première dose de plérixafor.
Lors des essais cliniques, la dose de plérixafor a été calculée en fonction de la masse corporelle des patients pesant jusqu'à 175 % de la masse corporelle idéale. La dose de plérixafor et le traitement des patients pesant plus de 175 % de la masse corporelle idéale n'ont pas fait l'objet d'études. La masse corporelle idéale peut être déterminée comme suit :
chez l'homme (kg) : 50 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60) ;
chez la femme (kg) : 45,5 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60).
La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 40 mg par jour.
<i><u>Co-prescriptions recommandées </u></i>
Lors des essais cliniques pivots de Mozobil, tous les patients ont reçu une dose quotidienne de
10 g/kg de G-CSF, chaque matin, pendant 4 jours consécutifs avant l'administration de la première dose de plérixafor. L'administration de G-CSF s'est poursuivie le matin avant chaque cytaphérèse.
<i><u>Populations spécifiques </u></i>
<i>Insuffisance rénale </i>
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, la dose de plérixafor devra être réduite d'un tiers, soit de 0,16 mg/kg/jour (voir rubrique 5.2). Les données cliniques sur cet ajustement posologique sont limitées. Les données cliniques disponibles à ce jour sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 20 ml/min ainsi que chez les patients hémodialysés.
La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 27 mg/jour si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min.
<i>Population pédiatrique </i>
La tolérance et l'efficacité de Mozobil chez les enfants (de 1 jusqu'à moins de 18 ans) ont été étudiées dans une étude en ouvert, multicentrique, contrôlée (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
<i>Patients âgés (> 65 ans) </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés avec une fonction rénale normale. Il est néanmoins recommandé d'ajuster la dose administrée aux patients âgés ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voir Insuffisance rénale ci-dessus). En règle générale, il conviendra de faire preuve de prudence lors de la détermination de la dose à administrer aux patients âgés, en raison de la diminution plus fréquente de la fonction rénale chez les sujets âgés.
<u>Mode d'administration </u>
Mozobil s'administre par injection sous-cutanée. Chaque flacon est à usage unique.
Les flacons devront être contrôlés visuellement avant l'administration de la solution ; ils ne devront en aucun cas être utilisés s'ils contiennent des particules ou bien si la solution présente une coloration anormale. Mozobil se présentant sous la forme d'une solution stérile, sans conservateur, il conviendra d'adopter des règles d'asepsie pour prélever la dose par une seringue appropriée, en vue de son administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 6.3).
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du plérixafor chez la femme enceinte. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacodynamique, il se pourrait que le plérixafor soit à l'origine de malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études menées chez l'animal ont montré une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Mozobil ne devra en aucun cas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue.
Allaitement
L'excrétion du plérixafor dans le lait maternel n'est pas connue. Le risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. En conséquence, l'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement par Mozobil.
Fertilité
Les effets du plérixafor sur la fertilité de l'homme et de la femme sont inconnus (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le plérixafor, dérivé du bicyclame, est un antagoniste réversible et sélectif du récepteur de chimiokine CXCR4. Il bloque la liaison de son ligand analogue, le facteur dérivé des cellules stromales-1 (SDF-1), également connu sous le nom de CXCL12. La leucocytose résultant de l'administration du plérixafor et l'élévation du nombre de cellules souches hématopoïétiques circulantes semblent résulter d'une rupture de la liaison entre CXCR4 et son ligand analogue, se traduisant par la présence de cellules à la fois matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et permettent la reconstitution hématopoiétique et sont caractérisées par leur capacité d'autorenouvellement à long terme.
Effets pharmacodynamiques
Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie. Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant plérixafor en association avec G-CSF selon le même schéma d'administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s'est maintenue entre 4 et 18 heures après l'administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.
Dans le but de comparer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du plérixafor après l'administration de 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), une étude a été menée chez des patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien (n=61) traités par 0,24 mg/kg ou 20 mg de plérixafor. L'étude a été menée chez des patients pesant 70 kg ou moins (médiane : 63,7 kg, min : 34,2 kg, max : 70 kg). La dose fixe de 20 mg a montré une exposition 1,43 fois supérieure (AUC0-10h) par rapport à la dose de 0,24 mg/kg (tableau 2). La dose fixe de 20 mg a également montré un taux de réponse numériquement plus élevé (5,2% [60,0% vs 54,8%] basé sur des données du laboratoire local et 11,7% [63,3% vs 51,6%] basé sur des données du laboratoire central) pour atteindre le taux cible de ≥ 5 x 106 de cellules CD34+/kg, par rapport à une dose en fonction du poids. Le temps médian pour atteindre un taux ≥ 5 x 106 de cellules CD34+/kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de sécurité entre les deux groupes était similaire. Le poids corporel de 83 kg a été sélectionné comme le seuil limite à partir duquel les patients passent d'une dose en fonction du poids à une dose fixe (83 kg x 0.24 mg = 19.92 mg/kg).
Tableau 2. Comparaisons des expositions systémiques (AUC0-10h) sous dose fixe et dose en fonction du poids corporel
| Doses | Moyenne Géométrique AUC |
| Fixe 20 mg (n=30) | 3991,2 |
| 0.24 mg/kg (n=31) | 2792,7 |
| Ratio (90% CI) | 1,43 (1,32;1,54) |
Efficacité et sécurité cliniques
Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple, la dose de Mozobil ou de placebo était de 0,24 mg/kg administrée chaque soir précédant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 106 cellules/kg) et minimum (2 x 106 cellules/kg) de cellules CD34+/kg recueillis en un nombre donné de jours, ainsi que les critères composites principaux d'évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les Tableaux 3 et5 ; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les Tableaux 4 et6.
Tableau 3. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3101 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien
| Critère d'évaluation de l'efficacitéb | Mozobil et G-CSF (n = 150) |
Placebo et G-CSF (n = 148) |
valeur pa |
| Patients atteignant ≥ 5 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse avec la prise de greffe réussie |
86 (57,3 %) | 28 (18,9 %) | < 0,001 |
| Patients atteignant ≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie |
126 (84,0 %) | 64 (43,2 %) | < 0,001 |
a valeur p calculée par le test Chi2 de Pearson
b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 5 x 106cellules/kg en
≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 89 ; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29 ; 19,6 %), p < 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu
≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 130 ; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70 ; 47,3 %), p < 0,001.
Tableau 4. Etude AMD3100-3101 – Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu ≥ 5 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
| Jours | Proportion de patients a dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 147b) |
Proportion de patients a dans le groupe placebo et G-CSF (n = 142b) |
| 1 | 27,9 % | 4,2 % |
| 2 | 49,1 % | 14,2 % |
| 3 | 57,7 % | 21,6 % |
| 4 | 65,6 % | 24,2 % |
a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Tableau5. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3102 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple
| Critère d'évaluation de l'efficacitéb | Mozobil et G-CSF (n = 148) |
Placebo et G-CSF (n = 154) |
valeur pa |
| Patients atteignant ≥ 6 x 106 cellules/kg en ≤ 2 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie |
104 (70,3 %) | 53 (34,4 %) | < 0,001 |
a valeur p calculée par le test statistique de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée sur le nombre initial de plaquettes
b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 106 cellules/kg en
≤ 2 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 106 ; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF
(n = 53 ; 34,4 %), p < 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 112 ; 75,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 79 ; 51,3 %), p < 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 141 ; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136 ; 88,3 %), p = 0,031.
Tableau 6. Etude AMD3100-3102 – Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu ≥ 6 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
| Jours | Proportion de patients a dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 144b) |
Proportion de patients a dans le groupe placebo et G-CSF (n = 150b) |
| 1 | 54,2 % | 17,3 % |
| 2 | 77,9 % | 35,3 % |
| 3 | 86,8 % | 48,9 % |
| 4 | 86,8 % | 55,9 % |
a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Protocole de rattrapage
Lors de l'essai AMD3100-3101, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe de Placebo + G-CSF) qui n'étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥ 2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l'essai AMD3100-3102, 7 patients (tous appartenant au groupe Placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients, (7 sur 7) ont mobilisé ≥ 2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l'investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n'était pas nécessairement transplantée. Lors des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu'à
12 mois après la transplantation étaient identiques dans les deux groupes Mozobil et placebo.
Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à celles des études de phase III.
Lors des essais contrôlés par placebo, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/l) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première cytaphérèse et la première cytaphérèse. (Tableau 7). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l'aphérèse.
Tableau 7. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l'administration de Mozobil
| Etude | Mozobil et G-CSF | Placebo et G-CSF | ||
| Médiane | Moyenne (DS) |
Médiane | Moyenne (DS) |
|
| AMD3100-3101 | 5,0 | 6,1 (5,4) | 1,4 | 1,9 (1,5) |
| AMD3100-3102 | 4,8 | 6,4 (6,8) | 1,7 | 2,4 (7,3) |
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre des résultats d'études réalisées avec Mozobil chez les enfants de 0 à 1 an traités par une chimiothérapie myélosuppressive dans le cadre d'une pathologie maligne nécessitant une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'efficacité et la tolérance de Mozobil ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique, contrôlée, chez des patients atteints de tumeurs solides (incluant neuroblastome, sarcome, sarcome d'Ewing) ou de lymphomes qui étaient éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (DFI12860).
Les patients atteints de leucémie, présentant un pourcentage élevé persistant d'envahissement médullaire avant mobilisation, ou ayant précédemment reçu une greffe de cellules souches étaient exclus.
Quarante-cinq patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) ont été randomisés en 2:1 en utilisant Mozobil à 0,24 mg/kg plus mobilisation standard (G-CSF plus ou moins chimiothérapie)
versus contrôle (mobilisation standard seule). L'âge médian était 5,3 ans (minimum : 1, maximum : 18) dans le bras Mozobil, versus 4,7 ans (minimum : 1, maximum : 17) dans le bras contrôle. Seulement 1 patient âgé de moins de 2 ans a été randomisé dans le bras de traitement plérixafor. Il y a eu un déséquilibre entre les bras de traitement, concernant le nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique le jour précédant la première cytaphérèse (c'est-à-dire avant l'administration de plérixafor), avec moins de cellules CD34+ circulantes dans le sang périphérique dans le bras plérixafor. Les taux médians de cellules CD34+ à l'inclusion étaient de 15 cellules/µl dans le bras Mozobil versus 35 cellules/µl dans le bras contrôle. L'analyse principale a montré que 80% des patients du bras Mozobil ont au moins doublé leur nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse prévue et le matin avant la cytaphérèse, versus 28,6% des patients dans le bras contrôle (p=0,0019). L'augmentation médiane du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique de l'inclusion jusqu'au jour de la cytaphérèse a été de 3,2 fois dans le bras Mozobil, versus 1,4 fois dans le bras contrôle.
Source : EMA
Effets indésirables
diarrhée
nausée
paresthésie
réaction au site d'injection
réaction au site de perfusion
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
MOZOBIL 20 mg / ml, solution pour injection
Source : BDPM
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