Quels sont les effets indésirables du pomalidomide 3 mg gélule ?

Les effets indésirables les plus fréquents du pomalidomide 3 mg gélule sont : affection des voies respiratoires supérieures, anémie, bronchite, constipation, contraction musculaire involontaire, diarrhée, diminution de l'appétit, dorsalgie, douleur osseuse, dyspnée, faiblesse musculaire, fatigue, hyperglycémie, hypokaliémie, insomnie, leucopénie, nausée, neuropathie périphérique sensitive, neutropénie, pneumonie, thrombopénie, toux, tremblement, vomissement, état fébrile, étourdissement, œdème périphérique.

Quelles sont les indications du pomalidomide 3 mg gélule ?

Les indications du pomalidomide 3 mg gélule sont : myélome multiple, myélome multiple.

Quelles sont les contre-indications du pomalidomide 3 mg gélule ?

Les contre-indications du pomalidomide 3 mg gélule sont : Grossesse, Femme en âge de procréer, En l'absence de contraception efficace.

Pomalidomide 3 mg gélule

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
pomalidomide
Forme galénique
Gélule
Voie d'administration
Voie orale

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

myélome multiple

Source : ANSM

Posologie

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance de médecins expérimentés dans la prise en charge du myélome multiple.

La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique 4.4).

Posologie

Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg prise par voie orale une fois par jour les jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours.

Le pomalidomide est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous.

La dose initiale recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m2 par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par jour, aux jours indiqués dans le tableau 1. La dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg prise par voie orale une fois par jour, aux jours indiqués dans le tableau 1.

Le traitement par le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Tableau 1. Schéma posologique recommandé pour le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cycles 1-8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">Jour (de chaque cycle de 21 jours)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 2 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 7 8 9 10 11 12 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 14 15 16 17 18 19 20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">21</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pomalidomide (4 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• • •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• • • • • • •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bortézomib (1,3 mg/m2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">•</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">•</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dexaméthasone (20 mg) *</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• • • •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cycle 9 et cycles suivants</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">Jour (de chaque cycle de 21 jours)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 2 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 7 8 9 10 11 12 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 14 15 16 17 18 19 20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">21</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pomalidomide (4 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• • •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• • • • • • •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bortézomib (1,3 mg/m2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">•</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">•</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dexaméthasone (20 mg) *</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• •</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table>

Pour les patients dont l'âge est > 75 ans, voir les populations particulières.

Modification de dose ou interruption du traitement par le pomalidomide

Pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux de neutrophiles doit être  1 x 109/l et le taux de plaquettes  50 x 109/l.

Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par le pomalidomide en cas d'effets indésirables sont présentées dans le tableau 2 ci-dessous et les paliers de dose sont définis dans le tableau 3 ci-dessous :

Tableau 2. Instructions pour les modifications de dose de pomalidomide∞

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie* PNN** < 0,5 x 109/l ou neutropénie fébrile (fièvre  38,5 °C et PNN < 1 x 109/l) Retour des PNN  1 x 109/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par le pomalidomide pour le reste du cycle. Contrôler la NFS*** une fois par semaine. Reprendre le traitement par le pomalidomide en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour chaque chute ultérieure < 0,5 x 109/l Retour des PNN  1 x 109/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par le pomalidomide. Reprendre le traitement par le pomalidomide en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Thrombopénie Numération plaquettaire < 25 x 109/l Retour de la numération plaquettaire  50 x 109/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par le pomalidomide pour le reste du cycle. Contrôler la NFS*** une fois par semaine. Reprendre le traitement par le pomalidomide en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour chaque chute ultérieure < 25 x 109/l Retour de la numération plaquettaire  50 x 109/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par le pomalidomide. Reprendre le traitement par le pomalidomide en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Éruption cutanée Éruption cutanée de grades 2-3 Éruption cutanée de grade 4 ou formation de vésicules (y compris en cas d'angiœdème, de réaction anaphylactique, d'éruption exfoliatrice ou bulleuse ou de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou d'une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS))</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Envisager une interruption ou l'arrêt du traitement par le pomalidomide. Arrêter définitivement le traitement. (voir rubrique 4.4).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autre Autres effets indésirables de grade  3 liés au pomalidomide</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par le pomalidomide pour le reste du cycle. Lors du cycle suivant, reprendre le traitement en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure (attendre que l'effet indésirable ait disparu ou ait régressé à un grade ≤ 2 avant de reprendre le traitement).</td> </tr> </table>

∞ Les instructions pour les modifications de dose dans ce tableau s'appliquent au pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone et au pomalidomide en association avec la dexaméthasone.

*En cas de neutropénie, le médecin doit envisager l'utilisation de facteurs de croissance.

**PNN – polynucléaires neutrophiles.

*** NFS – numération formule sanguine.

Tableau 3. Réduction de la dose de pomalidomide∞

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose orale de pomalidomide</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose -1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose -2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose -3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg</td> </tr> </table>

∞La réduction de dose dans ce tableau s'applique au pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone et au pomalidomide en association avec la dexaméthasone.

Si les effets indésirables réapparaissent après réduction de la dose à 1 mg, le traitement doit être arrêté.

Inhibiteurs puissants du CYP1A2

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50 % (voir les rubriques 4.5 et 5.2).

Modification de dose ou interruption du traitement par le bortézomib

Pour les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par le bortézomib en cas d'effets indésirables, les médecins doivent se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du bortézomib.

Modification de dose ou interruption du traitement par la dexaméthasone

Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par la dexaméthasone à faible dose en cas d'effets indésirables sont présentées dans les tableaux 4 et 5 ci-dessous. Toutefois, les décisions liées à l'interruption ou la reprise du traitement sont à l'appréciation du médecin, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Tableau 4. Instructions pour les modifications de dose de dexaméthasone

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dyspepsie de grades 1-2 Dyspepsie de grade  3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre le traitement et traiter par des antihistaminiques (H2) ou équivalents. Diminuer la dose d'un palier si les symptômes persistent. Interrompre le traitement jusqu'à la résolution des symptômes. Ajouter un antihistaminique (H2) ou équivalent et reprendre le traitement en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Œdème de grade  3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Utiliser des diurétiques si nécessaire et diminuer la dose d'un palier.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Confusion ou altération de l'humeur de grade  2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement jusqu'à la résolution des symptômes. Reprendre le traitement en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Faiblesse musculaire de grade  2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement jusqu'à ce que la faiblesse musculaire ait régressé à un grade ≤ 1. Reprendre le traitement en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hyperglycémie de grade  3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose d'un palier. Traiter par insuline ou hypoglycémiants oraux comme nécessaire.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pancréatite aiguë</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Retirer la dexaméthasone du traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autres événements indésirables de grade  3 liés à la dexaméthasone</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter l'administration de dexaméthasone jusqu'à la régression de l'événement indésirable à un grade ≤ 2. Reprendre le traitement en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.</td> </tr> </table>

Si la récupération des toxicités est prolongée au-delà de 14 jours, la dose de dexaméthasone sera reprise en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.

Tableau 5. Réduction de dose de dexaméthasone

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 75 ans Dose (Cycles 1-8 : Jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 d'un cycle de 21 jours Cycle  9 : Jours 1, 2, 8, 9 d'un cycle de 21 jours)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 75 ans Dose (Cycles 1-8 : Jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 d'un cycle de 21 jours Cycle  9 : Jours 1, 2, 8, 9 d'un cycle de 21 jours)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose -1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose -2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mg</td> </tr> </table>

Le traitement par la dexaméthasone doit être interrompu si le patient ne tolère pas une dose de 8 mg s'il est âgé de ≤ 75 ans ou s'il ne tolère pas une dose de 4 mg s'il est âgé de > 75 ans.

En cas d'arrêt définitif d'un composant du traitement, la poursuite des médicaments restants est à l'appréciation du médecin.

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg prise par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.

La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg prise par voie orale une fois par jour les

jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Le traitement par le pomalidomide en association avec la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Modification de dose ou interruption du traitement par le pomalidomide

Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par le pomalidomide en cas d'effets indésirables sont présentées dans les tableaux 2 et 3.

Modification de dose ou interruption du traitement par la dexaméthasone

Les instructions concernant les réductions de dose de dexaméthasone en cas d'effets indésirables sont présentées dans le tableau 4. Les instructions concernant les réductions de dose de la dexaméthasone en cas d'effets indésirables sont présentées dans le tableau 6 ci-dessous. Toutefois, les décisions liées à

l'interruption ou la reprise du traitement sont à l'appréciation du médecin, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) en vigueur.

Tableau 6. Réduction de dose de dexaméthasone

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 75 ans Jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 75 ans Jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose -1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Palier de dose -2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mg</td> </tr> </table>

Le traitement par la dexaméthasone doit être interrompu si le patient ne tolère pas une dose de 10 mg s'il est âgé de ≤ 75 ans ou s'il ne tolère pas une dose de 8 mg s'il est âgé de > 75 ans.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n'est nécessaire.

Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Chez les patients dont l'âge est > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de :

• Pour les cycles 1 à 8 : 10 mg une fois par jour les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle de 21 jours.

• Pour le cycle 9 et les cycles suivants : 10 mg une fois par jour les jours 1, 2, 8 et 9 de chaque cycle de 21 jours.

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

Chez les patients dont l'âge est > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de :

• 20 mg une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Insuffisance hépatique

Les patients ayant un taux sérique de bilirubine totale > 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) étaient exclus des études cliniques. L'insuffisance hépatique a un effet modeste sur la pharmacocinétique du pomalidomide (voir rubrique 5.2). Aucune adaptation de la dose initiale de pomalidomide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie selon les critères de Child-Pugh. Cependant, la survenue d'effets indésirables doit être surveillée attentivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique et une réduction de la dose ou l'interruption du traitement par le pomalidomide doit être envisagée si nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les jours d'hémodialyse, les patients doivent prendre leur dose de pomalidomide après l'hémodialyse.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée du pomalidomide chez les enfants âgés de 0 à 17 ans dans l'indication de myélome multiple.

En dehors des indications autorisées, le pomalidomide a été étudié chez des enfants âgés de 4 à 18 ans présentant des tumeurs cérébrales récurrentes ou progressives. Toutefois, les résultats des études n'ont pas permis de conclure que les bénéfices obtenus d'un tel usage dépassaient les risques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

Mode d'administration

Voie orale.

Les gélules Imnovid doivent être prises par voie orale chaque jour environ à la même heure. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées (voir rubrique 6.6). Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas. Si le patient oublie de prendre une dose de pomalidomide pendant une journée, il doit prendre la dose normale prescrite à l'heure habituelle le lendemain. La dose ne doit pas être ajustée pour compenser une dose omise les jours précédents.

Il est recommandé d'appuyer sur une extrémité seulement de la gélule pour la sortir de la plaquette, ce qui réduit le risque de déformation ou de rupture de la gélule.

Source : EMA

Contre-indications

En l'absence de contraception efficace
Femme en âge de procréer
SAUF celles qui remplissent les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse.
Grossesse

Consulter un médecin
DRESS syndrome
incluant dans les reactions d'hypersensibilité graves
Informer le patient
Informer le personnel soignant
Ne pas effectuer de don de sang
Ne pas effectuer de don de sperme
Respecter les modalités de manipulation
Respecter les procédures de sécurité
Vérifier l'absence de grossesse
accident vasculaire cérébral
incluant dans les thrombo-embolies arterielles
alanine aminotransférase augmentée
surtout pendant les 6 premiers mois du traitement
angioedème
incluant dans les reactions d'hypersensibilité graves
anémie
si diagnostic bien confirmé,cette situation est incluant dans les effets indesirables hematologiques sevères
atteinte pulmonaire
augmentation de bilirubinémie
surtout pendant les 6 premiers mois du traitement
cancer cutané non mélanomateux
incluant dans le cancer secondaire
cancer secondaire
confusion
chez les conducteurs vehicules ou les machinistes
confusion
diminution de niveau de conscience
chez les conducteurs vehicules ou les machinistes
effet indésirable hématologique
effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
embolie pulmonaire
incluant dans les thrombo-embolies veineuses
fatigue
chez les conducteurs vehicules ou les machinistes
fibrillation auriculaire
incluant dans les evenements cardiaques
hypothyroïdie
hépatite
surtout pendant les 6 premiers mois du traitement
infarctus du myocarde
incluant dans les thrombo-embolies arterielles
insuffisance cardiaque congestive
incluant dans les evenements cardiaques
insuffisance hépatique aiguë
leucoencéphalopathie multifocale progressive
si diagnostic confirmé
neutropénie
si diagnostic bien confirmé,cette situation est incluant dans les effets indesirables hematologiques sevères
pneumonie
pneumopathie interstitielle diffuse
si diagnostic bien etabli
réaction anaphylactique
incluant dans les reactions d'hypersensibilité graves
symptôme neuropsychiatrique
y compris les troubles cognitifs,les troubles comportementaux
syndrome de Lyell
incluant dans les reactions d'hypersensibilité graves
syndrome de Stevens-Johnson
incluant dans les reactions d'hypersensibilité graves, reprise du traitement après la guérison
thromboembolie
atteintes veineuses ou arterielles
thrombopénie
si diagnostic bien confirmé, cette situation est incluant dans les effets indesirables hematologiques sevères
thrombose veineuse profonde
incluant dans les thrombo-embolies veineuses
éruption bulleuse
incluant dans les reactions d'hypersensibilité graves
éruption exfoliative
incluant dans les reactions d'hypersensibilité graves
étourdissement
œdème pulmonaire
incluant dans les evenements cardiaques

Source : ANSM

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.

Conduite à tenir

D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.

Conduite à tenir

Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).

laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale

A prendre en compte

Nature du risque et mécanisme d'action

Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.

Conduite à tenir

Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le pomalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par le pomalidomide, il est recommandé d'adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. Le pomalidomide est présent dans le sperme humain. À titre de précaution, tous les hommes recevant le pomalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris pendant les interruptions de traitement, et pendant 7 jours après l'arrêt du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Grossesse
Un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l'être humain. Le pomalidomide est contre indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le pomalidomide est excrété dans le lait maternel. Après administration chez des rates allaitantes, le pomalidomide a été détecté dans le lait. Compte tenu du risque d'effets indésirables du pomalidomide chez l'enfant allaité, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Le pomalidomide a eu des effets délétères sur la fertilité et il a été tératogène chez l'animal. Après administration chez des lapines gestantes, le pomalidomide a traversé la barrière placentaire et a été détecté dans le sang des fœtus (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Autres immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX06
Mécanisme d'action
Le pomalidomide a un effet cytotoxique direct contre le myélome, des effets immunomodulateurs et il inhibe le support des cellules stromales pour la prolifération des cellules malignes du myélome multiple. En particulier, le pomalidomide inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules malignes hématopoïétiques. En outre, le pomalidomide inhibe la prolifération des lignées cellulaires de myélome multiple résistantes au lénalidomide et exerce un effet synergique avec la dexaméthasone dans les lignées cellulaires sensibles et résistantes au lénalidomide pour induire l'apoptose des cellules malignes. Le pomalidomide stimule l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et inhibe la synthèse de cytokines pro inflammatoires (par exemple TNF-α et IL-6) par
les monocytes. Le pomalidomide inhibe également l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales.
Le pomalidomide se lie directement à la protéine céréblon (CRBN), qui fait partie d'un complexe E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (acide désoxyribonucléique [DNA] damage-binding protein 1), cullin 4 (CUL4) et régulateur de cullins-1 (Roc1), et pouvant inhiber l'auto-ubiquitination du CRBN dans le complexe. Les ubiquitines ligases E3 sont responsables de la polyubiquitination de différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropes observés sur les cellules dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide.
En présence de pomalidomide in vitro, les protéines substrats Aiolos et Ikaros sont ciblées pour l'ubiquitination et la dégradation qui en découle, ce qui entraîne des effets cytotoxiques directs et des effets immunomodulateurs. In vivo, un traitement par le pomalidomide entraîne une diminution des taux d'Ikaros chez les patients présentant un myélome multiple en rechute - réfractaires au lénalidomide.
Efficacité et sécurité cliniques
Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
L'efficacité et la sécurité du pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone à faible dose (Pom + Btz + Dex-DF) ont été évaluées par rapport à celles du bortézomib en association avec la dexaméthasone à faible dose (Btz + Dex-DF) dans une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert (CC-4047-MM-007) chez des patients adultes présentant un myélome multiple qui avaient reçu au moins un traitement antérieur comportant le lénalidomide et avaient montré une progression de la maladie durant le dernier traitement ou après celui-ci. Au total, 559 patients ont été inclus et randomisés dans l'étude : 281 dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF et 278 dans le groupe Btz + Dex-DF. 54 % des patients étaient des hommes ; l'âge médian de la population globale était de 68 ans (min, max : 27 ; 89 ans). Environ 70 % des patients étaient réfractaires au lénalidomide (71,2 % dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF, 68,7 % dans le groupe Btz + Dex-DF). Environ 40 % des patients étaient en 1^rerechute et environ 73 % des patients avaient reçu du bortézomib comme traitement antérieur.
Les patients du groupe Pom + Btz + Dex-DF ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours. Le bortézomib (1,3 mg/m²/dose) a été administré aux patients dans les deux groupes de l'étude les jours 1, 4, 8 et 11 des 21 jours des cycles 1 à 8 ; ainsi que les jours 1 et 8 des 21 jours du cycle 9 et des cycles suivants. La dexaméthasone à faible dose (20 mg/jour
[≤ 75 ans] ou 10 mg/jour [> 75 ans]) a été administrée aux patients des deux groupes de l'étude les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 d'un cycle de 21 jours pour les cycles 1 à 8 et les jours 1, 2, 8 et 9 des 21 jours du cycle 9 et des cycles suivants. En cas de besoin, les doses ont été réduites et le traitement a été temporairement interrompu ou arrêté pour gérer la toxicité (voir rubrique 4.2).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par l'analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC) selon les critères IMWG en utilisant la population en intention de traiter (ITT). Dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF, après une durée médiane de suivi de 15,9 mois, la durée médiane de la SSP a été de 11,20 mois (IC à 95 % : 9,66 ; 13,73). Dans le groupe Btz + Dex-DF, la durée médiane de la SSP a été de 7,1 mois (IC à 95 % : 5,88 ;
8,48).
Une synthèse des données d'efficacité globales est présentée dans le tableau 8, à la date du gel des données, le 26 octobre 2017. La figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la population ITT.
Tableau 8. Synthèse des données d'efficacité globales

	Pom + Btz + Dex-DF (N = 281)	Btz + Dex-DF (N = 278)
SSP (mois)
Durée médiane^a(IC à 95 %) ^b	11,20 (9,66 ; 13,73)	7,10 (5,88 ; 8,48)
RR^c(IC à 95 %), valeur P^d	0,61 (0,49 ; 0,77), < 0,0001
TRG, n (en %)	82,2 %	50,0 %
RCs	9 (3,2)	2 (0,7)
RC	35 (12,5)	9 (3,2)
TBRP ou mieux	104 (37,0)	40 (14,4)
RP	83 (29,5)	88 (31,7)
RC (IC à 95 %)^e, valeur P^f	5,02 (3,35 ; 7,52), < 0,001
DdR (mois)
Durée médiane^a(IC à 95 %) ^b	13,7 (10,94 ; 18,10)	10,94 (8,11 ; 14,78)
RR^c(IC à 95 %)	0,76 (0,56 ; 1,02)

Btz = bortézomib ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; DdR = durée de réponse ; RR = rapport des risques ; Dex-
DF = dexaméthasone à dose faible ; RC = rapport des cotes (Odds Ratio) ; TRG = taux de réponse globale ; SSP = survie sans progression ; POM = pomalidomide ; RP = réponse partielle ; RCs = réponse complète stricte ; TBRP = très bonne réponse partielle.
^aLa médiane est basée sur l'estimation de Kaplan Meier.
^bIC à 95 % pour la médiane.
^cBasé sur le modèle à risques proportionnels de Cox.
^dLa valeur P est basée sur un test du log-rank stratifié.
^eRapports des cotes (Odds Ratio) pour Pom + Btz + Dex-DF/Btz + Dex-DF.
^fLa valeur p est basée sur un test CMH, avec stratification en fonction de l'âge (<= 75 ans vs> 75 ans), du nombre de traitements antérieurs du myélome (1 versus > 1) et du taux de bêta 2 microglobuline lors de la sélection (< 3,5 mg/l versus  3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l versus
> 5,5 mg/l).
La durée médiane de traitement a été de 8,8 mois (12 cycles de traitement) dans le groupe
Pom + Btz + Dex-DF et de 4,9 mois (7 cycles de traitement) dans le groupe Btz + Dex-DF.
L'avantage en termes de SSP était plus marqué chez les patients ayant reçu une seule ligne de traitement antérieure. Chez les patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure du myélome, la durée médiane de la SSP a été de 20,73 mois (IC à 95 % : 15,11 ; 27,99) dans le groupe
Pom + Btz + Dex-DF et de 11,63 mois (IC à 95 % : 7,52 ; 15,74) dans le groupe Btz + Dex-DF. Une réduction de 46 % du risque a été observée avec le traitement par Pom + Btz + Dex-DF (RR = 0,54, IC à 95 % : 0,36 ; 0,82).
Figure 1. Survie sans progression déterminée par l'analyse de la réponse par l'IRAC selon les critères IMWG (test du log- rank stratifié) (population ITT)
Date de gel des données : 26 octobre 2017
L'analyse finale de la survie globale (SG) portant sur les données disponibles au 13 mai 2022 (médiane de suivi de 64,5 mois) indique une SG médiane estimée selon la méthode de Kaplan-Meier de 35,6 mois pour le groupe Pom + Btz + Dex-DF et de 31,6 mois pour le groupe Btz + Dex-DF ; RR = 0,94, IC à 95 % : -0,77 ; 1,15, avec un taux global d'événement de 70,0 %. Aucun ajustement de l'analyse de la SG n'a été réalisé pour prendre en compte les traitements reçus ultérieurement.
Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone
L'efficacité et la sécurité du pomalidomide en association avec la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert (CC-4047-MM 003) au cours de laquelle le traitement par pomalidomide plus dexaméthasone à faible dose (Pom + Dex-DF) a été comparé à la dexaméthasone à dose élevée en monothérapie (Dex-DE) chez des patients adultes présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie avait progressé pendant le dernier traitement. Au total, 455 patients ont été inclus dans l'étude : 302 dans le groupe Pom + Dex-DF et 153 dans le groupe Dex-DE. La majorité des patients étaient des hommes (59 %) blancs (79 %) ; l'âge médian de la population globale était de 64 ans (min, max : 35, 87 ans).
Les patients du groupe Pom+Dex-DF ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone à dose faible (40 mg) était administrée une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours. Pour le groupe Dex-DE, la dexaméthasone (40 mg) était administrée une fois par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 d'un cycle de 28 jours. Chez les patients de plus de 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone était de 20 mg. Le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
1: POM+BTZ+DEX-DF
2: BTZ+DEX-DF
Evénements: 1 = 154, 2 = 162
Valeur _P(test du log rank-bilatéral) < 0,0001
RR (1 versus 2) (IC à 95%): 0,61 (0,49; 0,77)
Médiane de KM en mois (95% CI): 1 = 11.20 (9,66; 13,73)
2 = 7,10 (5,88; 8,48)
Nombre de patients à risque
SSP – temps de randomisation (mois)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Pour la population en intention de traiter (ITT), la médiane de SSP, déterminée par l'analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC) selon les critères IMWG a été de 15,7 semaines (IC à 95 % : 13,0 ; 20,1) dans le groupe Pom + Dex-DF ; le
taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 35,99 % (± 3,46 %). Dans le groupe Dex-DE, la médiane de SSP a été de 8,0 semaines (IC à 95 % : 7,0 ; 9,0) ; le taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 12,15 % (± 3,63 %).
La SSP a été évaluée dans plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, groupe ethnique, score ECOG, facteurs de stratification (âge, populations de maladie, traitements du myélome antérieurs [2, > 2]), paramètres de significativité pronostique sélectionnés (taux initial de bêta 2 microglobuline, taux initial d'albumine, présence d'une insuffisance rénale lors de l'inclusion et risque cytogénétique) et exposition et absence de réponse aux traitements antérieurs du myélome. Quel que soit le groupe évalué, la SSP a été généralement concordante avec celle observée dans la population ITT pour les deux groupes de traitement.
Une synthèse de la SSP est présentée dans le tableau 9 pour la population ITT. La figure 2 présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la population ITT.
Tableau 9. Durée de survie sans progression déterminée par l'analyse de l'IRAC selon les critères IMWG (test du log-rank stratifié) (population ITT)

	Pom + Dex-DF (N = 302)	Dex-DE
		(N = 153)
Survie sans progression (SSP), N	302 (100,0)	153 (100,0)
Censurés, n (%)	138 (45,7)	50 (32,7)
Progression/Décès, n (%)	164 (54,3)	103 (67,3)
Durée de survie sans progression (semaines)

Médiane^a	15.7	8.0
IC à 95 % bilatéral^b	[13,0 ; 20,1]	[7,0 ; 9,0]
Rapport de risque (Pom + Dex-DF/Dex-DE) IC à 95 % bilatéral ^c	0,45 [0,35 ; 0,59]

Valeur P (test du log-rank bilatéral) ^d	< 0,001
Note : IC = intervalle de confiance ; IRAC =Independent ReviewAdjudication Committee, Comité d'adjudication
indépendant ; NE = non estimable.
^aLa médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
^bIntervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie sans progression.
^cSur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de
traitement, avec stratification en fonction de l'âge
(≤ 75 versus  75), des populations de maladie (réfractaire au lénalidomide et au bortézomib versus non réfractaire aux
deux substances actives) et du nombre de traitements antérieurs du myélome (2 versus > 2).
^dLa valeur P est basée sur un test du log-rank stratifié selon les mêmes facteurs de stratification que le modèle de Cox
ci-dessus.
Date de gel des données : 07 septembre 2012

Figure 2. Survie sans progression déterminée par l'analyse de la réponse par l'IRAC selon les critères IMWG (test du log-rank stratifié) (population ITT)
Date de gel des données : 07 septembre 2012
La survie globale était le principal critère secondaire de l'étude. Au total, 226 patients du groupe Pom + Dex-DF (74,8 %) et 95 patients du groupe Dex-DE (62,1 %) étaient en vie à la date du gel des données (7 septembre 2012). La médiane de survie globale des estimations de Kaplan Meier n'a pas été atteinte pour le groupe Pom + Dex-DF, mais il est attendu qu'elle soit d'au moins 48 semaines, soit la limite inférieure de l'IC à 95 %. Dans le groupe Dex-DF, la SG médiane a été de 34 semaines (IC à 95 % : 23,4, 39,9). Le taux sans événement à 1 an a été de 52,6 % (± 5,72 %) dans le groupe
Pom + Dex-DF et de 28,4 % (± 7,51 %) dans le groupe Dex-DE. La différence de survie globale entre les deux groupes de traitement a été statistiquement significative (P < 0,001).
Une synthèse de la survie globale est présentée dans le Tableau 10 pour la population ITT. La figure 3 présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SG dans la population ITT.
Sur la base des résultats des deux critères de SSP et de SG, le Comité de surveillance indépendant établi pour cette étude a recommandé de terminer l'étude et de faire passer les patients du groupe Dex-DE dans le groupe Pom + Dex-DF.
Tableau 10. Survie globale : Population ITT

	Statistiques	Pom + Dex-DF (N = 302)	Dex-DE
	Statistiques	Pom + Dex-DF (N = 302)	(N = 153)
	N	302 (100,0)	153 (100,0)
Censurés	n (%)	226 (74,8)	95 (62,1)
Décédés	n (%)	76 (25,2)	58 (37,9)
Durée de survie (semaines)	Médiane^a	NE	34,0
	IC à 95 % bilatéral^b	[48,1 ; NE]	[23,4 ; 39,9]
Rapport de risque (Pom + Dex-DF/Dex-DE) [IC à 95 % bilatéral^c]		0,53 [0,37 ; 0,74]

Valeur P (test du log rank bilatéral)^d		< 0,001

Note : IC = intervalle de confiance. NE = non estimable.
^aLa médiane est basée sur l'estimation de Kaplan Meier.
^bIntervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie globale.
^cSur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement.
^dLa valeur P est basée sur un test du log-rank non stratifié.
Date de gel des données : 07 sept. 2012
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population ITT)
Date de gel des données : 07 sep. 2012
Population pédiatrique
Dans une étude de phase 1 à dose croissante, en ouvert, à bras unique, la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du pomalidomide pour les patients pédiatriques a été déterminée à 2,6 mg/m²/jour, administrée par voie orale les Jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours répété.
L'efficacité n'a pas été démontrée dans une étude multicentrique de phase 2, en ouvert, en groupes parallèles, menée auprès de 52 patients pédiatriques âgés de 4 à 18 ans, traités par le pomalidomide et présentant un gliome de haut grade, un médulloblastome, un épendymome ou un gliome infiltrant du tronc cérébral (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG), récurrent ou progressif, avec localisation primaire dans le système nerveux central (SNC).
Dans l'étude de phase 2, deux patients du groupe gliome de haut grade (N = 19) ont obtenu une réponse comme définie dans le protocole, l'un de ces patients présentant une réponse partielle (RP) et l'autre présentant une maladie stable (MS) à long terme, qui a résulté en une réponse objective (RO) et un taux de MS à long terme de 10,5 % (IC à 95 % : 1,3, 33,1). Un patient du groupe épendymome (N = 9) a présenté une MS à long terme, qui a résulté en une RO et un taux de MS à long terme de 11,1 % (IC à 95 % : 0,3, 48,2). Aucune RO confirmée ni MS à long terme a été observée chez les patients évaluables dans les groupes gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG) (N = 9) et médulloblastome (N = 9). Aucun des 4 groupes parallèles évalués dans cette étude de phase 2 n'a satisfait le critère d'évaluation principal de réponse objective ou de taux de maladie stable à long terme.
Le profil de sécurité globale du pomalidomide chez les patients pédiatriques était cohérent avec le profil de sécurité connu pour les adultes. Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été évalués dans une analyse PK intégrée des études de phase 1 et de phase 2 et ne présentaient aucune différence significative avec ceux observés chez les patients adultes (voir rubrique 5.2).

Absorption
Après administration d'une dose orale unique, l'absorption du pomalidomide est d'au moins 73 % et la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte en 2 à 3 heures. L'exposition systémique (ASC : aire sous la courbe) au pomalidomide augmente de façon à peu près linéaire et dose-proportionnelle. Après administration de doses répétées, le rapport d'accumulation du pomalidomide est de 27 à 31 % sur l'ASC.
L'administration au cours d'un repas hyperlipidique et hypercalorique ralentit la vitesse d'absorption, en diminuant d'environ 27 % la C_maxmoyenne, mais a un effet minimal sur l'absorption totale, avec une diminution de 8 % de l'ASC moyenne. Par conséquent, le pomalidomide peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen du pomalidomide est de 62 à 138 litres à l'état d'équilibre. Après administration d'une dose de 2 mg une fois par jour pendant 4 jours chez des volontaires sains, le pomalidomide est distribué dans le sperme à une concentration représentant environ 67 % de la concentration plasmatique à 4 heures post-dose (environ le T_max). In vitro, la liaison des énantiomères du pomalidomide aux protéines plasmatiques humaines est de 12 % à 44 % et n'est pas dépendante de la concentration.
Biotransformation
Le pomalidomide est le principal composant en circulation (environ 70 % de la radioactivité plasmatique) in vivo après administration d'une dose orale unique de [¹⁴C]-pomalidomide (2 mg) chez des volontaires sains. Aucun métabolite n'est présent à une concentration supérieure à 10 % de la radioactivité de la molécule mère ou de la radioactivité totale dans le plasma.
Les principales voies métaboliques de la radioactivité excrétée sont une hydroxylation suivie d'une glucuroconjugaison ou d'une hydrolyse. In vitro, le CYP1A2 et le CYP3A4 ont été identifiés comme les principales enzymes impliquées dans l'hydroxylation du pomalidomide induite par le CYP, avec des contributions supplémentaires minimes du CYP2C19 et du CYP2D6. Le pomalidomide est également un substrat de la glycoprotéine P in vitro. L'administration concomitante de pomalidomide avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P gp ou avec la carbamazépine, un
inducteur puissant du CYP3A4/5, n'a pas eu d'effets cliniquement pertinents sur l'exposition au pomalidomide. L'administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107 % l'exposition moyenne au pomalidomide (intervalle de confiance à 90 % [91 % à 124 %]) par rapport au pomalidomide plus kétoconazole. Dans une seconde étude menée pour évaluer la contribution d'un inhibiteur du CYP1A2 seul aux modifications du métabolisme, l'administration concomitante de la fluvoxamine seule et du pomalidomide a augmenté de 125 % l'exposition moyenne au pomalidomide [intervalle de confiance à 90 %, 98 % à 157 %] par rapport au pomalidomide administré seul. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50 %. Après administration de pomalidomide chez des fumeurs, le tabagisme étant connu comme induisant l'isoenzyme CYP1A2, il n'a pas été observé d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au pomalidomide par rapport à celle observée chez les non-fumeurs.
Sur la base des données in vitro, le pomalidomide n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes du cytochrome P-450 et il n'inhibe aucun des transporteurs de médicaments qui ont été étudiés. Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement pertinentes en cas d'administration concomitante du pomalidomide avec des substrats de ces voies.
Élimination
La demi-vie plasmatique du pomalidomide est d'environ 9,5 heures chez les volontaires sains et d'environ 7,5 heures chez les patients atteints d'un myélome multiple. La clairance corporelle totale (Cl/F) moyenne est d'environ 7 à 10 litres/heure.
Après administration d'une dose orale unique de [¹⁴C] pomalidomide (2 mg) chez des volontaires sains, environ 73 % et 15 % de la dose radioactive sont éliminés dans les urines et les fèces respectivement, 2 % et 8 % du radiocarbone administré étant éliminés sous forme de pomalidomide dans les urines et les fèces.
Le pomalidomide est fortement métabolisé avant l'élimination, les métabolites résultants étant éliminés essentiellement par voie urinaire. Les trois métabolites majeurs présents dans les urines (formés par hydrolyse ou hydroxylation suivie d'une glucuroconjugaison) représentent environ 23 %, 17 % et 12 % respectivement de la dose éliminée dans les urines.
Les métabolites dépendants du CYP représentent environ 43 % de la radioactivité totale éliminée, tandis que les métabolites hydrolytiques non dépendants du CYP représentent 25 % de celle-ci, l'élimination du pomalidomide sous forme inchangée représentant 10 % (2 % dans les urines et 8 % dans les fèces).
Pharmacocinétique de population
Selon une analyse pharmacocinétique de population utilisant un modèle bicompartimental, la clairance apparente (Cl/F) et le volume apparent de distribution dans le compartiment central (V₂/F) sont comparables chez les volontaires sains et les patients présentant un myélome multiple. Dans les tissus périphériques, le pomalidomide a été capté préférentiellement par les tumeurs, avec une clairance intercompartimentale apparente (Q/F) et un volume apparent de distribution dans le compartiment périphérique (V₃/F) 3,7 fois et 8 fois plus élevés respectivement que chez les volontaires sains.
Population pédiatrique
Suite à une dose orale unique de pomalidomide chez des enfants et jeunes adultes présentant une tumeur cérébrale primaire récurrente ou progressive, le T_maxmédian a été de 2 à 4 heures après la prise de la dose et correspondait à une moyenne géométrique des valeurs C_max(% CV) de 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) et 104 (18,3 %) ng/ml aux doses de 1,9, 2,6 et 3,4 mg/m², respectivement. L'ASC_0-24et l'ASC_0-infont suivi des tendances similaires, avec une exposition totale comprise entre 700 et
800 h•ng/ml environ aux 2 doses inférieures, et 1 200 h•ng/ml environ à la dose la plus élevée. Les estimations de la demi-vie se situaient entre 5 et 7 heures environ.
Aucune tendance claire n'a pu être mise en évidence avec une stratification en fonction de l'âge ou de l'usage de stéroïdes à la DMT.
Dans l'ensemble, les données suggèrent que l'ASC a augmenté de manière presque proportionnelle à l'augmentation de la dose de pomalidomide, alors que l'augmentation de la C_maxétait généralement proportionnellement inférieure.
La pharmacocinétique du pomalidomide après des administrations orales de doses allant de
1,9 mg/m²/jour à 3,4 mg/m²/jour a été déterminée pour 70 patients âgés de 4 à 20 ans dans une analyse intégrée d'une étude de phase 1 et de phase 2 portant sur les tumeurs cérébrales pédiatriques récurrentes ou progressives. Les profils de concentrations-temps du pomalidomide ont été décrits de manière adéquate par un modèle de PK à compartiment unique avec une absorption et une élimination de premier ordre. Le pomalidomide a présenté une PK linéaire et invariante dans le temps avec une variabilité modérée. Les valeurs typiques de Cl/F, Vc/F, Ka et temps de latence du pomalidomide étaient de 3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h^-1et 0,454 h, respectivement. La demi-vie d'élimination terminale du pomalidomide était de 7,33 heures. Excepté pour la surface corporelle (SC), aucune des covariables testées, notamment l'âge et le sexe, n'a eu d'effet sur la PK du pomalidomide. Bien que la SC ait été identifiée comme une covariable statistiquement significative des valeurs de Cl/F et Vc/F du pomalidomide, l'impact de la SC sur les paramètres d'exposition n'a pas été considéré cliniquement significative.
De manière générale, il n'y a pas de différence significative de PK du pomalidomide entre les patients pédiatriques et les patients adultes.
Sujets âgés
Selon les analyses pharmacocinétiques de population chez des volontaires sains et des patients présentant un myélome multiple, il n'est pas observé d'effet significatif de l'âge (19 à 83 ans) sur la clairance du pomalidomide administré par voie orale. Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans) recevant le pomalidomide (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les paramètres pharmacocinétiques du pomalidomide n'étaient pas significativement modifiés chez les patients présentant une insuffisance rénale (définie par la clairance de la créatinine ou le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr  60 ml/minute). L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 98,2 % avec un intervalle de confiance à 90 % (77,4 % à 120,6 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (DFGe  30 et ≤ 45 ml/minute/1,73 m²) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 100,2 % avec un intervalle de confiance à 90 % (79,7 % à 127,0 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse (ClCr < 30 ml/minute ou DFGe < 30 ml/minute/1,73 m²) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était augmentée de 35,8 % avec un IC à 90 % (7,5 % à 70,0 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère nécessitant des dialyses (ClCr < 30 ml/minute nécessitant des dialyses) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les variations moyennes de l'exposition au pomalidomide dans chacun de ces groupes d'insuffisants rénaux ne nécessitent pas d'adaptation de la dose.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques sont légèrement modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (définie selon les critères de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Par rapport aux volontaires sains, l'exposition moyenne au pomalidomide est augmentée de 51 % (intervalle de confiance à 90 % [9 % à 110 %] chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère, de 58 % (intervalle de confiance à 90 % [13 % à 119 %] chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et de 72 % (intervalle de confiance à 90 %, [24 % à 138 %] chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Ces augmentations moyennes de l'exposition au pomalidomide dans chacun de ces groupes d'insuffisance hépatique ne nécessitent pas d‘adaptation de la dose ou du schéma posologique (voir rubrique 4.2).

Études de toxicologie en administration répétée
Chez le rat, l'administration chronique de pomalidomide aux doses de 50, 250 et 1 000 mg/kg/jour pendant 6 mois a été bien tolérée. Aucun effet indésirable n'a été observé aux doses allant jusqu'à
1 000 mg/kg/jour (rapport d'exposition égal à 175 comparativement à une dose clinique de 4 mg).
Chez le singe, le pomalidomide a été évalué dans des études en administration répétée d'une durée allant jusqu'à 9 mois. Dans ces études, les singes ont présenté une sensibilité plus élevée que les rats aux effets du pomalidomide. Les principales toxicités observées chez le singe étaient associées aux systèmes hématopoïétique et lymphoréticulaire. Dans l'étude de 9 mois chez le singe aux doses
de 0,05 ; 0,1 et 1 mg/kg/jour, une morbidité et l'euthanasie précoce de six animaux ont été observées à la dose de 1 mg/kg ; elles ont été imputées aux effets immunosuppresseurs (infection staphylococcique, diminution des lymphocytes du sang périphérique, inflammation chronique du côlon, déplétion lymphoïde à l'histologie et hypocellularité médullaire) aux expositions élevées au pomalidomide (rapport d'exposition égal à 15 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Ces effets immunosuppresseurs ont entraîné l'euthanasie précoce de quatre animaux en raison d'un mauvais état de santé (selles liquides, perte d'appétit, diminution de l'apport alimentaire et perte de poids) ; l'examen histopathologique de ces animaux a montré une inflammation chronique du côlon et une atrophie des villosités de l'intestin grêle. Une infection staphylococcique a été observée chez quatre singes ; trois de ces animaux ont répondu à une antibiothérapie et un est mort sans traitement. De plus, des observations compatibles avec une leucémie aiguë myéloblastique ont entraîné l'euthanasie d'un animal ; les observations cliniques et la pathologie clinique et/ou les anomalies médullaires constatées chez ce singe étaient en accord avec une immunosuppression. Une prolifération minime ou légère des canaux biliaires accompagnée d'augmentations des ALAT et des Gamma GT a également été observée à la dose de 1 mg/kg/jour. L'examen des animaux soumis à une période de réversibilité a indiqué que tous les effets liés au traitement étaient réversibles dans les 8 semaines suivant l'arrêt du traitement, à l'exception de la prolifération des canaux biliaires intrahépatiques observée chez un animal du groupe 1 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été de 0,1 mg/kg/jour (rapport d'exposition égal à 0,5 comparativement à une dose clinique de 4 mg).
Génotoxicité/Carcinogénicité
Le pomalidomide n'a pas été mutagène dans les essais de mutation sur cellules bactériennes et cellules de mammifères et n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans des lymphocytes de sang périphérique humains ni de formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques dans la moelle osseuse de rats ayant reçu des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg/jour. Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse.
Fertilité et développement embryonnaire précoce
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, le pomalidomide a été administré chez les mâles et les femelles aux doses de 25, 250 et 1 000 mg/kg/jour. L'examen de l'utérus le 13^ejour de gestation a montré une diminution du nombre moyen d'embryons viables et une augmentation des échecs post implantatoires à toutes les doses. Par conséquent, la DSENO pour ces effets était inférieure à 25 mg/kg/jour (ASC_24h: 39 960 ng•h/ml (nanogrammes•heure/millilitre) à cette dose la plus faible testée et le rapport d'exposition était de 99 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Lorsque les mâles traités dans cette étude ont été accouplés avec les femelles non traitées, tous les paramètres utérins ont été comparables à ceux des témoins. Sur la base de ces résultats, les effets observés ont été imputés au traitement des femelles.
Développement embryonnaire et fœtal
Chez le rat et le lapin, le pomalidomide a été tératogène lorsqu'il a été administré pendant la phase d'organogenèse majeure. Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat, des malformations consistant en une absence de vessie, absence de thyroïde et fusion et défaut d'alignement des vertèbres thoraciques et lombaires (arcs centraux et/ou neuraux) ont été observées à toutes les doses (25, 250 et 1 000 mg/kg/jour).
Il n'a pas été mis en évidence de toxicité maternelle dans cette étude. Par conséquent, la DSENO maternelle a été de 1 000 mg/kg/jour et la DSENO en termes de toxicité sur le développement a été < 25 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 34 340 ng•h/ml le 17^ejour de gestation à cette dose la plus faible testée et le rapport d'exposition était de 85 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Chez le lapin, le pomalidomide administré à des doses allant de 10 à 250 mg/kg a induit des malformations embryonnaires et fœtales. Une augmentation des anomalies cardiaques a été observée à toutes les doses, avec une incidence significativement plus élevée à la dose de 250 mg/kg/jour. Aux doses
de 100 et 250 mg/kg/jour, de légères augmentations des échecs post implantatoires et de légères diminutions du poids des fœtus ont été constatées. À la dose de 250 mg/kg/jour, les malformations fœtales consistaient en anomalies des membres (flexion et/ou rotation des membres antérieurs et/ou postérieurs, doigts non attachés ou absents) et malformations osseuses associées (absence d'ossification métacarpienne, défaut d'alignement des phalanges et métacarpes, doigt absent, absence d'ossification des phalanges et tibia court non ossifié ou courbé) ; dilatation modérée du ventricule latéral du cerveau ; position anormale de l'artère sous-clavière droite ; absence du lobe intermédiaire du poumon ; implantation basse des reins ; modifications de la morphologie hépatique ; ossification absente ou incomplète du pelvis ; augmentation du nombre moyen de côtes thoraciques surnuméraires et diminution du nombre moyen de tarses ossifiés. Une faible réduction de la prise de poids des mères, une diminution significative des triglycérides et une diminution significative des poids absolu et relatif de la rate ont été observées aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour. La DSENO maternelle a été de
10 mg/kg/jour et la DSENO sur le développement a été inférieure 10 mg/kg/jour (l'ASC_24hétait de 418 ng•h/ml le 19^ejour de gestation à cette dose la plus faible testée, soit une valeur similaire à celle obtenue avec une dose clinique de 4 mg).

Source : EMA

Effets indésirables

affection des voies respiratoires supérieures
anémie
bronchite
constipation
contraction musculaire involontaire
diarrhée
diminution de l'appétit
dorsalgie
douleur osseuse
dyspnée
faiblesse musculaire
fatigue
hyperglycémie
hypokaliémie
insomnie
leucopénie
nausée
neuropathie périphérique sensitive
neutropénie
pneumonie
thrombopénie
toux
tremblement
vomissement
état fébrile
étourdissement
œdème périphérique

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

IMNOVID 3 mg, gélule
Commercialisé

Source : BDPM

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