Posaconazole 100 mg comprimé gastrorésistant

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC04.

Mécanisme d'action

Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.

Microbiologie

Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), les espèces Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus ; néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90% des champignons non-Aspergillus ont montré in vitro les concentrations minimales inhibitrices (CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L ; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n =65) de 2 mg/L ; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de 1 mg/L.

Résistance

Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces d'Aspergillus

Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l'EUCAST :

• Aspergillus flavus : 0,5 mg/L

• Aspergillus fumigatus : 0,5 mg/L

• Aspergillus nidulans : 0,5 mg/L

• Aspergillus niger : 0,5 mg/L

• Aspergillus terreus : 0,25 mg/L

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les différentes espèces d'Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas équivalentes aux concentrations critiques.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes pour le posaconazole [sensible (S) ; résistant (R)] :

• Candida albicans : S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L

• Candida tropicalis : S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

• Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour d'autres espèces de Candida.

Association avec d'autres médicaments antifongiques

L'utilisation d'association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l'efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n'y a actuellement aucune preuve clinique que l'association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.

Expérience clinique

Résumé de l'étude menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé dans l'aspergillose invasive

La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole pour le traitement de patients avec une aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude contrôlée, en double-aveugle (étude 69) menée chez 575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les critères EORTC/MSG.

Les patients ont été traités par posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou comprimés administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients recevant le comparateur étaient traités par voriconazole (n =287) administré par voie intraveineuse à une dose de 6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg deux fois par jour, ou par voie orale à une dose de 300 mg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était de 67 jours (posaconazole) et de 64 jours (voriconazole).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole. L'analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set (FAS)) prend en compte le sous-groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables : 163 sujets pour le posaconazole et 171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale de ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.

Tableau 3. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l'aspergillose invasive : mortalité toutes causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la population FAS

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Posaconazole </td> <td colspan="2"> Voriconazole </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Population </td> <td> N </td> <td> n (%) </td> <td> N </td> <td> n (%) </td> <td> Différence\* (IC 95%) </td> </tr> <tr> <td> Mortalité dans la population ITT à J 42 </td> <td> 288 </td> <td> 44 (15,3) </td> <td> 287 </td> <td> 59 (20,6) </td> <td> -5,3 % (-11,6 - 1,0) </td> </tr> <tr> <td> Mortalité dans la population ITT à J 84 </td> <td> 288 </td> <td> 81 (28,1) </td> <td> 287 </td> <td> 88 (30,7) </td> <td> -2,5 % (-9,9 - 4,9) </td> </tr> <tr> <td> Mortalité dans la population FAS à J 42 </td> <td> 163 </td> <td> 31 (19,0) </td> <td> 171 </td> <td> 32 (18,7) </td> <td> 0,3% (-8,2 - 8,8) </td> </tr> <tr> <td> Mortalité dans la population FAS à J 84 </td> <td> 163 </td> <td> 56 (34,4) </td> <td> 171 </td> <td> 53 (31,0) </td> <td> 3,1% (-6,9 - 13,1) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> \* Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur de randomisation (risque de mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel. </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 4. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l'aspergillose invasive : réponse clinique globale à la Semaine 6 et à la Semaine 12 dans la population FAS

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Posaconazole </td> <td colspan="2"> Voriconazole </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Population </td> <td> N </td> <td> Succès (%) </td> <td> N </td> <td> Succès (%) </td> <td> Différence\* (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td> Réponse clinique globale dans la population FAS à la semaine 6 </td> <td> 163 </td> <td> 73 (44,8) </td> <td> 171 </td> <td> 78 (45,6) </td> <td> -0.6 % (-11,2 - 10,1) </td> </tr> <tr> <td> Réponse clinique globale dans la population FAS à la semaine 12 </td> <td> 163 </td> <td> 69 (42,3) </td> <td> 171 </td> <td> 79 (46,2) </td> <td> -3.4 % (-13,9 - 7,1) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> \* La réponse clinique globale positive était définie comme la survie avec réponse partielle ou totale Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur randomisation (risque de mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel </td> </tr> </tbody></table>

Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole comprimé

L'étude 5615 est une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole comprimé. L'étude 5615 a été menée chez une population de patients similaire à celle précédemment étudiée au cours du programme clinique pivot avec la suspension buvable de posaconazole. Les données de pharmacocinétique et de sécurité issues de l'étude 5615 ont été intégrées aux données existantes (y compris les données sur l'efficacité) relatives à la suspension buvable.

La population de patients comprenait : 1) des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Deux groupes recevant des doses différentes ont été évalués : 200 mg deux fois par jour le premier jour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1A) et 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1B et Partie 2).

Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à l'état d'équilibre le 8ème jour, pour tous les sujets de la Partie 1 et pour un sous-groupe de la Partie 2. En outre, des échantillons épars pour les études pharmacocinétiques ont été prélevés certains jours pendant l'état d'équilibre avant la dose suivante (Cmin) chez une population plus vaste. Sur la base de la moyenne des concentrations Cmin, une prédiction de la concentration moyenne (Cmoy) a pu être calculée pour 186 sujets du groupe recevant 300 mg. Les analyses de pharmacocinétique menées sur la concentration moyenne Cmoy ont montré que pour 81 % des sujets traités à une dose journalière de 300 mg, la prédiction de la concentration moyenne à l'état d'équilibre se situait entre 500 et 2 500 ng/mL. Un sujet (< 1 %) avait une prédiction de Cmoy inférieure à 500 ng/mL et 19 % des sujets avaient une prédiction de Cmoy supérieure à 2 500 ng/mL. La prédiction de Cmoy moyenne à l'état d'équilibre obtenue pour l'ensemble des sujets était de 1 970 ng/mL.

Le Tableau 5 présente une comparaison de l'exposition (Cmoy) après administration de posaconazole en comprimé et en suspension buvable à des doses thérapeutiques chez des patients selon une répartition par quartiles. L'exposition après administration de comprimés était en général plus élevée que celle obtenue après administration de suspension buvable, bien que les valeurs se recoupent.

Tableau 5. Analyse par quartile des Cmoy obtenues chez les participants des études pivot sur le posaconazole en comprimé et en suspension buvable

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Posaconazole en comprimé </td> <td colspan="3"> Posaconazole en suspension buvable </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Prophylaxie dans la LMA et la GCSH Etude 5615 </td> <td> Prophylaxie dans la GVHD Etude 316 </td> <td> Prophylaxie dans la neutropénie Etude 1899 </td> <td> Traitement de l'aspergillose invasive Etude 0041 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> 300 mg 1 fois par jour (300 mg 2 fois par jour le premier jour)\* </td> <td> 200 mg 3 fois par jour </td> <td> 200 mg 3 fois par jour </td> <td> 200 mg 4 fois par jour (hospitalisation) puis 400 mg 2 fois par jour </td> </tr> <tr> <td> Quartile </td> <td> Valeurs extrêmes pCmoy (ng/mL) </td> <td> Valeurs extrêmes pCmoy (ng/mL) </td> <td> Valeurs extrêmes pCmoy (ng/mL) </td> <td> Valeurs extrêmes pCmoy (ng/mL) </td> </tr> <tr> <td> Q1 </td> <td> 442 - 1223 </td> <td> 22 - 557 </td> <td> 90 - 322 </td> <td> 55 - 277 </td> </tr> <tr> <td> Q2 </td> <td> 1240 - 1710 </td> <td> 557 - 915 </td> <td> 322 - 490 </td> <td> 290 - 544 </td> </tr> <tr> <td> Q3 </td> <td> 1719 - 291 </td> <td> 915 - 1563 </td> <td> 490 - 734 </td> <td> 550 - 861 </td> </tr> <tr> <td> Q4 </td> <td> 2304 - 9523 </td> <td> 1563 - 3650 </td> <td> 734 - 2200 </td> <td> 877 - 2010 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> pCmoy : prédiction de la Cmoy Cmoy = concentration moyenne mesurée à l'état d'équilibre \*20 patients ont reçu 200 mg 1 fois par jour (200 mg 2 fois par jour le premier jour) </td> </tr> </tbody></table>

Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole

Aspergillose invasive

La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements chez des patients traités en dernière ligne (étude 0041). Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d'un groupe contrôle externe issu d'une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d'aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).

Comme indiqué dans le tableau 6, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s'agissait pas d'une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

Tableau 6 : Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour l'aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Suspension buvable de posaconazole </td> <td colspan="2"> Groupe contrôle externe </td> </tr> <tr> <td> Réponse globale </td> <td colspan="2"> 45/107 (42 %) </td> <td colspan="2"> 22/86 (26 %) </td> </tr> <tr> <td> Succès par espèce </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> Toutes espèces confirmées mycologiquement </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Espèces d'Aspergillus </td> <td> 34/76 </td> <td> (45 %) </td> <td> 19/74 </td> <td> (26 %) </td> </tr> <tr> <td> A. fumigatus </td> <td> 12/29 </td> <td> (41 %) </td> <td> 12/34 </td> <td> (35 %) </td> </tr> <tr> <td> A. flavus </td> <td> 10/19 </td> <td> (53 %) </td> <td> 3/16 </td> <td> (19 %) </td> </tr> <tr> <td> A. terreus </td> <td> 4/14 </td> <td> (29 %) </td> <td> 2/13 </td> <td> (15 %) </td> </tr> <tr> <td> A. niger </td> <td> 3/5 </td> <td> (60 %) </td> <td> 2/7 </td> <td> (29 %) </td> </tr> </tbody></table>

Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues

Espèces de Fusarium

11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu'à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

Chromoblastomycose/Mycétome

9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu'à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose

11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu'à 460 jours.

Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899)

Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

L'étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l'hôte (GVH). Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).

La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l'étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

L'étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d'itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à J 100 après randomisation.

La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l'itraconazole.

Dans les deux études en prophylaxie, l'aspergillose était l'infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les Tableaux 7 et 8 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d'infections à Aspergillus chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

Tableau 7. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

<table> <tbody><tr> <td> Etude </td> <td> Suspension buvable de posaconazole </td> <td> Contrôle </td> <td> Valeur du p </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Pendant la période de traitement </td> </tr> <tr> <td> 1899 </td> <td> 7/304 (2) </td> <td> 25/298 (8) </td> <td> 0.0009 </td> </tr> <tr> <td> 316 </td> <td> 7/291 (2) </td> <td> 22/288 (8) </td> <td> 0.0038 </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Période d'évaluation prédéterminée </td> </tr> <tr> <td> 1899 </td> <td> 14/304 (5) </td> <td> 33/298 (11) </td> <td> 0.0031 </td> </tr> <tr> <td> 316 </td> <td> 16/301 (5) </td> <td> 27/299 (9) </td> <td> 0.0740 </td> </tr> </tbody></table>

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

: FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

: Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

: Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à 100 jours après la randomisation ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.

: Tous les patients randomisés

: Tous les patients traités

Tableau 8. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives

<table> <tbody><tr> <td> Etude </td> <td colspan="2"> Suspension buvable de posaconazole </td> <td> Contrôle </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Pendant la période de traitement </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> 1899 </td> <td> 2/304 (1) </td> <td> 20/298 (7) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> 316 </td> <td> 3/291 (1) </td> <td> 17/288 (6) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Période d'évaluation prédéterminée </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> 1899 </td> <td> 4/304 (1) </td> <td> 26/298 (9) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> 316 </td> <td> 7/301 (2) </td> <td> 21/299 (7) </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

: FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

: Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

: Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à 100 jours après la randomisation ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.

: Tous les patients randomisés

: Tous les patients traités

Dans l'étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l'analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).

Dans l'étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l'IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).

Population pédiatrique

L'expérience pédiatrique avec les comprimés de posaconazole est limitée.

Trois patients âgés de 14 à 17 ans ont été traités avec du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé à 300 mg/jour (deux fois par jour le Jour 1 suivi d'une fois par jour ensuite) dans l'étude sur le traitement de l'aspergillose invasive.

La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole ont été établies chez les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans. L'utilisation du posaconazole dans ces groupes d'âge est étayée par des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez les adultes et des données 41 de pharmacocinétique et de sécurité d'emploi issues des études pédiatriques (voir rubrique 5.2). Aucun nouveau signal de sécurité d'emploi associé à l'utilisation du posaconazole chez des patients pédiatriques n'a été identifié dans les études pédiatriques (voir rubrique 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Evaluation de l'électrocardiogramme

Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l'administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l'intervalle moyen QTc (Fridericia) n'a été observé par rapport à la visite initiale