Posaconazole 300 mg/16,7 ml (17,97 mg/ml) solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés,
code ATC : J02AC04.
_Mécanisme d'action
Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape
essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
Microbiologie
Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus
(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C.
inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiquessuggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, lesdonnées cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l'efficacité du posaconazole sur cesagents pathogènes.
Les données in vitro suivantes sont disponibles mais leur significativité clinique est inconnue. Dansune étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % deschampignons non-Aspergillus ont montré les concentrations minimales inhibitrices in vitro
(CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65)de 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de
1 mg/L.
Résistance
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanismeprincipal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espècesd'Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de typesauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie del'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l'EUCAST :
• Aspergillus flavus : 0,5 mg/L
• Aspergillus fumigatus : 0,5 mg/L
• Aspergillus nidulans : 0,5 mg/L
• Aspergillus niger : 0,5 mg/L
• Aspergillus terreus : 0,25 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour lesdifférentes espèces d'Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont paséquivalentes aux concentrations critiques.
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes pour le posaconazole [sensible (S) ;résistant (R)] :
• Candida albicans : S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
• Candida tropicalis : S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
• Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
• Candida dubliniensis : S ≤ 0,06 mg/L, R > 0.06 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour d'autresespèces de Candida.
_Association avec d'autres médicaments antifongiques
L'utilisation d'association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l'efficacité du
posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n'y a actuellement aucune preuve cliniqueque l'association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
Expérience clinique
Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole en solution à diluer pour perfusion
L'étude 5520 est une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétéspharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
L'étude 5520 a été menée chez 279 patients au total, dont 268 ont reçu au moins une dose deposaconazole en solution à diluer pour perfusion. La cohorte 0 visait à évaluer la tolérabilité d'unedose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion administrée par un cathéter central. La population des cohortes 1 et 2 incluait des patients présentant une LAM ou un SMD ayant reçurécemment une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropéniesignificative. Deux posologies différentes ont été évaluées dans les cohortes 1 et 2 : 200 mg 2 fois parjour le jour 1, puis 200 mg une fois par jour (cohorte 1) et 300 mg 2 fois par jour le jour 1, puis
300 mg une fois par jour (cohorte 2).
La population de patients de la cohorte 3 comprenait : 1) des patients présentant une leucémiemyéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu unechimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative,ou 2) des patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitementimmunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre
l'hôte (GVHD). Une population de patients de type similaire a été _{étudiée précédemment dans une}
étude contrôlée pivot avec le posaconazole en suspension buvable. Sur la base des résultats depharmacocinétique et de sécurité des cohortes 1 et 2, tous les patients de la cohorte 3 ont reçu 300 mgdeux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants.
L'âge moyen dans la population totale était de 51 ans (intervalle : 18–82 ans), 95 % des patients étaientcaucasiens, les patients étaient en majorité non hispaniques ou non latinos (92 %) et 55 % étaient deshommes. Les pathologies primaires lors de l'inclusion dans l'étude étaient une LAM ou un SMD chez155 patients (65 %) et une GCSH chez 82 patients (35 %).
Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à l'étatd'équilibre le 14^ème jour pour tous les sujets des cohortes 1 et 2, et le 10^ème jour pour un sous-groupe depatients de la cohorte 3. Cette analyse pharmacocinétique en série a montré que 94 % des sujets traitésà une dose journalière de 300 mg ont atteint une concentration moyenne à l'état d'équilibre C_moy entre500 et 2 500 ng/mL C_moy était la concentration moyenne de posaconazole à l'état d'équilibre, calculée
_{ainsi : ASC/intervalle posologique (24 heures)}. Cette exposition a été choisie sur la base d'études
pharmacocinétiques/pharmacodynamiques avec le posaconazole en suspension buvable. Une valeurmoyenne de la C_moy à l'état d'équilibre de 1 500 ng/mL a été atteinte chez les patients ayant reçu ladose de 300 mg une fois par jour.
Résumé de l'étude menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimédans l'aspergillose invasive
La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole pour le traitement de patients avec uneaspergillose invasive ont été évaluées dans une étude contrôlée, en double-aveugle (étude 69) chez575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les critères
EORTC/MSG.
Les patients ont été traités avec le posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion oucomprimés administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patientsrecevant le comparateur étaient traités par voriconazole (n =287) administré par voie intraveineuse àune dose de 6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg de voriconazole (par voieintraveineuse) deux fois par jour, ou par voie orale à une dose de 300 mg deux fois par jour le Jour 1suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était de 67 jours (posaconazole) etde 64 jours (voriconazole).
Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose dumédicament à l'étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole.
L'analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set (FAS)) prend en compte le sous-groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendantcomme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables et : 163 sujets pour le posaconazole et171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globalede ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l'aspergillose invasive : mortalité toutescauses confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et lapopulation FAS

	Posaconazole		Voriconazole
Population	N	n (%)	N	n (%)	Différence* (IC 95 %)
Mortalité dans la population ITT à J 42	288	44 (15,3)	287	59 (20,6)	-5,3 % (-11,6 – 1,0)
Mortalité dans la population ITT à J 84	288	81 (28,1)	287	88 (30,7)	-2,5 % (-9,9 – 4,9)
Mortalité dans la population FAS à J 42	163	31 (19,0)	171	32 (18,7)	0,3 % (-8,2 – 8,8)
Mortalité dans la population FAS à J 84	163	56 (34,4)	171	53 (31,0)	3,1 % (-6,9 – 13,1)
* Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur de randomisation (risque de mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel.

Tableau 4. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l'aspergillose invasive : réponse cliniqueglobale à la Semaine 6 et à la Semaine 12 dans la population FAS

	Posaconazole		Voriconazole
Population	N	Succès (%)	N	Succès (%)	Différence* (IC 95 %)
Réponse clinique globale dans la population FAS à la semaine 6	163	73 (44,8)	171	78 (45,6)	-0,6 % (-11,2 – 10,1)
Réponse clinique globale dans la population FAS à la semaine 12	163	69 (42,3)	171	79 (46,2)	-3,4 % (-13,9 – 7,1)
* La réponse clinique globale positive était définie comme la survie avec réponse partielle ou totale Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur randomisation (risque de mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel

Résumé de l'étude de transition menée sur la poudre gastro-résistante et solvant pour suspensionbuvable et la solution à diluer pour perfusion
La pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et enpoudre gastro-résistante et solvant pour solution buvable ont été évaluées chez 115 patientspédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans une étude non randomisée, multicentrique, ouverte,séquentielle à doses progressives (étude 097). Les sujets pédiatriques immunodéprimés avec uneneutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kgpar jour (deux fois par jour le Jour 1). Tous les 115 sujets ont initialement reçu du posaconazole ensolution à diluer pour perfusion pendant au moins 7 jours, et 63 patients sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. La durée globale moyenne du traitement (posaconazolesolution à diluer pour perfusion et poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable) de tousles sujets traités était de 20,6 jours (voir rubrique 5.2)
Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole
Aspergillose invasive
La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluéepour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B(formulations liposomales comprises) ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à cestraitements chez des patients traités en dernière ligne. Les résultats cliniques ont été comparés avecceux d'un groupe contrôle externe issu d'une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupecontrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus)principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. Laplupart des cas d'aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la foisdans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).
Comme indiqué dans le Tableau 5, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a étéobservée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le
_{groupe externe. Cependant}, il ne s'agissait pas d'une étude prospective, randomisée, contrôlée e_{t donc}
toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.
Tableau 5. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pourl'aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe

	Suspension buvable de posaconazole	Groupe contrôle externe
Réponse globale	45/107 (42 %)	22/86 (26 %)
Succès par espèce
Toutes espèces confirmées mycologiquement Espèces d'Aspergillus3	34/76 (45 %)	19/74 (26 %)
A. fumigatus	12/29 (41 %)	12/34 (35 %)
A. flavus	10/19 (53 %)	3/16 (19 %)
A. terreus	4/14 (29 %)	2/13 (15 %)
A. niger	3/5 (60 %)	2/7 (29 %)

Espèces de Fusarium
11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dosede 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours(médiane) et jusqu'à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants àl'amphotéricine B ou à l'itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.
Chromoblastomycose/Mycétome
9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable deposaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu'à 377 jours. Cinq de ces
³ Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues
patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome,principalement dû aux espèces de Madurella.
Coccidioïdomycose
11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement,des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspensionbuvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu'à 460 jours.
Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899)
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risquede développer des infections fongiques invasives.
L'étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable
(200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez lesreceveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon
_{contre l}'hô_{te (GVH). Le c}ritère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs pro_{uvées/probables à}
16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d'experts externesindépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probablespendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).
La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l'étude une GVH aiguë destade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de
80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
L'étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspensionbuvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois parjour) ou la solution buvable d'itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patientsneutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë(LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIsprouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un paneld'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIsprouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente(435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyennedu traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l'itraconazole.
Dans les deux études en prophylaxie, l'aspergillose était l'infection survenue sous prophylaxie la plusfréquente. Voir les Tableaux 6 et 7 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d'infections àAspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie parrapport aux patients du groupe contrôle.
Tableau 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives

Etude	Suspension buvable de posaconazole	Contrôlea	Valeur du p
Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables
Pendant la période de traitementb
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Période d'évaluation prédéterminéec
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
b : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus
7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudiéplus 7 jours.
c : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dans
l'étude _{316, ceci concerne la période de}puis la visite initiale jusqu'à _{J 111.}
d : Tous les patients randomisés
e : Tous les patients traités
Tableau 7. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

Etude	Suspension buvable de posaconazole	Contrôlea
Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable
Pendant la période de traitementb
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Période d'évaluation prédéterminéec
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
b : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudiéplus 7 jours.
c : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dansl'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.
d : Tous les patients randomisés
e : Tous les patients traités
Dans l'étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a étéobservée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048].
Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, étaitsignificativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a étédémontré en prenant en compte dans l'analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liésaux IFIs (p = 0,0209).
Dans l'étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la
proportion des décès liés à l'IFI était signific_{ativement inférieure dans le groupe POS (4/301)}
comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).
Population pédiatrique
L'expérience pédiatrique avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion est limitée.
Trois patients âgés de 14 à 17 ans ont été traités avec du posaconazole en solution à diluer pourperfusion et en comprimé à 300 mg/jour (deux fois par jour le Jour 1 suivi d'une fois par jour ensuite)dans l'étude sur le traitement de l'aspergillose invasive.
La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole (Noxafil poudre gastro-résistante et solvant poursuspension buvable ; Noxafil solution à diluer pour perfusion) ont été établies chez les patientspédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans. L'utilisation du posaconazole dans ces groupes d'âge estétayée par des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez les adultes et des donnéesde pharmacocinétique et de sécurité d'emploi issues des études pédiatriques (voir rubrique 5.2). Aucunnouveau signal de sécurité d'emploi associé à l'utilisation du posaconazole chez des patientspédiatriques n'a été identifié dans les études pédiatriques (voir rubrique 4.8).
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Noxafil chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans n'ontpas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Evaluation de l'électrocardiogramme
Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisésavant et pendant l'administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jouravec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun changement clinique significatif de l'intervalle moyen QTc (Fridericia) n'a été observé parrapport à la visite initiale.