Primaquine (diphosphate) 15 mg comprimé

Absorption

Après administration orale, la primaquine est rapidement absorbée (tmax : 1-3 heures), puis la concentration plasmatique diminue avec un profil monophasique. La biodisponibilité absolue est élevée (> 70%).

L'effet des aliments sur la pharmacocinétique de la primaquine est limité, avec une légère augmentation de la Cmax moyenne (ne dépassant pas 26 %) et une augmentation inférieure à 15 % de l'ASC par rapport aux conditions de jeûne chez les adultes sains recevant une dose de 30 mg.

Les paramètres pharmacocinétiques de la primaquine, Cmax et l'ASC, augmentent proportionnellement avec la dose entre 15 et 45 mg.

La pharmacocinétique de la primaquine n'est pas dépendante du temps.

Distribution

La primaquine est liée aux protéines plasmatiques (principalement à la glycoprotéine alpha-1). Le volume de distribution est élevé (environ 243 L).

Après l'administration de primaquine à des femmes (N = 21) allaitant un bébé de plus d'un mois, de faibles concentrations de primaquine et de carboxyprimaquine ont été mesurées dans le plasma du nourrisson et le lait maternel. En moyenne, le nourrisson ingère 3 microgrammes / kg / jour de primaquine, soit 0,6 % de la dose quotidienne de 0,5 mg / kg sur 14 jours.

Biotransformation

La primaquine est rapidement métabolisée par le foie ; son principal métabolite circulant est la carboxyprimaquine, qui a priori n'est pas active. Après l'administration d'une dose unique, l'exposition systémique à ce métabolite est 30 fois supérieure à celle de la molécule mère.

In vitro, la primaquine est métabolisée par plusieurs enzymes : CYP1A2, 2C19, 2D6, 3A4 et MAO-A. Trois voies métaboliques principales ont été identifiées :

• par la MAO-A, une désamination oxydative de l'amine terminale, impliquée dans la formation de carboxyprimaquine. La carboxyprimaquine est métabolisée principalement en un conjugué glucuronide et en quinone-imine-carboxyprimaquine. L'activité et la toxicité in vivo de la quinone-imine-carboxyprimaquine ne sont pas encore complètement connues. L'implication du cytochrome CYP2D6 dans la formation de la quinone-imine-carboxyprimaquine ne peut être exclue.

• L'hydroxylation du noyau quinoléine entraîne la formation de métabolites hydroxylés avec une implication majoritaire du cytochrome CYP2D6. Les métabolites hydroxylés du CYP2D6 joueraient un rôle dans l'efficacité et l'activité hémolytique induite par la primaquine.

• Le polymorphisme du CYP2D6 peut être associé à une variabilité de la réponse clinique à la primaquine (voir rubrique 5.1).

• Formation de conjugués glucuronides par conjugaison directe de la primaquine.

Les métabolites autres que la carboxyprimaquine n'ont pas été suivis dans les études pharmacocinétiques.

Etudes d'interactions médicamenteuses :

Effet d'autres agents sur la primaquine :

In vitro, la primaquine n'est pas considérée comme un substrat de la P-gp.

L'impact de l'inhibition du CYP2D6 a été évalué par les résultats in vivo obtenus chez les métaboliseurs lents (ML) et intermédiaires (MI) du CYP2D6. Les paramètres d'exposition à la primaquine étaient plus élevés chez les sujets CYP2D6 MI et ML, avec une ASC 1,7 et 2,5 fois plus élevée et une Cmax 1,3 et 1,8 fois plus élevée, respectivement. La demi-vie terminale a également été augmentée d'environ 1,7 et 1,8 fois chez les métaboliseurs lents et intermédiaires, respectivement. En l'absence de preuves d'un problème de sécurité accru chez les patients présentant un polymorphisme de métaboliseur lent du CYP2D6, aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du polymorphisme CYP2D6. De même, le risque d'interaction médicamenteuse significative du point de vue de la sécurité d'emploi en cas de co -administration avec un inhibiteur du CYP2D6 est peu probable (voir également rubrique 4.4).

Effet de la primaquine sur d'autres médicaments :

In vitro, la primaquine n'a pas ou peu de potentiel inhibiteur des isoformes majeures de la MAO ou du CYP450 humain (2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) à l'exception du CYP1A2 (voir rubrique 4.5). Aucune évaluation in vitro n'a été réalisée pour le CYP2B6 ni pour l'inhibition dépendante du temps.

In vitro, la primaquine peut inhiber la P-gp. Il n'y a pas de données in vivo. L'impact de la primaquine sur les enzymes UGT, les transporteurs d'efflux tels que BCRP, MRP, MATE et les transporteurs d'influx tels que OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 et OAT3 n'a pas été évalué.

Élimination

La primaquine est principalement métabolisée et est excrétée sous forme inchangée dans l'urine en très petite quantité (moins de 4 %).

Le principal métabolite circulant, la carboxyprimaquine, est soumis à un métabolisme supplémentaire et n'est pas éliminé par l'urine. Après administration de la [C]-primaquine par voie orale, 64 % de la dose a été retrouvée dans l'urine en 143 heures (aucune donnée dans les fèces), ce qui suggère que l'urine est la principale voie d'excrétion des autres métabolites de la primaquine.

La demi-vie terminale est d'environ 6 heures pour la primaquine et de 22 heures pour la carboxyprimaquine.

Aucune accumulation de primaquine n'est observée après l'administration répétée d'une dose quotidienne, tandis que la Cmax et l'AUC 0-24 sont 1,7 fois supérieures pour la carboxyprimaquine après 14 jours de traitement par rapport à une dose unique.

Populations particulières

Sexe et origine ethnique

Les paramètres pharmacocinétiques de la primaquine ne diffèrent pas en fonction du sexe et de l'origine ethnique.

Patients pédiatriques

Une analyse de pharmacocinétique de population réalisée dans une population pédiatrique limitée indique que, chez les enfants pesant plus de 15 kg, aucun effet majeur lié à l'âge ou au poids corporel n'a été mis en évidence lorsque les doses ont été ajustées au poids.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. On ignore si chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une accumulation de primaquine et de ses métabolites pourrait se produire ou s'il pourrait y avoir un impact sur la génération de métabolites contribuant à l'activité pharmacologique.

Insuffisance rénale

Les études de pharmacocinétique à dose unique menées chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stades IV et V indiquent une Cmax de la primaquine plus élevée (jusqu'à 1,7 fois supérieure à celle des sujets sains), mais aucun signe de différence majeure de l'ASC ou du t1/2. On ignore si, après des doses répétées, il pourrait y avoir une accumulation de métabolites principalement excrétés par voie rénale.

Déficit en G6PD

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients déficients en G6PD n'étaient pas différents de ceux des patients non déficients.

Toxicité après administration répétée

Des données issues de la littérature ont rapporté les effets de la primaquine administrée à des rats (3, 9, 16 et 27 mg/Kg/jour), à des chiens (1, 3 et 9 mg/Kg/jour) et à des singes (1, 4 et 6 mg/Kg/jour), de façon quotidienne, par voie orale, sur une durée de 28 jours.

L'administration de primaquine s'est avérée létale chez un chien, après 12 jours de traitement, dès la dose de 3 mg/Kg/jour.

Sur le plan hématologique, l'administration orale de primaquine s'est accompagnée de la formation de méthémoglobine chez le rat et le chien, à des taux supra physiologiques. Une augmentation des globules rouges et une thrombocytopénie ont également été rapportées chez ces espèces. Des modifications biologiques telles qu'une élévation des taux d'ASAT et ALAT, des phosphatases alcalines, de la créatine phosphokinase, de la lactate déshydrogénase et des niveaux plus faibles de glycémie à jeun ont aussi été rapportées chez ces espèces.

Sur le plan histologique, chez le rat, des modifications inflammatoires et dégénératives des muscles striés (myocarde, diaphragme) et des muscles squelettiques ont été observées à la dose de 27 mg/Kg/jour. Une inflammation portale, une hyperplasie des canaux biliaires et une hyperplasie de l'épithélium rénal ont également été relevées à cette dose chez certains rats à l'issue de cette durée de 28 jours. Chez le singe, des modifications inflammatoires et dégénératives du foie, des reins, de la rate, du thymus et du cortex cérébral ont également été rapportés à la dose de 6 mg/Kg/jour.

Génotoxicité

D'après les données issues de la littérature, la primaquine présente un potentiel mutagène et génotoxique, dans des études in vitro et in vivo.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénèse à long-terme n'a été menée avec la primaquine, permettant d'exclure un risque cancérogène.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Les données issues de la littérature rapportent une toxicité de la primaquine sur le développement embryo-fœtal. Chez le rat, un effet fœto-létal, un effet tératogène (malformations externes et viscérales), et une augmentation des variations squelettiques ont été rapportés à des doses toxiques pour la mère.