Pulmozyme 2500 u/2,5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution pour inhalation par nébuliseur
Voie d'administration
Voie inhalée
Source : ANSM
Posologie
Posologie
Une nébulisation une fois par jour avec une ampoule de 2,5 mg (correspondant à 2500 U) de désoxyribonucléase I.
Certains patients de plus de 21 ans peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie jusqu'à une ampoule deux fois par jour.
Pour obtenir un effet optimal le traitement devra être administré régulièrement chaque jour. En effet, dans les études cliniques, lorsque le produit a été administré de façon intermittente, l'amélioration de la fonction respiratoire disparaît à l'arrêt du traitement. En conséquence, les patients devront être informés de la nécessité d'une administration quotidienne sans interruption.
Les thérapeutiques en cours telles que la kinésithérapie respiratoire devront être poursuivies selon les modalités habituelles.
En cas d'exacerbation liée à une infection de l'appareil respiratoire, l'administration de ce médicament pourra être poursuivie sans risque.
La sécurité et l'efficacité chez les patients dont la capacité vitale forcée est inférieure à 40% de la valeur attendue n'ont pas encore été établies.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les patients âgés de moins de 5 ans n'ont pas encore été établies.
Mode d'administration
Inhaler le contenu d'une ampoule (2,5 ml de solution) non dilué à l'aide d'un système nébuliseur (voir rubrique 6.6).
Source : BDPM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La sécurité de la dornase alfa n'a pas été établie chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet direct ou indirect liés à l'inhalation de DNase, sur la grossesse ou le développement embryofœtal (voir rubrique 5.3). Chez la femme enceinte la dornase alfa sera prescrite avec précaution.
Allaitement
Chez l'homme, l'absorption systémique de la dornase alfa est minime avec les doses préconisées par voie inhalée. Par conséquent, il n'est pas attendu de passage de dornase alfa dans le lait maternel à des concentrations mesurables. Il convient néanmoins d'administrer la dornase alfa avec précaution chez la femme qui allaite (voir rubrique 5.3).
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : système respiratoire, code ATC : R05 C B13.
Mécanisme d'action
La désoxyribonucléase recombinante humaine est une enzyme obtenue par génie génétique, similaire à l'enzyme humaine endogène qui hydrolyse l'ADN extracellulaire.
La rétention de sécrétions visqueuses purulentes dans les voies respiratoires contribue à la dégradation de la fonction respiratoire et favorise les exacerbations infectieuses. Dans les sécrétions purulentes, les concentrations en ADN extracellulaire sont très élevées, ce polyanionique visqueux est libéré par les leucocytes altérés qui s'accumulent en réponse à l'infection. In vitro, la dornase alfa hydrolyse l'ADN du mucus et diminue la viscosité des expectorations des patients atteints de mucoviscidose.
Efficacité et sécurité clinique
Les études d'efficacité et de sécurité ont consisté en des études contrôlées en double aveugle contre placebo (Z0342/Z0343) chez des patients âgés de plus de 5 ans ayant une capacité vitale forcée (CVF) supérieure ou égale à 40 % de la valeur théorique, et recevant 2,5 mg de Pulmozyme une ou deux fois par jour pendant 24 semaines. Au total, 968 patients (âge moyen de 19 ans) présentant une CVF initiale moyenne de 78% ont été randomisés dans ces essais.
Une autre étude contrôlée en double aveugle contre placebo (Z0713) a évalué l'effet de Pulmozyme (2.5 mg une fois par jour pendant 2 ans) sur la fonction pulmonaire chez des enfants de 6 à 11 ans atteints de mucoviscidose et présentant une CVF > 85% de la valeur théorique. Au total, 474 patients (âge moyen de 8,4 ans) avec une CVF initiale moyenne de 102,3% ont été randomisés dans cet essai.
Les résultats obtenus sur les principaux critères de jugements sont fournis dans les tableaux ci-après. Une augmentation significative du Volume Expiratoire Maximal par Seconde (VEMS) a été observée en début de traitement par Pulmozyme et s'est estompée dans le temps, notamment après la première année de traitement; bien que la différence par rapport au placebo soit restée statistiquement significative. Le risque relatif de survenue d'exacerbations ayant entrainé l'administration d'antibiotiques par voie parentérale a été d'environ 30%; cette diminution n'était pas corrélée à l'amélioration du VEMS mesurée pendant les premières semaines de traitement.
<table> <tbody><tr> <td> Etudes Z0342/Z0343 </td> <td> </td> <td> Placebo </td> <td> 2,5mg une fois par jour </td> <td> 2,5mg deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> N = 325 </td> <td> N = 322 </td> <td> N = 321 </td> </tr> <tr> <td rowspan="5"> VEMS (%théorique) </td> <td> % moyen de changement par rapport à la valeur initiale </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Jour 8 </td> <td> - 0,5% </td> <td> 7,9% </td> <td> 9,0% </td> </tr> <tr> <td> Semaine 24 </td> <td> 0,1% </td> <td> 5,1% </td> <td> 3,6% </td> </tr> <tr> <td> Total </td> <td> 0,0% </td> <td> 5,8% </td> <td> 5,6% </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> p < 0,001 </td> <td> p < 0,001 </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> % de patients avec exacerbations </td> <td> au-delà de 24 semaines </td> <td> 43% </td> <td> 34% </td> <td> 33% </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC 95%) </td> <td> </td> <td> 0,73 (0,57 - 0,94) </td> <td> 0,71 (0,55 - 0,91) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> p = 0,015 </td> <td> p = 0,007 </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> Etude Z0713 </td> <td> </td> <td> Placebo </td> <td> 2,5mg une fois par jour </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> N = 235 </td> <td> N = 237 </td> </tr> <tr> <td> Spirométrie </td> <td> changement moyen par rapport à l'initial (à 96 semaines) </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> VEMS (%théorique) </td> <td> </td> <td> - 3,10 </td> <td> 0,03 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> p = 0,008 </td> </tr> <tr> <td> CVF (%théorique) </td> <td> </td> <td> - 2,88 </td> <td> - 2.23 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> p = 0,54 </td> </tr> <tr> <td> DEM25-75% (%théorique) </td> <td> </td> <td> - 4,05 </td> <td> 3.83 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> p = 0,0008 </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> % de patients avec exacerbations </td> <td> au-delà de 96 semaines </td> <td> 24% </td> <td> 17% </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC 95%) </td> <td> </td> <td> 0,66 (0,44 - 0,996) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> p = 0,048 </td> </tr> </tbody></table>DEM25-75% : Débit expiratoire maximal 25-75%
L'analyse post-hoc des données suggère que l'effet de Pulmozyme sur les exacerbations pourraient être plus faibles chez les patients plus âgés (>21 ans) que chez les patients plus jeunes, et qu'une administration deux fois par jour pourrait être requise chez les patients plus âgés. Le pourcentage de patients plus âgés présentant des exacerbations au-delà de 24 semaines a été de 44% sous placebo, et respectivement de 48% et 39% sous Pulmozyme 2,5 mg une fois par jour et deux fois par jour.
Source : BDPM
Effets indésirables
anticorps anti-dornase alfa
augmentation de l'expectoration
conjonctivite
diminution de la fonction respiratoire mesurée par les valeurs des explorations fonctionnelles
douleur pleurale
dyspepsie
dysphonie
dyspnée
dégradation de la fonction respiratoire
laryngite
pharyngite
rash
rhinite
urticaire
état fébrile
Source : ANSM
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Source : BDPM
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