Qinlock 50 mg, comprimé
Posologie
QINLOCK doit être prescrit par des médecins expérimentés dans l'administration d'agents anticancéreux.
Posologie
La dose recommandée est de 150 mg de riprétinib (trois comprimés de 50 mg) pris une fois par jour à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas.
En cas d'oubli de la prise d'une dose de QINLOCK dans les 8 heures suivant l'heure de prise habituelle, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible, puis prendre la dose suivante à l'heure normalement prévue. En cas d'oubli de la prise d'une dose plus de 8 heures suivant l'heure de prise habituelle, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et simplement reprendre le schéma posologique habituel le lendemain.
En cas de vomissements après la prise d'une dose de QINLOCK, le patient ne doit pas prendre de dose de remplacement et doit reprendre son schéma posologique habituel le lendemain à l'heure normalement prévue.
Le traitement par QINLOCK doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.4).
<i>Adaptations posologiques </i>
Des interruptions de traitement ou des réductions de dose peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. La dose réduite recommandée en cas d'effets indésirables est de 100 mg prise par voie orale une fois par jour.
QINLOCK sera définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas la dose de 100 mg par voie orale une fois par jour. Les adaptations de la posologie recommandées en cas de survenue d'effets indésirables sont présentées dans le tableau 1.
<b>Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effets indésirables</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Ajustements posologiques de QINLOCK</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Syndrome <br/>d'érythrodysesthésie <br/>palmo-plantaire (PPES) <br/>(voir rubriques 4.4 et 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Suspendre le traitement jusqu'à récupération de <br/>l'état initial ou résolution à un grade ≤ 1. En cas <br/>de récupération dans les 7 jours, reprendre le <br/>traitement à la même dose ou à la dose réduite. <br/>• Envisager une reprise de l'escalade si l'effet est <br/>maintenu au grade ≤ 1 ou à la valeur de référence <br/>pendant au moins 28 jours. <br/>• Si le PPES réapparaît, suspendre le traitement <br/>jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou récupération <br/>à la valeur de référence, puis reprendre à la dose <br/>réduite, quel que soit le délai avant amélioration.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Suspendre pendant au moins 7 jours ou jusqu'à <br/>résolution à un grade ≤ 1 ou retour à la valeur de <br/>référence (28 jours maximum). Reprendre à la <br/>dose réduite. <br/>• Envisager une reprise de l'escalade si l'effet est <br/>maintenu au grade ≤ 1 ou à la valeur de référence <br/>pendant au moins 28 jours.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Hypertension (voir <br/>rubriques 4.4 et 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• En cas de symptômes, suspendre le traitement <br/>jusqu'à ce que les symptômes aient disparu et que <br/>la tension artérielle soit stabilisée. <br/>• Si la tension artérielle est stabilisée à un <br/>grade ≤ 1 ou à la valeur de référence, reprendre à <br/>la même dose; dans le cas contraire, reprendre à <br/>la dose réduite. <br/>• En cas de réapparition d'une hypertension de <br/>grade 3, suspendre jusqu'à disparition des <br/>symptômes et stabilisation de la tension artérielle. <br/>Reprendre à la dose réduite.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par Quinlock</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dysfonctionnement <br/>systolique ventriculaire <br/>gauche (voir rubriques 4.4 <br/>et 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par Quinlock</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arthralgie ou myalgie (voir <br/>rubrique 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Suspendre le traitement jusqu'à résolution à un <br/>grade ≤ 1 ou à la valeur de référence. En cas de <br/>récupération dans les 7 jours, reprendre à la <br/>même dose, ou à la dose réduite. <br/>• Envisager une reprise de l'escalade si l'effet est <br/>maintenu au grade ≤ 1 ou à la valeur de référence <br/>pendant au moins 28 jours.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effets indésirables</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Ajustements posologiques de QINLOCK</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Si l'arthralgie ou la myalgie réapparaît, suspendre <br/>le traitement jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou <br/>à la valeur de référence, puis reprendre à la dose <br/>réduite, quel que soit le délai avant amélioration.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Suspendre pendant au moins 7 jours ou jusqu'à <br/>résolution à un grade ≤ 1 ou à la valeur de <br/>référence (28 jours maximum). Reprendre à la <br/>dose réduite. <br/>• Envisager une reprise de l'escalade si l'effet est <br/>maintenu au grade ≤ 1 ou à la valeur de référence <br/>pendant au moins 28 jours.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autres effets indésirables <br/>(voir rubrique 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Suspendre jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou à <br/>la valeur de référence (28 jours maximum), puis <br/>reprendre à la dose réduite ou arrêter <br/>définitivement le traitement. <br/>• Envisager une reprise de l'escalade si l'effet <br/>indésirable ne réapparaît pas pendant au moins <br/>28 jours. <br/>• En cas de récidive de grade 3 ou 4, arrêter <br/>définitivement le traitement.</td> </tr> </table><sup>a </sup>Gradation conformément aux Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute, version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).
Traitements concomitants
L'administration concomitante de riprétinib avec des inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si une administration concomitante avec un inducteur puissant ou modéré du CYP3A ne peut être évitée, la fréquence d'administration de QINLOCK peut être augmentée pendant la période d'administration concomitante. En cas d'administration concomitante avec un inducteur puissant, la posologie initiale peut être augmentée de 150 mg une fois par jour à 150 mg deux fois par jour. Pour les patients prenant Qinlock 2 fois / jour, en cas d'oubli de la prise d'une dose de QINLOCK dans les 4 heures suivant l'heure de prise habituelle, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible, puis prendre la dose suivante à l'heure normalement prévue. En cas d'oubli de la prise d'une dose plus de 4 heures suivant l'heure de prise habituelle, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et simplement reprendre le schéma posologique habituel le lendemain. Une surveillance étroite de l'efficacité et de la sécurité globales est recommandée chez ces patients.
Populations spécifiques
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2). Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère [clairance de la créatinine (CLcr) inférieure à 30 mL/min], les données cliniques disponibles sont limitées. Aucune dose recommandée de QINLOCK n'a été établie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont limitées, une surveillance étroite de la sécurité globale est donc recommandée chez ces patients.
<i>Patients âgés </i>
Dans les études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patients âgés (> 65 ans) et les patients plus jeunes (≤ 65 ans et ≥ 18 ans) (voir rubrique 5.1).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de QINLOCK chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
QINLOCK est administré par voie orale.
Les comprimés doivent être pris chaque jour à la même heure, au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
Les prescripteurs doivent indiquer aux patients d'avaler les comprimés entiers, ils ne doivent pas être mâchés, coupés ou écrasés. Les patients ne doivent pas ingérer les comprimés s'ils sont cassés, fissurés ou autrement abîmés, car les effets potentiels de ces altérations n'ont pas été évalués.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés que QINLOCK peut être nocif pour le fœtus et doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant le traitement et pendant au moins une semaine après la dernière dose de QINLOCK (voir rubrique 4.4)
La présence d'une grossesse chez les femmes en âge de procréer doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par QINLOCK et pendant le traitement.
Les effets de QINLOCK sur les contraceptifs stéroïdiens n'ont pas été étudiés. En cas d'utilisation de contraceptifs stéroïdiens systémiques, il convient d'ajouter une méthode barrière.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du riprétinib chez la femme enceinte.
Compte tenu de son mécanisme d'action, le riprétinib est susceptible d'être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse et les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubriques 4.4 et 5.3). QINLOCK ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec du riprétinib.
Allaitement
On ne sait pas si le riprétinib/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec QINLOCK et pendant au moins une semaine après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur les effets du riprétinib sur la fertilité humaine. D'après les résultats des études menées chez l'animal, la fertilité masculine et féminine peut être compromise par un traitement avec QINLOCK (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le riprétinib est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase qui inhibe la tyrosine kinase des récepteurs proto-oncogènes KIT et la kinase PDGFRA, y compris leurs mutations de type sauvage, primaires et secondaires. Le riprétinib inhibe également d'autres kinases in vitro, telles que PDGFRB, TIE2,
VEGFR2 et BRAF.
Efficacité et sécurité cliniques
INVICTUS (étude DCC-2618-03-001)
L'efficacité et la sécurité de QINLOCK ont été évaluées dans une étude randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo- (étude INVICTUS) chez des patients atteints de GIST non résécables, localement avancées ou métastatiques, qui avaient précédemment reçu au moins trois lignes de traitements anticancéreux (y compris des traitements par imatinib, sunitinib et regorafénib) ou ne les avaient pas tolérés. La randomisation a été stratifiée en fonction des lignes de traitement antérieures (3 contre ≥4) et du statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 contre 1 ou 2).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) estimée en fonction d'une évaluation de la maladie effectuée par un comité de revue centralisé, indépendant et en aveugle (BICR) sur la base des critères RECIST 1.1 modifiés, dans laquelle les ganglions lymphatiques et les lésions osseuses n'étaient pas considérés comme des lésions cibles et les nouveaux nodules tumoraux en croissance progressive au sein d'une masse tumorale préexistante devaient répondre à des critères spécifiques pour être considérés comme une preuve irréfutable de progression. Les critères secondaires d'efficacité comprenaient le taux de réponse objectif (TRO) évalué par le BICR, la survie globale (SG), l'état de santé rapporté par le patient, la fonction physique (FP) et la fonction de rôle (FR).
Les patients ont été randomisés pour recevoir 150 mg de QINLOCK (n=85) ou un placebo (n=44) par voie orale une fois par jour, administrés par cycles continus de 28 jours. Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. L'aveugle a été levé dans les bras de traitement individuels au moment où la progression de la maladie était évaluée par le BICR et tous les patients du bras placebo ont eu la possibilité de passer au bras QINLOCK.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude étaient: âge médian de 60 ans (intervalle 29 à 83 ans), avec 79 patients (61,2 %) âgés de 18 à 64 ans,
32 patients (24,8 %) âgés de 65 à 74 ans et 18 patients (13,9%) âgés de 75 ans et plus (aucun patient âgé de 85 ans et plus n'a été randomisé); 56,6 % d'hommes; 75,2% de caucasiens; 41,9 % des patients présentaient un statut de performance ECOG de 0, 49,6 % un indice ECOG de 1 et 8,5 % un indice ECOG de 2. Soixante-trois pour cent (63 %) des patients avaient reçu 3 traitements antérieurs et environ 37 % avaient reçu 4 traitements antérieurs ou plus. Soixante-six pour cent (66 %) des patients randomisés dans le groupe placebo sont passés à QINLOCK pendant la période en ouvert.
Au cours de l'analyse principale dans l'étude INVICTUS (date limite de collecte des données:
31 mai 2019), QINLOCK a été comparé à un placebo. Un bénéfice a été démontré pour QINLOCK dans tous les sous-groupes de patients évalués pour la SSP. La SSP médiane déterminée par le BICR (en mois) (IC à 95 %) était de 6,3 (4,6; 6,9) pour QINLOCK contre 1,0 (0,9; 1,7) pour le placebo; RR (IC à 95 %) 0,15 (0,09; 0,25); valeur p <0,0001. Le critère d'évaluation secondaire de TRO (%) était de 9,4 (4,2, 18) pour QINLOCK contre 0 (0, 8) pour le placebo, avec une valeur p de 0,0504 et pas de signification statistique. La SG médiane (en mois) (IC à 95 %) était de 15,1 (12,3, 15,1) pour QINLOCK contre 6,6 (4,1, 11,6) pour le placebo, avec une valeur p nominale de 0,0004. La SG n'a pas été évaluée du point de vue de la signification statistique suite à la procédure d'essai séquentielle des critères secondaires d'évaluation portant sur la TRO et la SG.
Les résultats en termes de SPP, de TRO et de SG pour une date limite de collecte des données plus récente (10 août 2020) sont présentés dans le tableau 3 et les figures 1et 2. Les résultats en termes de SSP étaient similaires pour tous les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de la région, du statut ECOG et du nombre de lignes de traitement antérieures.
Tableau 3: Résultats en termes d'efficacité pour l'étude INVICTUS (au 10 août 2020)
| QINLOCK (n = 85) |
Placebo (n = 44) |
|
| SSPa | ||
| Nombre d'événements (%) | 68 (80) | 37 (84) |
| Progression de la maladie | 62 (73) | 32 (73) |
| Décès | 6 (7) | 5 (11) |
| SSP médiane (mois) (IC à 95 %) | 6,3 (4,6, 8,1) | 1,0 (0,9, 1,7) |
| RR (IC à 95 %)b | 0,16 (0,10, 0,27) | |
| TROa | ||
| TRO (%) | 11,8 | 0 |
| (IC à 95 %) | (5,8, 20,6) | (0, 8) |
| SG | ||
| Nombre de décès (%) | 44 (52) | 35 (80) |
| SG médiane (mois) (IC à 95 %) | 18,2 (13,1, NE) | 6,3 (4,1, 10,0) |
| RR (IC à 95 %)b | 0,42 (0,27, 0,67) | |
BICR = comité de revue centralisé, indépendant et en aveugle; IC = intervalle de confiance;
RR = risque relatif; TRO = taux de réponse objectif; NE = estimation impossible; SSP = survie sans progression; SG = survie globale
a Évaluation effectuée par le BICR.
b Le risque relatif s'appuie sur le modèle de régression proportionnelle de Cox. Dans ce modèle, les facteurs de traitement et de stratification de randomisation sont des facteurs fixes.
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'étude INVICTUSa
SSP médiane (mois) IC à 95 % Riprétinib 150 mg 6,3 (4,6, 8,1)
une fois par jour :
Placebo: 1,0 (0,9, 1,7)
+ données
censurées
Survie sans progression (mois)
Riprétinib 150 mg une fois par jour Placebo
Nombre de patients à risque
Riprétinib 150 mg 85 54 37 24 15 11 8 4 2 0
une fois par jour
Placebo 44 4 1 1 0
a Date limite de collecte des données: 10 août 2020
Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l'étude INVICTUSa
SG médiane (mois) IC à 95 %
Riprétinib: 18,2 (13,1, NE)
Placebo: 6,3 (4,1, 10,0)
+ données
censurées
Survie globale (mois)
Riprétinib Placebo
Patients à risque:
Riprétinib 85 76 59 49 39 32 12 2 0
Placebo 44 29 17 12 12 12 4 1 0
a Date limite de collecte des données: 10 août 2020
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec QINLOCK dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des GIST (voir rubrique 4.2 pour des informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
arthralgie
augmentation de la bilirubine sanguine
augmentation de la lipase
constipation
contraction musculaire involontaire
céphalée
diarrhée
dorsalgie
douleur aux extrémités
dyspnée
fatigue
hypertension
hypophosphatémie
kératose séborrhéique
myalgie
nausée
perte de poids
prurit
sécheresse cutanée
toux
vomissement
érythrodysesthésie palmo-plantaire
œdème périphérique
Source : ANSM
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