Quétiapine (fumarate) 50 mg comprimé à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotiques ; Diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, code ATC : N05A H04.

Mécanisme d'action

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite plasmatique actif chez l'homme, la norquétiapine, se lient à un large éventail de récepteurs de neurotransmetteurs.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. On considère que c'est ce double antagonisme des récepteurs, avec une sélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteurs D2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faible tendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) par comparaison aux antipsychotiques typiques.

L'affinité de la quétiapine et la norquétiapine pour les récepteurs de la benzodiazépine est négligeable. La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité négligeable pour les récepteurs des benzodiazépines, mais une affinité importante pour les récepteurs histaminergiques et alpha1 adrénergiques et une affinité modérée pour les récepteurs alpha2 adrénergiques. La quétiapine a peu ou pas d'affinité pour les récepteurs muscariniques, alors que la norquétiapine a une affinité modérée à importante pour plusieurs récepteurs muscariniques, ce qui peut expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques).

L'inhibition du transporteur de noradrénaline (NAT) et l'action agoniste partielle sur les sites de liaison 5HT1A par la norquétiapine pourrait contribuer à l'efficacité thérapeutique de la quétiapine à libération prolongée comme antidépresseur.

Effets pharmacodynamiques

La quétiapine est active dans les tests portant sur l'activité antipsychotique, tels l'évitement conditionné (« conditioned avoidance »). Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques que la quétiapine inhibe également l'action des agonistes dopaminergiques et augmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètre neurochimique du blocage des récepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, la quétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profil atypique. Après administration chronique, la quétiapine n'induit pas d'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapine n'engendre qu'une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteurs dopaminergiques D2.

La quétiapine a montré après administration chronique une sélectivité à l'égard du système limbique en induisant un blocage de la dépolarisation des neurones - contenant de la dopamine - mésolimbiques mais non nigrostriataux. Après administration aiguë et chronique, la quétiapine entraîne un risque minime de survenue de dystonie chez les singes Cebus sensibilisés à l'halopéridol ou naïfs de traitement pharmacologique (voir rubrique 4.8).

Efficacité clinique

Schizophrénie

L'efficacité de la quétiapine dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre d'une étude contrôlée versus placebo, d'une durée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères de schizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadre d'une étude versus produit actif du relais de la quétiapine à libération immédiate par la quétiapine à libération prolongée chez des patients schizophrènes cliniquement stables, dans un contexte ambulatoire.

Le critère d'évaluation principal dans l'étude contrôlée versus placebo était la variation du score PANSS total entre l'évaluation initiale et l'évaluation finale. L'administration de quétiapine à libération prolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de 800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques, par rapport au placebo. La taille de l'effet aux doses à 600 mg et à 800 mg était plus importante qu'à la dose à 400 mg.

Dans l'étude de relais contre comparateur actif d'une durée de 6 semaines, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients rapportant un manque d'efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raison d'un manque d'efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d'au moins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez les patients stables sous 400 mg à 800 mg de quétiapine à libération immédiate, l'efficacité se maintenait lorsque les patients passaient à une dose quotidienne équivalente de quétiapine à libération prolongée en 1 prise par jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stables suivant un traitement d'entretien par quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, la quétiapine à libération prolongée prévenait plus efficacement que le placebo l'apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechute après 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans le groupe sous quétiapine à libération prolongée, par rapport à 68,2 % dans le groupe sous placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par quétiapine à libération prolongée n'a été observé pendant jusqu'à 9 mois (durée médiane : 7 mois). En particulier, le nombre de rapports d'événements indésirables associés à des symptômes extrapyramidaux et à une prise de poids n'a pas augmenté en cas d'utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant une période plus longue.

Troubles bipolaires

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, la quétiapine a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques à 3 et 12 semaines dans les 2 essais en monothérapie.

L'efficacité de la quétiapine à libération prolongée a de plus été démontrée de façon significative par rapport au placebo dans une étude additionnelle de 3 semaines. La quétiapine à libération prolongée a été dosée dans un intervalle de 400 à 800 mg par jour et la dose moyenne était d'approximativement 600 mg par jour. Les données relatives à l'usage de la quétiapine en association avec le divalproate ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées ; cette association a cependant été bien tolérée. Les données ont montré un effet additif à la 3 semaine. Une deuxième étude n'a pas montré d'effet additif à la 6 semaine.

Lors d'une étude clinique, chez des patients présentant des épisodes dépressifs dans le cadre de troubles bipolaires de type I ou II, la quétiapine à libération prolongée à raison de 300 mg par jour a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans la réduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d'une durée de 8 semaines avec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d'épisodes dépressifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires de type I ou II, la quétiapine à libération immédiate à la dose de 300 mg et 600 mg était significativement supérieure au placebo sur les critères d'évaluation pertinents : amélioration moyenne du score MADRS et taux de réponse défini par une amélioration d'au moins 50 % du score total MADRS par rapport au score initial.

Aucune différence n'a été observée dans l'amplitude de l'effet entre les patients recevant 300 mg de quétiapine à libération immédiate et ceux recevant une dose de 600 mg.

Dans la phase d'extension de 2 de ces études, il a été démontré qu'un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à 600 mg de quétiapine à libération immédiate avait une efficacité supérieure à celle du placebo sur les symptômes dépressifs, mais pas sur les symptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention des récidives et évaluant la quétiapine en association avec des thymorégulateurs chez des patients présentant des épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, l'association avec la quétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie pour l'augmentation du délai de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 fois par jour à raison d'une dose totale de 400 à 800 mg par jour en association avec le lithium ou le valproate.

Lors d'une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium en association avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placebo en association avec de la quétiapine à libération prolongée chez des patients adultes atteints de manie aigüe, la différence d'amélioration moyenne du score YMRS entre le groupe lithium et le groupe placebo était de 2,8 points et la différence en pourcentage du taux de répondeurs (défini comme une amélioration de 50 % du score YMRS par rapport au score initial) était de 11 % (79 % dans le groupe lithium versus 68 % dans le groupe placebo).

Lors d'une étude à long-terme (jusqu'à 2 ans de traitement) évaluant la prévention des récidives chez des patients présentant des épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, la quétiapine était supérieure au placebo pour l'augmentation du délai de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un trouble bipolaire de type I. Le nombre de patients ayant présenté un épisode thymique étaitrespectivement de 91 (22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %) dans le groupe placebo et 95 (26,1 %) dans le groupe lithium. Si l'on compare un traitement continu avec la quétiapine à un relais par le lithium chez les patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu'un relais par le lithium ne semble pas associé à une augmentation du délai de récidive d'épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. La quétiapine à libération prolongée aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administrée en traitement adjuvant d'un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l'antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs, d'après la mesure de l'amélioration du score total MADRS (variation de la moyenne des moindres carrés [MC] de 2 à 3,3 points comparativement au placebo).

L'efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentant un TDM n'ont pas été évaluées dans l'utilisation en traitement adjuvant, cependant elles l'ont été dans l'utilisation en monothérapie chez des patients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine à libération prolongée en monothérapie, toutefois la quétiapine à libération prolongée est indiquée uniquement en traitement adjuvant :

• Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu'à 8 semaines) conduites chez des patients présentant un trouble dépressif majeur, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de 50 mg/j, 150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes dépressifs, d'après l'amélioration du score total sur l'échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) (variation de la moyenne des MC de 2 à 4 points comparativement au placebo).

• Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant des épisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée en monothérapie administrée en ouvert pendant au moins 12 semaines ont été randomisés de façon à recevoir soit la quétiapine à libération prolongée une fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu'à 52 semaines. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée pendant la phase randomisée était de 177 mg/jour. L'incidence des rechutes était de 14,2 % chez les patients traités par quétiapine à libération prolongée et de 34,4 % chez les patients sous placebo.

• Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés (66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur, l'administration à dose variable de quétiapine à libération prolongée, dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement les symptômes dépressifs que le placebo, selon l'amélioration du score total MADRS (variation de la moyenne des MC de -7,54 comparativement au placebo). Dans cette étude, les patients randomisés sous quétiapine à libération prolongée recevaient 50 mg/jour les jours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à 150 mg/jour au jour 8 et jusqu'à un maximum de 300 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée était de 160 mg/jour. Mis à part l'incidence des symptômes extrapyramidaux (voir la rubrique 4.8 et « Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance de la quétiapine à libération prolongée en prise quotidienne unique chez des patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à 65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus 75 ans était de 19 %.

Sécurité clinique

Lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans la schizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour la quétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour la quétiapine et 11,4 % pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômes extrapyramidaux ont été observés chez des patients traités par la quétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo portant sur le TDM et la dépression bipolaire. Lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo portant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine comparée à 3,8 % pour le placebo. Lors d'études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour la quétiapine à libération prolongée comparée à 3,2 % pour le placebo. Lors d'études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo portant sur le trouble dépressif majeur chez des patients âgés, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pour la quétiapine à libération prolongée et de 2,3 % pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (par ex., akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblements, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) n'excédait pas 4 % dans chacun des groupes traités.

Lors d'études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à 800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), la prise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de 0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg par jour (avec une prise de poids plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à 0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par la quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7 % allait de 5,3 % pour la dose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg par jour (avec une prise de poids plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3,7 % pour les patients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium en association avec la quétiapine à libération prolongée versus un placebo en association avec la quétiapine à libération prolongée chez des patients adultes atteints de manie aigüe, a montré que l'association de la quétiapine à libération prolongée avec du lithium engendre plus d'effets indésirables (63 % versus 48 % lorsque la quétiapine à libération prolongée est associée à un placebo). Les résultats de tolérance ont montré une incidence plus élevée de symptômes extrapyramidaux, rapportés chez 16,8 % des patients dans le groupe lithium et 6,6 % dans le groupe placebo, la majorité consistant en des tremblements, rapportés chez 15,6 % des patients dans le groupe lithium et 4,9 % dans le groupe placebo. L'incidence de la somnolence était plus élevée dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée était associée à du lithium (12,7 %) que dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée était associée au placebo (5,5 %). De plus, un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe lithium (8 %) avait eu une prise de poids ≥ 7 % à la fin du traitement en comparaison aux patients dans le groupe placebo (4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutes comportaient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle les patients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période de sevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de la quétiapine soit du placebo. Pour les patients randomisés dans le groupe quétiapine, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,56 kg, et à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de 3,22 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte. Pour les patients randomisés dans le groupe placebo, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kg, et à la semaine 48 de la période randomisée, la prise poids moyenne était de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patients âgés atteints de psychose liée à une démence, l'incidence des effets cérébrovasculaires pour 100 années-patients n'était pas supérieure chez les patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sous placebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placebo avec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre initial de neutrophiles ≥ 1,5 x 10/L, l'incidence d'au moins un événement avec variation du nombre de neutrophiles à une valeur < 1,5 x 10/L était de 1,9 % chez les patients traités par la quétiapine, par rapport à 1,5 % chez les patients sous placebo. L'incidence des variations jusqu'à des valeurs > 0,5 - < 1,0 x 10/L était la même (0,2 %) chez les patients traités par quétiapine et chez les patients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versus placebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre initial de neutrophiles ≥ 1,5 x 10/L, l'incidence d'au moins un événement de variation du nombre de neutrophiles à une valeur < 1,5 x 10/L était de 2,9 % chez les patients traités par la quétiapine. Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 x10/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions des concentrations d'hormones thyroïdiennes liées à la dose. L'incidence des modifications de la TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine contre 2,7 % pour le placebo. L'incidence des variations réciproques potentiellement cliniquement significatives des taux de T3 ou T4 et TSH dans ces essais était rare, et les variations des taux d'hormones thyroïdiennes observées ne s'accompagnaient pas de symptômes cliniques d'hypothyroïdie.

La réduction de la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les 6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réduction supplémentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de la totalité des cas, l'arrêt du traitement par la quétiapine a permis le retour à la normale de la T4 totale et libre, indépendamment de la durée du traitement.

Cataracte / opacification du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel cataractogène de la quétiapine (200 - 800 mg/jour) comparé à celui de la rispéridone (2 - 8 mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troubles schizo-affectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degré d'opacité du cristallin n'était pas plus important sous quétiapine (4 %) que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins 21 mois.

Population pédiatrique

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de la quétiapine ont été étudiées dans une étude contrôlée versus placebo d'une durée de 3 semaines dans le traitement de la manie (n = 284 patients originaires des Etats-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45 % de la population de patients avait un diagnostic additionnel de TDAH (trouble de déficit de l'attention avec hyperactivité). De plus, une étude contrôlée versus placebo d'une durée de 6 semaines dans le traitement de la schizophrénie (n = 222 patients âgés de 13 à 17 ans) a été réalisée.

Dans ces 2 études, les patients connus pour être non répondeurs à la quétiapine ont été exclus. Le traitement par la quétiapine a été initié à 50 mg le premier jour et augmenté au 2 jour à une dose de 100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie 400-600 mg/jour ; schizophrénie 400-800 mg/jour) en utilisant des paliers de 100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prises quotidiennes.

Lors d'une étude dans la manie, la différence en termes de variation de la moyenne des MC pour le score total sur l'échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (produit actif moins placebo) était de -5,21 pour la quétiapine 400 mg/jour et -6,56 pour la quétiapine 600 mg/jour. Le taux de patients répondeurs (amélioration YMRS ≥ 50 %) était de 64 % pour la quétiapine 400 mg/jour, 58 % pour la quétiapine 600 mg/jour et 37 % pour le bras placebo.

Lors d'une étude dans la schizophrénie, la différence en termes de variation de la moyenne des MC pour le score total sur l'échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (produit actif moins placebo) était de -8,16 pour la quétiapine 400 mg/jour et -9,29 pour la quétiapine 800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients obtenant une réponse au traitement, définie comme une réduction ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale du score total PANSS, la quétiapine n'a pas montré d'efficacité supérieure par rapport au placebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à haute dose (800 mg/jour).

Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en des taux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d'une troisième étude contrôlée de la quétiapine à libération prolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire, l'efficacité n'a pas été démontrée.

Aucune donnée n'est disponible sur le maintien de l'effet ni sur la prévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d'études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine et décrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actif versus placebo étaient respectivement de 12,9 % versus 5,3 % dans l'étude sur la schizophrénie, 3,6 % versus 1,1 % dans l'étude sur la manie bipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l'étude sur la dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥ 7 % par rapport au poids initial dans le bras actif versus placebo étaient de 17 % versus 2,5 % dans les études sur la schizophrénie et la manie bipolaire, et de 13,7 % versus 6,8 % dans l'étude sur la dépression bipolaire. Les taux d'évènements liés au suicide dans le bras actif versus placebo étaient de 1,4 % versus 1,3 % dans l'étude sur la schizophrénie, de 1 % versus 0 % dans l'étude sur la manie bipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l'étude sur la dépression bipolaire. Lors d'une phase d'extension de suivi post-traitement de l'étude sur la dépression bipolaire, deux évènements supplémentaires liés au suicide ont été rapportés chez deux patients, l'un de ces patients étant traité par la quétiapine au moment de l'évènement.

Sécurité au long terme

L'extension en ouvert sur 26 semaines des études en phases aiguës (n = 380 patients), avec des doses variables de quétiapine de 400-800 mg/jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression artérielle ont été rapportées chez les enfants et les adolescents ; de plus, une augmentation de l'appétit, des symptômes extrapyramidaux et des augmentations de la prolactine sérique ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à plus long terme, une augmentation d'au moins 0,5 de l'écart-type par rapport à la valeur initiale de l'indice de masse corporelle (IMC) a été utilisée comme critère de variation cliniquement significative ; 18,3 % des patients traités par la quétiapine pendant une durée d'au moins 26 semaines ont atteint ce critère.