Régorafénib 40 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Stivarga doit être prescrit par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Posologie
La dose recommandée de régorafénib est de 160 mg (4 comprimés de 40 mg) une fois par jour pendant 3 semaines, suivies d'une semaine de pause. Cette période de 4 semaines correspond à un cycle de traitement.
Si une dose est oubliée, elle doit être prise le jour-même dès que le patient s'aperçoit de l'oubli. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée. En cas de
vomissements après l'administration du régorafénib, le patient ne doit pas prendre de comprimés supplémentaires.
Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.4).
Les patients qui présentaient un indice de performance (IP) de 2 ou plus ont été exclus des études cliniques. Les données concernant les patients ayant un IP ≥ 2 sont limitées.
<i>Ajustements posologiques </i>
Des interruptions du traitement et/ou des diminutions de la posologie peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle. Les modifications de la posologie doivent être effectuées par paliers de 40 mg (un comprimé). La dose quotidienne minimale recommandée est de 80 mg. La dose quotidienne maximale est de 160 mg.
Concernant les modifications de la posologie et les mesures recommandées à prendre en cas de syndrome main-pied (SMP)/érythrodysesthésie palmo-plantaire, voir le tableau 1.
<b>Tableau 1 : Modifications de la posologie et mesures recommandées en cas de SMP </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade de </b><br/><b>toxicité </b><br/><b>cutanée</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Survenue</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modifications posologiques et mesures recommandées</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tous les cas</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Maintenir la posologie et instaurer immédiatement un traitement <br/>symptomatique.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1<sup>re </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose de 40 mg (un comprimé) et instaurer <br/>immédiatement un traitement symptomatique. <br/>Si aucune amélioration n'est observée malgré la réduction de la <br/>dose, interrompre le traitement pendant un minimum de 7 jours, <br/>jusqu'à résorption de la toxicité à un grade 0-1. <br/>La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucune <br/>amélioration dans <br/>les 7 jours ou <br/>2<sup>e </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement jusqu'à résorption de la toxicité à un <br/>grade 0-1. <br/>Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un <br/>comprimé). <br/>La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3<sup>e </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement jusqu'à résorption de la toxicité à un <br/>grade 0-1. <br/>Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un <br/>comprimé). <br/>La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4<sup>e </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1<sup>re </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Instaurer immédiatement un traitement symptomatique. <br/>Interrompre le traitement pendant un minimum de 7 jours jusqu'à <br/>résorption de la toxicité à un grade 0-1. <br/>Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un <br/>comprimé). <br/>La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2<sup>e </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Instaurer immédiatement un traitement symptomatique. <br/>Interrompre le traitement pendant un minimum de 7 jours jusqu'à <br/>résorption de la toxicité à un grade 0-1. <br/>Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un <br/>comprimé).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3<sup>e </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.</td> </tr> </table>Concernant les modifications de la posologie et les mesures recommandées en cas de détérioration du bilan hépatique considérée comme liée au traitement par Stivarga, voir le tableau 2 (voir également rubrique 4.4).
<b>Tableau 2 : Modifications de la posologie et mesures recommandées en cas d'anomalies du bilan </b><b>hépatique liées au médicament </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Élévations observées </b><br/><b>du taux d'alanine </b><br/><b>aminotransférase </b><br/><b>(ALAT) et/ou </b><br/><b>d'aspartate </b><br/><b>aminotransférase </b><br/><b>(ASAT)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Survenue</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modifications posologiques et mesures </b><br/><b>recommandées</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 5 fois la limite <br/>supérieure de la normale <br/>(LSN) <br/>(Grade 2 maximum)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tous les cas</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre le traitement par Stivarga. <br/>Contrôler la fonction hépatique chaque semaine <br/>jusqu'à ce que les transaminases reviennent à un <br/>taux < 3 fois la LSN (grade 1) ou à leur taux initial.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">> 5 fois la LSN, ≤ 20 fois <br/>la LSN <br/>(Grade 3)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1<sup>re </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Stivarga. <br/>Contrôler les transaminases chaque semaine jusqu'à <br/>ce qu'elles reviennent à un taux < 3 fois la LSN ou à <br/>leur taux initial. <br/>Reprise du traitement : si le bénéfice attendu <br/>l'emporte sur le risque d'hépatotoxicité, réinstaurer <br/>le traitement par Stivarga, réduire la dose de 40 mg <br/>(un comprimé) et contrôler la fonction hépatique <br/>chaque semaine pendant au moins 4 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nouvelle <br/>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 20 fois la LSN <br/>(Grade 4)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tous les cas</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 3 fois la LSN (Grade 2 <br/>ou plus) avec élévation <br/>concomitante de la <br/>bilirubine > 2 fois la LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tous les cas</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par Stivarga. <br/>Contrôler la fonction hépatique chaque semaine <br/>jusqu'à résorption ou retour au taux initial. <br/>Exception : les patients atteints d'un syndrome de <br/>Gilbert développant une élévation des transaminases <br/>doivent être pris en charge conformément aux <br/>recommandations décrites ci-dessus pour les <br/>élévations correspondantes des ALAT et/ou des <br/>ASAT.</td> </tr> </table><i>Insuffisance hépatique </i>
Le régorafénib est principalement éliminé par voie hépatique.
Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée au niveau de l'exposition, de la sécurité ou de l'efficacité entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et ceux présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Les données disponibles étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients. Une surveillance étroite de la tolérance globale est recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Stivarga n'ayant pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), son utilisation n'est pas recommandée dans cette population.
<i>Insuffisance rénale </i>
Les données cliniques disponibles indiquent une exposition similaire au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir également rubrique 5.2).
<i>Patients âgés </i>
Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée en termes d'exposition, de sécurité ou d'efficacité entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes (voir également rubrique 5.2).
<i>Sexe </i>
Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée en termes d'exposition, de sécurité ou d'efficacité entre les patients de sexe masculin et féminin. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe (voir également rubrique 5.2).
<i>Différences ethniques </i>
Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée au niveau de l'exposition ou de l'efficacité entre les patients des différents groupes ethniques. Une incidence plus élevée de syndrome main-pied (SMP) ou de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, des anomalies sévères du bilan hépatique et des perturbations de la fonction hépatique, a été observée chez les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens. Les patients asiatiques traités par Stivarga au cours des études cliniques se trouvaient principalement en Asie de l'Est (~90 %). Les données disponibles dans la population des patients noirs sont limitées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique (voir également rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Stivarga dans la population pédiatrique dans l'indication du cancer colorectal métastatique.
La sécurité et l'efficacité du régorafénib chez les patients âgés de moins de 18 ans dans l'indication des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Stivarga dans la population pédiatrique dans l'indication du carcinome hépatocellulaire.
Mode d'administration
Stivarga est administré par voie orale.
Stivarga doit être pris à heure fixe chaque jour. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau après un repas léger contenant moins de 30 % de lipides. Un repas léger (à faible teneur lipidique) pourra être composé par exemple d'une portion de céréales (environ 30 g), d'un verre de lait écrémé, d'une tranche de pain avec de la confiture, d'un verre de jus de pomme et d'une tasse de café ou de thé (520 calories, 2 g de lipides).
Source : EMA
Interactions
régorafénib <> inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
régorafénib <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafenib par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
Conduite à tenir
-
régorafénib <> millepertuisAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par le millepertuis
Conduite à tenir
-
régorafénib <> pamplemousse (jus et fruit)Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafenib par diminution de son métabolisme hépatique par le pamplemousse.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le régorafénib peut avoir des effets délétères sur le fœtus.
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du régorafénib chez la femme enceinte.
Compte tenu de son mécanisme d'action, le régorafénib est susceptible de provoquer des effets délétères sur le fœtus en cas d'administration pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Stivarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue et, dans ce cas, après évaluation attentive des bénéfices pour la mère et des risques pour le fœtus.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain sur l'excrétion du régorafénib ou de ses métabolites dans le lait maternel.
Chez le rat, le régorafénib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Le régorafénib pourrait avoir des effets délétères sur la croissance et le développement des nourrissons (voir rubrique 5.3).
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Stivarga.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Stivarga sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats des études effectuées chez l'animal indiquent que le régorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le régorafénib peut avoir des effets délétères sur le fœtus.
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du régorafénib chez la femme enceinte.
Compte tenu de son mécanisme d'action, le régorafénib est susceptible de provoquer des effets délétères sur le fœtus en cas d'administration pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Stivarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue et, dans ce cas, après évaluation attentive des bénéfices pour la mère et des risques pour le fœtus.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain sur l'excrétion du régorafénib ou de ses métabolites dans le lait maternel.
Chez le rat, le régorafénib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Le régorafénib pourrait avoir des effets délétères sur la croissance et le développement des nourrissons (voir rubrique 5.3).
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Stivarga.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Stivarga sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats des études effectuées chez l'animal indiquent que le régorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéine kinase ;
Code ATC : L01EX05
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le régorafénib est un agent oral de désactivation tumorale qui inhibe de façon importante de multiples protéines kinases, y compris celles impliquées dans l'angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l'oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), les métastases (VEGFR3, PDGFR, FGFR) et l'immunité tumorale (CSF1R). En particulier, le régorafénib inhibe la protéine KIT mutée, un facteur oncogène majeur dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et bloque ainsi la prolifération des cellules tumorales. Dans les études précliniques, le régorafénib a fait preuve d'une activité anti-tumorale importante sur un large spectre de modèles tumoraux, notamment des modèles de tumeurs colorectales, stromales gastro-intestinales et hépatocellulaires, activité probablement médiée par ses effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs. En outre, le régorafénib réduit les taux de macrophages associés aux tumeurs et a montré des effets anti-métastatiques in vivo. Les principaux métabolites humains (M-2 et M-5) ont fait preuve d'une efficacité similaire à celle du régorafénib chez les modèles in vitro et in vivo.
Efficacité et sécurité clinique
Cancer colorectal (CCR) métastatique
L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CORRECT), chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant présenté une progression de la maladie après l'échec de traitements standards.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la Survie Globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires étaient la Survie Sans Progression (SSP), le Taux de Réponse Tumorale Objective (TRO) et le Taux de Contrôle de la Maladie (TCM).
Au total, 760 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib (4 comprimés de Stivarga contenant chacun 40 mg de régorafénib) par voie orale une fois par jour (N = 505) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit le placebo correspondant
(N = 255) associé aux MSS, pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 147 mg.
Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Une analyse intermédiaire planifiée de l'efficacité a été réalisée après la survenue de 432 décès. L'aveugle a été levé dans cette étude une fois que le seuil d'efficacité prédéfini a été franchi dans cette analyse intermédiaire planifiée de la SG.
Parmi les 760 patients randomisés, l'âge médian était de 61 ans, 61 % étaient de sexe masculin, 78 % étaient caucasiens et tous les patients présentaient en début d'étude un indice de performance (IP) ECOG de 0 ou 1. Un IP ≥ 2 a été rapporté au cours du traitement par Stivarga chez 11,4 % des patients. La valeur médiane de la durée du traitement et de la dose quotidienne, ainsi que les taux de modification posologique et de réduction de la dose ont été similaires à ceux observés chez les patients qui présentaient un IP ≥ 2 et recevaient le placebo (8,3 %). Les patients qui présentaient un IP ≥ 2 ont pour la plupart interrompu le traitement pour cause de progression de la maladie. La localisation primitive de la maladie était le côlon (65 %), le rectum (29 %) ou les deux (6 %). Une mutation KRAS a été rapportée chez 57 % des patients à l'inclusion dans l'étude.
La plupart des patients (52 %) avaient déjà été traités en 3e intention ou moins pour leur maladie métastatique. Les traitements comprenaient une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, des traitements par anti-VEGF et, en cas de gène KRAS de type sauvage, des traitements par anti-EGFR.
L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue par comparaison au placebo plus MSS, avec une valeur de p de 0,005178 pour le test du log-rank stratifié, un hazard ratio de 0,774 [IC à 95 % 0,636 ; 0,942] et une SG médiane de 6,4 mois vs. 5,0 mois (voir le tableau 5 et la figure 1). La SSP a été significativement plus longue chez les patients traités par Stivarga plus MSS (hazard ratio: 0,494 ; p < 0,000001 ; voir le tableau 5). Le taux de réponse (réponse complète ou réponse partielle) a été respectivement de 1 % et 0,4 % chez les patients ayant reçu Stivarga et le placebo (p= 0,188432, unilatéral). Le TCM (réponse complète ou partielle ou maladie stable) a été significativement plus élevé chez les patients traités par Stivarga (41,0 % vs. 14,9 %, p < 0,000001, unilatéral).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude CORRECT
§ Meilleurs Soins de Support
* Un Hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga
** d'après l'évaluation de la réponse tumorale par l'investigateur
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de SG
Stivarga (N=505)
Placebo (N=255)
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Stivarga
Placebo
Les analyses en sous-groupe de la SG et de la SSP en fonction de l'âge (< 65 ans ; ≥ 65 ans), du genre, de l'indice de performance ECOG, du site primaire de la maladie, du délai depuis le premier diagnostic de la maladie métastatique, des traitements anticancéreux antérieurs, des lignes antérieures
de traitements de la maladie métastatique, et du statut mutationnel KRAS ont montré un effet du traitement en faveur du régorafénib par rapport au placebo.
Les résultats des analyses en sous-groupe en fonction du statut historique mutationnel KRAS ont montré un effet du traitement sur la SG en faveur du régorafénib par rapport au placebo chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS non-muté (de type sauvage) alors qu'un effet numériquement plus faible a été rapporté chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS muté ; l'effet du traitement sur la SSP a été observé en faveur du régorafénib quel que soit le statut mutationnel KRAS. Le hazard ratio (IC à 95%) pour la SG était 0,653 (0,476 à 0,895) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS de type sauvage et de 0,867 (0,670 à 1,123) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS muté, sans mise en évidence d'une hétérogénéité de l'effet du traitement (test d'interaction non significatif). Le hazard ratio (IC à 95%) de la SSP était de 0,475 (0,362 à 0,623) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS de type sauvage et de 0,525 (0,425 à 0,649) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS muté.
Une deuxième étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CONCUR) a évalué l'efficacité et la sécurité de Stivarga chez 204 patients asiatiques (> 90 % d'Asie de l'Est) préalablement traités, atteints d'un cancer colorectal métastatique et ayant progressé après l'échec d'une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine. Seuls 59,5 % des patients recrutés dans l'étude CONCUR avaient également été traités précédemment par des agents ciblant le VEGF ou l'EGFR. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la SG. L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue par comparaison au placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0,550 (p = 0,000159, test du log-rank stratifié) et une SG médiane de 8,8 mois contre 6,3 mois (IC à 95 % : 0,395 à 0,765). La SSP a également été significativement plus longue chez les patients ayant reçu Stivarga plus MSS (hazard ratio : 0,311 ; p < 0,000001), SSP médiane : 3,2 mois sous Stivarga contre 1,7 mois sous placebo. Le profil de sécurité de Stivarga plus MSS au cours de l'étude CONCUR a été cohérent par rapport au profil de sécurité observé au cours de l'étude CORRECT.
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (GRID), chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) précédemment traités par
2 inhibiteurs de tyrosine kinases (imatinib et sunitinib).
L'analyse du critère principal d'évaluation de l'efficacité, la survie sans progression (SSP), a été réalisée au bout de 144 événements de SSP (évaluation centralisée en aveugle). Les critères d'évaluation secondaires comprenant le délai avant progression (DAP) et la survie globale (SG) (analyse intermédiaire) ont également été évalués.
Au total, 199 patients atteints de GIST ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour, associés aux meilleurs soins de support (MSS ; N = 133), soit le placebo correspondant associé aux MSS (N = 66), pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 140 mg.
Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Les patients recevant le placebo qui ont présenté une progression de la maladie ont eu la possibilité de recevoir un traitement en ouvert par le régorafénib (possibilité de cross-over). Les patients recevant le régorafénib qui ont présenté une progression de la maladie et chez lesquels l'investigateur jugeait que le traitement par régorafénib apportait un bénéfice clinique ont eu la possibilité de poursuivre le traitement par régorafénib en ouvert.
Parmi les 199 patients randomisés, l'âge médian était de 58 ans, 64 % étaient de sexe masculin, 68 % étaient caucasiens et tous les patients présentaient en début d'étude un Indice de Performance (IP) ECOG de 0 ou 1. Le délai médian global entre la progression ou la rechute la plus récente et la randomisation était de 6 semaines.
Le régorafénib associé aux MSS a été associé à une SSP significativement plus longue par comparaison au placebo associé aux MSS, avec un hazard ratio de 0,268 (IC à 95 % : 0,185 ; 0,388) et une SSP médiane de 4,8 mois vs. 0,9 mois (p < 0,000001). Le risque relatif de progression de la maladie ou de décès a été réduit d'environ 73,2 % chez les patients traités par le régorafénib par comparaison aux patients ayant reçu le placebo (voir tableau 6, figure 2). L'augmentation de la SSP a été observée indépendamment de l'âge, du sexe, de la région géographique, des traitements antérieurs, et de l'IP ECOG.
Le DAP a été significativement plus long chez les patients ayant reçu le régorafénib associé aux MSS que chez les patients ayant reçu le placebo associé aux MSS, avec un hazard ratio de 0,248 (IC à
95 % : 0,170 ; 0,364] et un DAP médian de 5,4 mois vs. 0,9 mois (p < 0,000001) (voir tableau 6).
Le hazard ratio (HR) pour la SG était de 0,772 (IC à 95 %, 0,423 ; 1,408 ; p = 0,199 ; la SG médiane n'a été atteinte dans aucun des deux groupes) ; 85 % des patients initialement randomisés sous placebo ont reçu le traitement post-progression par régorafénib (voir tableau 6, figure 3).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité de l'étude GRID
§ Meilleurs Soins de Support
* Un hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga
** NA : non atteint
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de SSP
Stivarga (N = 133)
Placebo (N = 66)
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Stivarga
Placebo
Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier de SG
Stivarga (N = 133)
Placebo (N = 66)
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Stivarga
Placebo
Par ailleurs, 56 patients ayant reçu le placebo associé aux MSS ont reçu Stivarga en ouvert à la suite du cross-over après progression de la maladie, et au total, 41 patients traités par Stivarga associé aux MSS ont poursuivi le traitement par Stivarga après progression de la maladie. La SSP secondaire
médiane (telle que mesurée d'après l'évaluation de l'investigateur) a été respectivement de 5,0 et de 4,5 mois.
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (RESORCE) chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire précédemment traités par sorafénib.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires ont été la survie sans progression (SSP), le délai avant progression (DAP), le taux de réponse tumorale objective (TRO) et le taux de contrôle de la maladie (TCM).
Au total, 573 patients atteints de CHC ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour (N=379) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit le placebo correspondant (N=194) associé aux MSS, pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 144 mg. Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils présentaient une progression radiologique de la maladie au cours du traitement par sorafénib et s'ils présentaient un score de Child-Pugh A pour leur fonction hépatique. Les patients qui avaient arrêté définitivement le sorafénib en raison d'une toxicité liée au sorafénib ou qui toléraient une dose de sorafénib inférieure à 400 mg une fois par jour à l'arrêt du traitement, ont été exclus de l'étude. La randomisation devait avoir lieu dans les 10 semaines après l'arrêt du traitement par sorafénib. Les patients ont poursuivi le traitement par Stivarga jusqu'à progression clinique ou radiologique de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les patients pouvaient poursuivre le traitement par Stivarga au-delà de la progression à la discrétion de l'investigateur.
Les données démographiques et caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre les groupes de traitement par Stivarga et par placebo, et sont présentées ci-dessous pour l'ensemble des 573 patients randomisés :
• Age médian: 63 ans
• Sexe masculin: 88%
• Patients caucasiens: 36%, Patients asiatiques: 41%
• Indice de Performance (IP) ECOG de 0: 66% ou IP ECOG de 1: 34%
• Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%
• Etiologie incluant une Hépatite B (38%), une Hépatite C (21%), une Stéatose Hépatique Non Alcoolique (SHNA, 7%)
• Absence d'envahissement vasculaire macroscopique et d'extension tumorale extra-hépatique:
19%
• Stade B selon la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer): 13% ; Stade C: 87%
• Traitement locorégional par embolisation ou chimio-embolisation transartérielle : 61%
• Radiothérapie avant le traitement par régorafénib: 15%
• Durée médiane du traitement par sorafénib: 7,8 mois
L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une amélioration statistiquement significative de la SG
par rapport au placebo plus MSS avec un hazard ratio de 0,624 [IC à 95 % 0,498 ; 0,782], p=0,000017
pour le test de log-rank stratifié, et à une SG médiane de 10,6 mois vs. 7,8 mois (voir le tableau 7 et la figure 4).
Tableau 7 : Résultats d'efficacité de l'étude RESORCE
§ Meilleurs Soins de Support
* Un hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga
** D'après l'évaluation de la réponse tumorale par l'investigateur sur la base des critères RECIST modifiés
# Taux de réponse (complète ou partielle), TCM (réponse complète, réponse partielle et maladie stable maintenue pendant 6 semaines)
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de SG
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de SSP selon critères mRECIST
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Stivarga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de l'adénocarcinome du côlon et du rectum (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Stivarga dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs malignes solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Stivarga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Code ATC : L01EX05
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le régorafénib est un agent oral de désactivation tumorale qui inhibe de façon importante de multiples protéines kinases, y compris celles impliquées dans l'angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l'oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), les métastases (VEGFR3, PDGFR, FGFR) et l'immunité tumorale (CSF1R). En particulier, le régorafénib inhibe la protéine KIT mutée, un facteur oncogène majeur dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et bloque ainsi la prolifération des cellules tumorales. Dans les études précliniques, le régorafénib a fait preuve d'une activité anti-tumorale importante sur un large spectre de modèles tumoraux, notamment des modèles de tumeurs colorectales, stromales gastro-intestinales et hépatocellulaires, activité probablement médiée par ses effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs. En outre, le régorafénib réduit les taux de macrophages associés aux tumeurs et a montré des effets anti-métastatiques in vivo. Les principaux métabolites humains (M-2 et M-5) ont fait preuve d'une efficacité similaire à celle du régorafénib chez les modèles in vitro et in vivo.
Efficacité et sécurité clinique
Cancer colorectal (CCR) métastatique
L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CORRECT), chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant présenté une progression de la maladie après l'échec de traitements standards.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la Survie Globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires étaient la Survie Sans Progression (SSP), le Taux de Réponse Tumorale Objective (TRO) et le Taux de Contrôle de la Maladie (TCM).
Au total, 760 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib (4 comprimés de Stivarga contenant chacun 40 mg de régorafénib) par voie orale une fois par jour (N = 505) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit le placebo correspondant
(N = 255) associé aux MSS, pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 147 mg.
Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Une analyse intermédiaire planifiée de l'efficacité a été réalisée après la survenue de 432 décès. L'aveugle a été levé dans cette étude une fois que le seuil d'efficacité prédéfini a été franchi dans cette analyse intermédiaire planifiée de la SG.
Parmi les 760 patients randomisés, l'âge médian était de 61 ans, 61 % étaient de sexe masculin, 78 % étaient caucasiens et tous les patients présentaient en début d'étude un indice de performance (IP) ECOG de 0 ou 1. Un IP ≥ 2 a été rapporté au cours du traitement par Stivarga chez 11,4 % des patients. La valeur médiane de la durée du traitement et de la dose quotidienne, ainsi que les taux de modification posologique et de réduction de la dose ont été similaires à ceux observés chez les patients qui présentaient un IP ≥ 2 et recevaient le placebo (8,3 %). Les patients qui présentaient un IP ≥ 2 ont pour la plupart interrompu le traitement pour cause de progression de la maladie. La localisation primitive de la maladie était le côlon (65 %), le rectum (29 %) ou les deux (6 %). Une mutation KRAS a été rapportée chez 57 % des patients à l'inclusion dans l'étude.
La plupart des patients (52 %) avaient déjà été traités en 3e intention ou moins pour leur maladie métastatique. Les traitements comprenaient une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, des traitements par anti-VEGF et, en cas de gène KRAS de type sauvage, des traitements par anti-EGFR.
L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue par comparaison au placebo plus MSS, avec une valeur de p de 0,005178 pour le test du log-rank stratifié, un hazard ratio de 0,774 [IC à 95 % 0,636 ; 0,942] et une SG médiane de 6,4 mois vs. 5,0 mois (voir le tableau 5 et la figure 1). La SSP a été significativement plus longue chez les patients traités par Stivarga plus MSS (hazard ratio: 0,494 ; p < 0,000001 ; voir le tableau 5). Le taux de réponse (réponse complète ou réponse partielle) a été respectivement de 1 % et 0,4 % chez les patients ayant reçu Stivarga et le placebo (p= 0,188432, unilatéral). Le TCM (réponse complète ou partielle ou maladie stable) a été significativement plus élevé chez les patients traités par Stivarga (41,0 % vs. 14,9 %, p < 0,000001, unilatéral).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude CORRECT
| Paramètre d'efficacité |
Hazard ratio* (IC à 95 %) |
Valeur de p (unilatérale) |
Médiane (IC à 95 %) | |
| Stivarga plus MSS§ (N = 505) |
Placebo plus MSS§ (N = 255) |
|||
| SG | 0,774 (0,636 ; 0,942) |
0,005178 | 6,4 mois (5,9 ; 7,3) |
5,0 mois (4,4 ; 5,8) |
| SSP** | 0,494 (0,419 ; 0,582) |
< 0,000001 | 1,9 mois (1,9 ; 2,1) |
1,7 mois (1,7 ; 1,7) |
§ Meilleurs Soins de Support
* Un Hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga
** d'après l'évaluation de la réponse tumorale par l'investigateur
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de SG
Stivarga (N=505)
Placebo (N=255)
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Stivarga
Placebo
Les analyses en sous-groupe de la SG et de la SSP en fonction de l'âge (< 65 ans ; ≥ 65 ans), du genre, de l'indice de performance ECOG, du site primaire de la maladie, du délai depuis le premier diagnostic de la maladie métastatique, des traitements anticancéreux antérieurs, des lignes antérieures
de traitements de la maladie métastatique, et du statut mutationnel KRAS ont montré un effet du traitement en faveur du régorafénib par rapport au placebo.
Les résultats des analyses en sous-groupe en fonction du statut historique mutationnel KRAS ont montré un effet du traitement sur la SG en faveur du régorafénib par rapport au placebo chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS non-muté (de type sauvage) alors qu'un effet numériquement plus faible a été rapporté chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS muté ; l'effet du traitement sur la SSP a été observé en faveur du régorafénib quel que soit le statut mutationnel KRAS. Le hazard ratio (IC à 95%) pour la SG était 0,653 (0,476 à 0,895) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS de type sauvage et de 0,867 (0,670 à 1,123) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS muté, sans mise en évidence d'une hétérogénéité de l'effet du traitement (test d'interaction non significatif). Le hazard ratio (IC à 95%) de la SSP était de 0,475 (0,362 à 0,623) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS de type sauvage et de 0,525 (0,425 à 0,649) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS muté.
Une deuxième étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CONCUR) a évalué l'efficacité et la sécurité de Stivarga chez 204 patients asiatiques (> 90 % d'Asie de l'Est) préalablement traités, atteints d'un cancer colorectal métastatique et ayant progressé après l'échec d'une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine. Seuls 59,5 % des patients recrutés dans l'étude CONCUR avaient également été traités précédemment par des agents ciblant le VEGF ou l'EGFR. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la SG. L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue par comparaison au placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0,550 (p = 0,000159, test du log-rank stratifié) et une SG médiane de 8,8 mois contre 6,3 mois (IC à 95 % : 0,395 à 0,765). La SSP a également été significativement plus longue chez les patients ayant reçu Stivarga plus MSS (hazard ratio : 0,311 ; p < 0,000001), SSP médiane : 3,2 mois sous Stivarga contre 1,7 mois sous placebo. Le profil de sécurité de Stivarga plus MSS au cours de l'étude CONCUR a été cohérent par rapport au profil de sécurité observé au cours de l'étude CORRECT.
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (GRID), chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) précédemment traités par
2 inhibiteurs de tyrosine kinases (imatinib et sunitinib).
L'analyse du critère principal d'évaluation de l'efficacité, la survie sans progression (SSP), a été réalisée au bout de 144 événements de SSP (évaluation centralisée en aveugle). Les critères d'évaluation secondaires comprenant le délai avant progression (DAP) et la survie globale (SG) (analyse intermédiaire) ont également été évalués.
Au total, 199 patients atteints de GIST ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour, associés aux meilleurs soins de support (MSS ; N = 133), soit le placebo correspondant associé aux MSS (N = 66), pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 140 mg.
Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Les patients recevant le placebo qui ont présenté une progression de la maladie ont eu la possibilité de recevoir un traitement en ouvert par le régorafénib (possibilité de cross-over). Les patients recevant le régorafénib qui ont présenté une progression de la maladie et chez lesquels l'investigateur jugeait que le traitement par régorafénib apportait un bénéfice clinique ont eu la possibilité de poursuivre le traitement par régorafénib en ouvert.
Parmi les 199 patients randomisés, l'âge médian était de 58 ans, 64 % étaient de sexe masculin, 68 % étaient caucasiens et tous les patients présentaient en début d'étude un Indice de Performance (IP) ECOG de 0 ou 1. Le délai médian global entre la progression ou la rechute la plus récente et la randomisation était de 6 semaines.
Le régorafénib associé aux MSS a été associé à une SSP significativement plus longue par comparaison au placebo associé aux MSS, avec un hazard ratio de 0,268 (IC à 95 % : 0,185 ; 0,388) et une SSP médiane de 4,8 mois vs. 0,9 mois (p < 0,000001). Le risque relatif de progression de la maladie ou de décès a été réduit d'environ 73,2 % chez les patients traités par le régorafénib par comparaison aux patients ayant reçu le placebo (voir tableau 6, figure 2). L'augmentation de la SSP a été observée indépendamment de l'âge, du sexe, de la région géographique, des traitements antérieurs, et de l'IP ECOG.
Le DAP a été significativement plus long chez les patients ayant reçu le régorafénib associé aux MSS que chez les patients ayant reçu le placebo associé aux MSS, avec un hazard ratio de 0,248 (IC à
95 % : 0,170 ; 0,364] et un DAP médian de 5,4 mois vs. 0,9 mois (p < 0,000001) (voir tableau 6).
Le hazard ratio (HR) pour la SG était de 0,772 (IC à 95 %, 0,423 ; 1,408 ; p = 0,199 ; la SG médiane n'a été atteinte dans aucun des deux groupes) ; 85 % des patients initialement randomisés sous placebo ont reçu le traitement post-progression par régorafénib (voir tableau 6, figure 3).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité de l'étude GRID
| Paramètre d'efficacité |
Hazard ratio* (IC à 95 %) |
Valeur de p (unilatérale) |
Médiane (IC à 95 %) | |
| Stivarga plus MSS§ (N = 133) |
Placebo plus MSS§ (N = 66) |
|||
| SSP | 0,268 (0,185 ; 0,388) |
< 0,000001 | 4,8 mois (4,0 ; 5,7) |
0,9 mois (0,9 ; 1,1) |
| DAP | 0,248 (0,170 ; 0,364) |
< 0,000001 | 5,4 mois (4,1 ; 5,7) |
0,9 mois (0,9 ; 1,1) |
| SG | 0,772 (0,423 ; 1,408) |
0,199 | NA** | NA** |
§ Meilleurs Soins de Support
* Un hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga
** NA : non atteint
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de SSP
Stivarga (N = 133)
Placebo (N = 66)
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Stivarga
Placebo
Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier de SG
Stivarga (N = 133)
Placebo (N = 66)
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Stivarga
Placebo
Par ailleurs, 56 patients ayant reçu le placebo associé aux MSS ont reçu Stivarga en ouvert à la suite du cross-over après progression de la maladie, et au total, 41 patients traités par Stivarga associé aux MSS ont poursuivi le traitement par Stivarga après progression de la maladie. La SSP secondaire
médiane (telle que mesurée d'après l'évaluation de l'investigateur) a été respectivement de 5,0 et de 4,5 mois.
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (RESORCE) chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire précédemment traités par sorafénib.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires ont été la survie sans progression (SSP), le délai avant progression (DAP), le taux de réponse tumorale objective (TRO) et le taux de contrôle de la maladie (TCM).
Au total, 573 patients atteints de CHC ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour (N=379) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit le placebo correspondant (N=194) associé aux MSS, pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 144 mg. Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils présentaient une progression radiologique de la maladie au cours du traitement par sorafénib et s'ils présentaient un score de Child-Pugh A pour leur fonction hépatique. Les patients qui avaient arrêté définitivement le sorafénib en raison d'une toxicité liée au sorafénib ou qui toléraient une dose de sorafénib inférieure à 400 mg une fois par jour à l'arrêt du traitement, ont été exclus de l'étude. La randomisation devait avoir lieu dans les 10 semaines après l'arrêt du traitement par sorafénib. Les patients ont poursuivi le traitement par Stivarga jusqu'à progression clinique ou radiologique de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les patients pouvaient poursuivre le traitement par Stivarga au-delà de la progression à la discrétion de l'investigateur.
Les données démographiques et caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre les groupes de traitement par Stivarga et par placebo, et sont présentées ci-dessous pour l'ensemble des 573 patients randomisés :
• Age médian: 63 ans
• Sexe masculin: 88%
• Patients caucasiens: 36%, Patients asiatiques: 41%
• Indice de Performance (IP) ECOG de 0: 66% ou IP ECOG de 1: 34%
• Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%
• Etiologie incluant une Hépatite B (38%), une Hépatite C (21%), une Stéatose Hépatique Non Alcoolique (SHNA, 7%)
• Absence d'envahissement vasculaire macroscopique et d'extension tumorale extra-hépatique:
19%
• Stade B selon la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer): 13% ; Stade C: 87%
• Traitement locorégional par embolisation ou chimio-embolisation transartérielle : 61%
• Radiothérapie avant le traitement par régorafénib: 15%
• Durée médiane du traitement par sorafénib: 7,8 mois
L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une amélioration statistiquement significative de la SG
par rapport au placebo plus MSS avec un hazard ratio de 0,624 [IC à 95 % 0,498 ; 0,782], p=0,000017
pour le test de log-rank stratifié, et à une SG médiane de 10,6 mois vs. 7,8 mois (voir le tableau 7 et la figure 4).
Tableau 7 : Résultats d'efficacité de l'étude RESORCE
| Paramètre d'efficacité |
Hazard ratio* (IC à 95 %) |
Valeur de p (unilatérale) |
Médiane (IC à 95 %) | |
| Stivarga plus MSS§ (N=379) |
Placebo plus MSS§ (N=194) |
|||
| SG | 0,624 (0,498 ; 0,782) |
0,000017 | 10,6 mois (9,1 ; 12,1) |
7,8 mois (6,3 ; 8,8) |
| SSP** | 0,453 (0,369 ; 0,555) |
<0,000001 | 3,1 mois (2,8 ; 4,2) |
1,5 mois (1,4 ; 1,6) |
| DAP** | 0,439 (0,355 ; 0,542) |
<0,000001 | 3,2 mois (2,9 ; 4,2) |
1,5 mois (1,4 ; 1,6) |
| Pourcentages | ||||
| TRO**# | NA | 0,003650 | 11 % | 4 % |
| TCM**# | NA | <0,000001 | 65 % | 36 % |
§ Meilleurs Soins de Support
* Un hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga
** D'après l'évaluation de la réponse tumorale par l'investigateur sur la base des critères RECIST modifiés
# Taux de réponse (complète ou partielle), TCM (réponse complète, réponse partielle et maladie stable maintenue pendant 6 semaines)
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de SG
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de SSP selon critères mRECIST
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Stivarga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de l'adénocarcinome du côlon et du rectum (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Stivarga dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs malignes solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Stivarga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
asthénie
augmentation des transaminases
constipation
diarrhée
diminution de l'appétit
diminution de la prise alimentaire
douleur
dysphonie
hyperbilirubinémie
hypertension
hémorragie
infection
infection cutanée
infection des voies urinaires
infection systémique fongique
nausée
perte de poids
pneumonie
rhinopharyngite
stomatite
thrombopénie
vomissement
éruption cutanée
érythrodysesthésie palmo-plantaire
érythrodysesthésie palmoplantaire
Source : ANSM
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