Raltégravir (potassique) 400 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection parle VIH.
<u>Posologie</u>
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voirrubriques 4.4 et 5.1).
<i>Adultes</i>
La posologie recommandée est de 400 mg (un comprimé), deux fois par jour.
<i>Population pédiatrique</i>
La posologie recommandée pour les patients pédiatriques pesant au moins 25 kg est de 400 mg (uncomprimé) deux fois par jour. Le comprimé à croquer peut être utilisé en cas d'impossibilité à avalerle comprimé.
Autres formulations et dosages disponibles :
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à croquer et sous la forme degranulés pour suspension buvable. Se référer aux RCP des comprimés à croquer et des granulés poursuspension buvable pour des informations additionnelles sur la posologie.
La sécurité et l'efficacité du raltégravir chez les nouveau<sub>-nés prématurés (<37 semaines de gestation)</sub><sub>et de faible poids de naissance (<2 000 </sub>g) n'ont pas été établies. Il n'y a pas de données disponibles
pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. En raison de ladifférence des profils pharmacocinétiques, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour suspension
buvable ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à 600 mg (voirrubrique 5.2). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n'ont pas été étudiéschez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.
ISENTRESS est également disponible pour les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), sousforme de comprimé à 600 mg devant être administré à la posologie de 1 200 mg une fois par jour
(2 comprimés de 600 mg) chez les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement
contrôlés par un traitement initial d'ISENTRESS 400 <sub>mg en deux prises par jour. Le comprimé à</sub>
400 mg ne doit pas être utilisé pour le schéma posologique à 1 200 mg en une prise par jour. Se référerau Résumé des Caractéristiques du Produit du comprimé à 600 mg pour plus d'informations sur laposologie.
<i>Sujets âgés</i>
Les informations concernant l'utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatiquelégère à modérée. La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayantdes troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chezles patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<u>Mode d'administration</u>
Voie orale.
Les comprimés d'ISENTRESS 400 mg peuvent être administrés avec ou sans aliments.
Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés en raison de changements attendus dansle profil pharmacocinétique.
Source : EMA
Interactions
raltégravir <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du raltégravir par la rifampicine.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé.
raltégravir <> topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbantsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de ces substances.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs d'intégrase <> calciumPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption digestive des inhibiteurs d’intégrase.
Conduite à tenir
Prendre les sels de calcium à distance de l’antirétroviral (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs d'intégrase <> ferPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption digestive des inhibiteurs d’intégrase.
Conduite à tenir
Prendre les sels de fer à distance de l’antirétroviral (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs d'intégrase <> magnésiumPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption digestive des inhibiteurs d’intégrase.
Conduite à tenir
Prendre les sels de magnésium à distance de l’antirétroviral (plus de 2 heures, si possible).
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois parjour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidenceaucun effet malformatif . Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois parjour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs degrossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né.
Raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration de raltégravir parinadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis enplace. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu'il est décidé d'utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceintepour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH versle nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte doiventêtre prises en compte afin de définir la sécurité d'emploi chez le fœtus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets surles nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques ettoxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolitesdans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourission afin d'éviter latransmission du VIH.
Fertilité
Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu'à
600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chezl'homme.
Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois parjour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidenceaucun effet malformatif . Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois parjour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs degrossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né.
Raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration de raltégravir parinadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis enplace. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu'il est décidé d'utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceintepour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH versle nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte doiventêtre prises en compte afin de définir la sécurité d'emploi chez le fœtus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets surles nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques ettoxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolitesdans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourission afin d'éviter latransmission du VIH.
Fertilité
Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu'à
600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chezl'homme.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d'intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d'action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus del'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, uneenzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêchel'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Lesgénomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvellesparticules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagationde l'infection virale.
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (levariant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 20 nM, a inhibé la réplication duVIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, leraltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sangpériphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires deVIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de latranscriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d'infection sur un seul cycle deréplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau derésistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus de l'intégrase. La plupartprésentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ouplusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et laprésence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteursqui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible àl'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l'origine de larésistance au raltégravir causent également en général une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur detransfert de brin médié par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent uneplus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque unerésistance plus importante à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation auniveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant unerésistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative audolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l'efficacité de raltégravir était basée sur l'analyse des données à 96 semaines dedeux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 etBENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par leVIH-1 et sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle,contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultesinfectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlésversus placebo) évaluaient la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deuxfois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patientsinfectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicamentde chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont étédéterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que desrésultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques àl'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour etle placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétrovirauxpendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 etsemaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par joursont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés 48 semaines 96 semaines
Paramètre 2 fois/jour +
Raltégravir
400 mg
TO
(n = 462)
Placebo + TO Raltégravir
(n = 237) 400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO(N = 237)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients† 72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34)Caractéristiques à l'inclusion‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25)≤ 100 000 copies/mL 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24)> 50 et ≤ 200 cellules/mm 80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48)> 200 cellules/mm3 83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55)Score de sensibilité (GSS)§
0 52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13)1 81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42)
2 et plus 84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients† 62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l'inclusion‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23)≤ 100 000 copies/mL 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22)> 50 et ≤ 200 cellules/mm 67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44)> 200 cellules/mm3 76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53)Score de sensibilité (GSS)§
0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13)1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39)
2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients‡ 109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l'inclusion‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65)≤ 100 000 copies/mL 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67)> 50 et ≤ 200 cellules/mm 104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79)> 200 cellules/mm3 104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73)Score de sensibilité (GSS)§
0 81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31)1 113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66)
2 et plus 125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123)
† Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sontconsidérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡ Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARV par voie orale du traitement de fondoptimisé (TO) auquel l'isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistancegénotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 etchez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d'étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a étéobservé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l'échec comprenaient une chargevirale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par leVIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schémathérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deuxcomprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+)ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patientsayant des antécédents d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitementsantirétroviraux antérieurs n'était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, àla semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % despatients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement
L'étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versuscomparateur actif) évaluait la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deuxfois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) fumarate deténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge viralesupérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARNVIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques àl'inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupeéfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge viraleARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traitépar le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre lestraitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontreque le raltégravir est non-inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité <0,001). A lasemaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez lespatients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois parjour.
Tableau 3
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK 48 semaines 240 semaines
Raltégravir Efavirenz
Raltégravir EfavirenzParamètre 400 mg
400 mg 600 mg au2 fois/jour 600 mg au
coucher 2 fois/jour
coucher(n = 281) (n = 282)
(n = 281) (n = 282)Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
<50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients† 86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 71 (65 ; 76) 61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l'inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 91 (85 ; 95) 89 (83 ; 94) 70 (62 ; 77) 65 (56 ; 72)≤ 100 000 copies/mL 93 (86 ; 97) 89 (82 ; 94) 72 (64 ; 80) 58 (49 ; 66)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 84 (64 ; 95) 86 (67 ; 96) 58 (37 ; 77) 77 (58 ; 90)> 50 et ≤ 200 cellules/mm3 89 (81 ; 95) 86 (77 ; 92) 67 (57 ; 76) 60 (50 ; 69)> 200 cellules/mm3 94 (89 ; 98) 92 (87 ; 96) 76 (68 ; 82) 60 (51 ; 68)Sous-type viral Clade B 90 (85 ; 94) 89 (83 ; 93) 71 (65 ; 77) 59 (52 ; 65)
Non clade B 96 (87 ; 100) 91 (78 ; 97) 68 (54 ; 79) 70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %) ; cellules/mm3
Tous les patients‡ 189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 374 (345 ; 403) 312 (284 ; 339)Caractéristiques à l'inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 196 (174 ; 219) 192 (169 ; 214) 392 (350 ; 435) 329 (293 ; 364)≤ 100 000 copies/mL 180 (160 ; 200) 134 (115 ; 153) 350 (312 ; 388) 294 (251 ; 337)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 170 (122 ; 218) 152 (123 ; 180) 304 (209) ; 399) 314 (242 ; 386)> 50 et ≤ 200 cellules/mm3 193 (169 ; 217) 175 (151 ; 198) 413 (360 ; 465) 306 (264 ; 348)> 200 cellules/mm3 190 (168 ; 212) 157 (134 ; 181) 358 (321 ; 395) 316 (272 ; 359)Sous-type viral Clade B 187 (170 ; 204) 164 (147 ; 181) 380 (346 ; 414) 303 (272 ; 333)
Non clade B 189 (153 ; 225) 156 (121 ; 190) 332 (275 ; 388) 329 (260 ; 398)
† Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sontconsidérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡ Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échecvirologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profilpharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfantsinfectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cetteétude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivementles enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patientsâgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. Lasélection de la dose était basée sur l'obtention d'une exposition plasmatique et d'une concentrationrésiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l'adulte, ainsi que d'une sécuritéd'emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d'autres patients ont été inclus pourévaluer la sécurité d'emploi à long terme, la tolérance et l'efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ontreçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).
Tableau 4
Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étudeIMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)
Paramètre Population avec la dose finale
n = 96
Données démographiques
Age (années), médiane [intervalle] 13 [2 – 18]
Sexe masculin 49 %
Origine ethnique
Caucasien 34 %
Noir 59 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne
[intervalle] 4,3 [2,7 - 6)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle] 481 [0 – 2 361]pourcentage de CD4, médiane [intervalle] 23,3 % [0 –44]
ARN VIH-1> 100 000 copies/mL 8 %
VIH CDC catégorie B ou C 59 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI 78 %
IP 83 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
Diminution ≥1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL 72 % 79 %ARN VIH < 50 copies/mL 54 % 57 %Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis 119 cellules/mm3 156 cellules/mm3
l'inclusion (3,8 %) (4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L'étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines àmoins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de latransmission du virus de la mère à l'enfant (PTME) et/ou en association avec d'autres traitementsantirétroviraux pour la prise en charge d'une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sousforme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d'aliments, associé à untraitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
Tableau 5
Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étudeIMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)
Paramètre n = 26
Données démographiques
Age (semaines), médiane [intervalle] 28 [4 – 100]
Sexe masculin 65 %
Origine ethnique
Caucasien 8 %
Noir 85 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne
[intervalle] 5,7 [3,1 - 7)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle] 1 400 [31 – 3 648]pourcentage de CD4, médiane [intervalle] 18,6 % [3,3 – 39,3]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL 69 %
VIH CDC catégorie B ou C 23 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI 73 %
INTI 46 %
IP 19 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
Diminution ≥1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL 91 % 85 %ARN VIH < 50 copies/mL 43 % 53 %Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis 500 cellules/mm3 492 cellules/mm3
l'inclusion (7,5 %) (7,8 %)
Echec virologique Semaine 24 Semaine 48
Non répondeur 0 0
Rebond virologique 0 4
Nombre de génotype disponible* 0 2
* Un patient a eu une mutation à la position 155
Mécanisme d'action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus del'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, uneenzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêchel'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Lesgénomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvellesparticules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagationde l'infection virale.
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (levariant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 20 nM, a inhibé la réplication duVIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, leraltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sangpériphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires deVIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de latranscriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d'infection sur un seul cycle deréplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau derésistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus de l'intégrase. La plupartprésentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ouplusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et laprésence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteursqui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible àl'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l'origine de larésistance au raltégravir causent également en général une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur detransfert de brin médié par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent uneplus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque unerésistance plus importante à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation auniveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant unerésistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative audolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l'efficacité de raltégravir était basée sur l'analyse des données à 96 semaines dedeux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 etBENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par leVIH-1 et sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle,contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultesinfectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlésversus placebo) évaluaient la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deuxfois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patientsinfectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicamentde chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont étédéterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que desrésultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques àl'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour etle placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétrovirauxpendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 etsemaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par joursont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés 48 semaines 96 semaines
Paramètre 2 fois/jour +
Raltégravir
400 mg
TO
(n = 462)
Placebo + TO Raltégravir
(n = 237) 400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO(N = 237)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients† 72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34)Caractéristiques à l'inclusion‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25)≤ 100 000 copies/mL 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24)> 50 et ≤ 200 cellules/mm 80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48)> 200 cellules/mm3 83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55)Score de sensibilité (GSS)§
0 52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13)1 81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42)
2 et plus 84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients† 62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l'inclusion‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23)≤ 100 000 copies/mL 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22)> 50 et ≤ 200 cellules/mm 67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44)> 200 cellules/mm3 76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53)Score de sensibilité (GSS)§
0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13)1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39)
2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients‡ 109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l'inclusion‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65)≤ 100 000 copies/mL 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67)> 50 et ≤ 200 cellules/mm 104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79)> 200 cellules/mm3 104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73)Score de sensibilité (GSS)§
0 81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31)1 113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66)
2 et plus 125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123)
† Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sontconsidérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡ Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARV par voie orale du traitement de fondoptimisé (TO) auquel l'isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistancegénotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 etchez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d'étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a étéobservé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l'échec comprenaient une chargevirale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par leVIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schémathérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deuxcomprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+)ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patientsayant des antécédents d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitementsantirétroviraux antérieurs n'était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, àla semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % despatients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement
L'étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versuscomparateur actif) évaluait la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deuxfois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) fumarate deténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge viralesupérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARNVIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques àl'inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupeéfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge viraleARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traitépar le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre lestraitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontreque le raltégravir est non-inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité <0,001). A lasemaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez lespatients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois parjour.
Tableau 3
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK 48 semaines 240 semaines
Raltégravir Efavirenz
Raltégravir EfavirenzParamètre 400 mg
400 mg 600 mg au2 fois/jour 600 mg au
coucher 2 fois/jour
coucher(n = 281) (n = 282)
(n = 281) (n = 282)Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
<50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients† 86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 71 (65 ; 76) 61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l'inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 91 (85 ; 95) 89 (83 ; 94) 70 (62 ; 77) 65 (56 ; 72)≤ 100 000 copies/mL 93 (86 ; 97) 89 (82 ; 94) 72 (64 ; 80) 58 (49 ; 66)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 84 (64 ; 95) 86 (67 ; 96) 58 (37 ; 77) 77 (58 ; 90)> 50 et ≤ 200 cellules/mm3 89 (81 ; 95) 86 (77 ; 92) 67 (57 ; 76) 60 (50 ; 69)> 200 cellules/mm3 94 (89 ; 98) 92 (87 ; 96) 76 (68 ; 82) 60 (51 ; 68)Sous-type viral Clade B 90 (85 ; 94) 89 (83 ; 93) 71 (65 ; 77) 59 (52 ; 65)
Non clade B 96 (87 ; 100) 91 (78 ; 97) 68 (54 ; 79) 70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %) ; cellules/mm3
Tous les patients‡ 189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 374 (345 ; 403) 312 (284 ; 339)Caractéristiques à l'inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 196 (174 ; 219) 192 (169 ; 214) 392 (350 ; 435) 329 (293 ; 364)≤ 100 000 copies/mL 180 (160 ; 200) 134 (115 ; 153) 350 (312 ; 388) 294 (251 ; 337)Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 170 (122 ; 218) 152 (123 ; 180) 304 (209) ; 399) 314 (242 ; 386)> 50 et ≤ 200 cellules/mm3 193 (169 ; 217) 175 (151 ; 198) 413 (360 ; 465) 306 (264 ; 348)> 200 cellules/mm3 190 (168 ; 212) 157 (134 ; 181) 358 (321 ; 395) 316 (272 ; 359)Sous-type viral Clade B 187 (170 ; 204) 164 (147 ; 181) 380 (346 ; 414) 303 (272 ; 333)
Non clade B 189 (153 ; 225) 156 (121 ; 190) 332 (275 ; 388) 329 (260 ; 398)
† Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sontconsidérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡ Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échecvirologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profilpharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfantsinfectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cetteétude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivementles enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patientsâgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. Lasélection de la dose était basée sur l'obtention d'une exposition plasmatique et d'une concentrationrésiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l'adulte, ainsi que d'une sécuritéd'emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d'autres patients ont été inclus pourévaluer la sécurité d'emploi à long terme, la tolérance et l'efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ontreçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).
Tableau 4
Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étudeIMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)
Paramètre Population avec la dose finale
n = 96
Données démographiques
Age (années), médiane [intervalle] 13 [2 – 18]
Sexe masculin 49 %
Origine ethnique
Caucasien 34 %
Noir 59 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne
[intervalle] 4,3 [2,7 - 6)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle] 481 [0 – 2 361]pourcentage de CD4, médiane [intervalle] 23,3 % [0 –44]
ARN VIH-1> 100 000 copies/mL 8 %
VIH CDC catégorie B ou C 59 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI 78 %
IP 83 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
Diminution ≥1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL 72 % 79 %ARN VIH < 50 copies/mL 54 % 57 %Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis 119 cellules/mm3 156 cellules/mm3
l'inclusion (3,8 %) (4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L'étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines àmoins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de latransmission du virus de la mère à l'enfant (PTME) et/ou en association avec d'autres traitementsantirétroviraux pour la prise en charge d'une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sousforme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d'aliments, associé à untraitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
Tableau 5
Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étudeIMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)
Paramètre n = 26
Données démographiques
Age (semaines), médiane [intervalle] 28 [4 – 100]
Sexe masculin 65 %
Origine ethnique
Caucasien 8 %
Noir 85 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne
[intervalle] 5,7 [3,1 - 7)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle] 1 400 [31 – 3 648]pourcentage de CD4, médiane [intervalle] 18,6 % [3,3 – 39,3]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL 69 %
VIH CDC catégorie B ou C 23 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI 73 %
INTI 46 %
IP 19 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
Diminution ≥1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL 91 % 85 %ARN VIH < 50 copies/mL 43 % 53 %Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis 500 cellules/mm3 492 cellules/mm3
l'inclusion (7,5 %) (7,8 %)
Echec virologique Semaine 24 Semaine 48
Non répondeur 0 0
Rebond virologique 0 4
Nombre de génotype disponible* 0 2
* Un patient a eu une mutation à la position 155
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
asthénie
augmentation de l'amylase pancréatique
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
augmentation de la lipase
augmentation des lymphocytes atypiques
augmentation du taux de triglycérides
cauchemar
comportement anormal
céphalée
diarrhée
distension abdominale
douleur abdominale
dyspepsie
fatigue
flatulence
hyperactivité psychomotrice
insomnie
nausée
perte d'appétit
rêve anormal
sensation vertigineuse
vertige
vomissement
éruption cutanée
état dépressif
état fébrile
Source : ANSM
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