Rekovelle 12 microgrammes/0,36 ml, solution injectable en stylo prérempli
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des troubles de la fertilité.
<u>Posologie </u>
La posologie de REKOVELLE est individualisée pour chaque patiente et a pour objectif d'obtenir une réponse ovarienne associée à un profil favorable de tolérance/efficacité, c'est-à-dire a pour objectif d'obtenir un nombre suffisant d'ovocytes prélevés et de réduire le nombre d'interventions pour prévenir le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). REKOVELLE est dosé en microgrammes
(voir rubrique 5.1). Le schéma posologique est spécifique à REKOVELLE et la dose en microgrammes ne peut pas être appliquée à d'autres gonadotrophines.
Pour le premier cycle de traitement, la posologie quotidienne individualisée est déterminée en fonction du taux sérique d'hormone anti-müllérienne (AMH) de la patiente et de son poids corporel. La posologie doit être basée sur un dosage d'AMH récent (c'est-à-dire réalisé au cours des 12 derniers mois), mesuré par les tests diagnostiques suivants : test immunologique ELECSYS AMH Plus de Roche (le test utilisé lors des essais de développement clinique) ou bien le test ACCESS AMH Advanced de Beckman Coulter ou le test LUMIPULSE G AMH de Fujirebio (voir section 4.4). La posologie quotidienne individualisée doit être maintenue pendant toute la durée de la stimulation. Chez les femmes ayant un taux d'AMH<15 pmol/L, la dose quotidienne est de 12 microgrammes, indépendamment du poids corporel. Chez les femmes ayant un taux d'AMH ≥15 pmol/L, la dose quotidienne décroît de 0,19 à 0,10 microgrammes/kg en fonction de l'augmentation du taux d'AMH (Tableau 1). La dose doit être arrondie au 0,33 microgramme le plus proche pour correspondre à la graduation du stylo pour injection. La dose quotidienne maximale pour le premier cycle de traitement est de 12 microgrammes.
Pour le calcul de la dose de REKOVELLE, le poids corporel doit être mesuré sans chaussures ni manteau, juste avant le début de la stimulation.
<b>Tableau 1 Schéma d'administratio<u>n </u></b>
<b>Taux d'AMH </b>
<b>(<sub>pmol/L) </sub></b>15-16 17 18 19-20 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39 ≥40
<b>Dose quotidienne </b>0,19 0,18 0,17 0,16 0,15 0,14 0,13 0,12 0,11 0,10
<b>fixe de </b>
<b>REKOVELLE </b>µg/kg
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><15</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 <br/>µg</td> </tr> </table>Le taux d'AMH doit être exprimé en pmol/L et doit être arrondi au nombre entier le plus proche. Si le taux d'AMH est exprimé en ng/mL, le taux doit être converti en pmol/L en le multipliant par 7,14 avant utilisation (ng/mL x 7,14 = pmol/L).
µg : microgrammes
Les femmes à risque de réponse forte (patientes avec un taux d'AMH > 35 pmol/L) n'ont pas été étudiées dans le cadre d'un protocole avec une désensibilisation par un agoniste de la GnRH.
L'initiation du traitement par REKOVELLE varie selon le type de protocole :
-
dans un protocole utilisant un antagoniste à l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), le traitement par REKOVELLE doit être initié le 2<sup>e </sup>ou 3<sup>e </sup>jour après le début du cycle menstruel ;
-
dans un protocole avec une désensibilisation par un agoniste de la GnRH, le traitement par REKOVELLE doit être initié approximativement 2 semaines après le début du traitement par agoniste.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce qu'un développement folliculaire adéquat (≥3 follicules ≥17 mm) ait été obtenu, ce qui se produit en moyenne vers le neuvième ou dixième jour de traitement (entre 5 et 20 jours). Lors d'une désensibilisation hypophysaire induite par un agoniste de la GnRH, une durée de stimulation plus longue et donc une dose totale de REKOVELLE plus élevée peuvent être nécessaire afin d'obtenir une réponse folliculaire adéquate. Une injection unique de
250 microgrammes de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) recombinante ou de 5 000 UI d'hCG est administrée pour induire la maturation folliculaire finale. Chez les patientes ayant un développement folliculaire excessif (25 ou plus de 25 follicules ≥12 mm), le traitement par REKOVELLE doit être arrêté et le déclenchement de la maturation folliculaire finale par hCG ne doit pas être réalisé.
Pour les cycles de traitement ultérieurs, la dose quotidienne de REKOVELLE doit être maintenue ou modifiée en fonction de la réponse ovarienne de la patiente au cours du cycle précédent. Si la patiente a présenté une réponse ovarienne adéquate au cours du cycle précédent sans développer de SHO, la même dose quotidienne devra être utilisée. En cas d'hypo-réponse ovarienne au cours du cycle
précédent, la dose quotidienne du cycle suivant devra être augmentée de 25% ou 50%, selon le degré de réponse observé. En cas d'hyper-réponse ovarienne au cours du cycle précédent, la dose quotidienne du cycle suivant devra être diminuée de 20% ou 33%, selon le degré de réponse observé. Chez les patientes ayant développé un SHO ou ayant été à risque de développer un SHO au cours d'un précédent cycle, la dose quotidienne du cycle suivant sera inférieure de 33% à la dose utilisée dans le cycle ayant induit un SHO ou un risque de SHO. La dose quotidienne maximale est de
24 microgrammes.
<i>Population âgée </i>
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de REKOVELLE dans la population âgée.
<i>Patientes avec insuffisance rénale et hépatique </i>
La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de REKOVELLE chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été spécifiquement étudiées dans des études cliniques. Bien que limitées, les données n'indiquent pas la nécessité d'appliquer un schéma d'administration de REKOVELLE différent dans cette population de patientes (voir rubrique 4.4).
<i>Patientes anovulatoires présentant un syndrome des ovaires polykystiques </i>
Aucune étude n'a été réalisée chez des patientes anovulatoires présentant un syndrome des ovaires polykystiques. Des patientes normo-ovulatoires ayant des ovaires polykystiques ont été incluses dans les études cliniques (voir la rubrique 5.1).
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de REKOVELLE dans la population pédiatrique.
<u>Mode d'administration </u>
REKOVELLE doit être administré par voie sous-cutanée, de préférence dans la paroi abdominale. La première injection doit être effectuée sous surveillance médicale directe. Les patientes doivent être entraînées à l'utilisation du stylo pour injection REKOVELLE et à la réalisation des injections. L'auto-injection ne doit être réalisée que par des patientes très motivées, correctement formées et pouvant disposer de conseils avisés.
Pour les instructions relatives à l'administration avec le stylo prérempli, veuillez vous reporter au ”Mode d'emploi”.
Source : EMA
Contre-indications
Cancer de l'ovaire
Cancer de l'utérus
Cancer du sein
Fibrome utérin
incompatibles avec une grossesseHypertrophie ovarienne
Hémorragie génitale non diagnostiquée
Insuffisance ovarienne primitive
Kyste ovarien
non dû à un syndrome des ovaires polykystiquesMalformation utérine
incompatibles avec une grossesseTumeur de l'hypophyse
Tumeur de l'hypothalamus non traitée/active
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
REKOVELLE n'est pas indiqué pendant la grossesse. Aucun risque tératogène n'a été rapporté suite à une stimulation ovarienne contrôlée lors de l'utilisation clinique de gonadotrophines. Il n'existe pas de données relatives à l'exposition involontaire à REKOVELLE chez des femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec des doses de REKOVELLE supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (voir rubrique 5.3).
Allaitement
REKOVELLE n'est pas indiqué pendant l'allaitement.
Fertilité
REKOVELLE est indiqué dans le traitement de l'infertilité (voir rubrique 4.1).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Code ATC : G03GA10
Mécanisme d'action
L'effet le plus important résultant de l'administration parentérale de FSH est le développement de plusieurs follicules matures.
La follitropine delta est une FSH humaine recombinante. Les séquences d'acides aminés des deux sous-unités de FSH de la follitropine delta sont identiques aux séquences de la FSH humaine endogène. Étant donné que la follitropine delta est produite à partir d'une lignée cellulaire humaine
PER.C6, le profil de glycosylation est différent de celui de la follitropine alpha et de la follitropine bêta.
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration quotidienne de doses équivalentes en UI de REKOVELLE et de follitropine alfa, déterminées par la recherche de l'activité biologique in vivo chez le rat (test de Steelman-Pohley), une réponse ovarienne plus élevée (synthèse d'œstradiol, d'inhibine B et volume folliculaire) a été observée chez les patientes après administration de REKOVELLE comparé à la follitropine alfa. Dans la mesure où l'activité biologique déterminée chez le rat pourrait ne pas refléter complètement la puissance de la FSH de REKOVELLE chez l'homme, REKOVELLE est dosé en microgrammes et non en UI. Les données des études cliniques suggèrent qu'une dose quotidienne de 10,0 [IC 95% 9,2 ; 10,8] microgrammes de REKOVELLE induit, pour la majorité des patientes, une réponse ovarienne proche de celle obtenue avec 150 UI/jour de follitropine alfa.
Le nombre d'ovocytes ponctionnés augmente avec la dose de REKOVELLE et la concentration sérique d'AMH. À l'inverse, l'augmentation du poids corporel entraîne une diminution du nombre d'ovocytes ponctionnés (cliniquement pertinent pour les doses de REKOVELLE inférieures à
12 microgrammes uniquement). Le schéma d'administration de REKOVELLE en résultant est présenté en rubrique 4.2.
Efficacité et sécurité cliniques
L'étude ESTHER-1 était contrôlée, randomisée, en aveugle pour l'évaluateur, et incluait 1 326 patientes en FIV/ICSI. L'étude comparait le schéma d'administration individualisé de REKOVELLE selon lequel la dose quotidienne est déterminée pour chaque patiente et reste fixe tout au long de la stimulation, sans ajustement (voir rubrique 4.2), à la follitropine alfa quantifiée par unité de masse à une dose initiale de 11 microgrammes (150 UI) pendant les cinq premiers jours, suivis d'ajustements posologiques à partir du jour 6 de la stimulation, sur la base du développement folliculaire dans un protocole avec antagoniste de la GnRH. Les patientes étaient âgées de 40 ans maximum et avaient des cycles menstruels réguliers présumés ovulatoires. Le transfert simple de blastocystes le jour 5 était obligatoire, sauf pour les patientes âgées de 38-40 ans chez lesquelles un double transfert de blastocystes était réalisé en l'absence de blastocystes de bonne qualité. Les deux co-critères primaires de jugement étaient le taux de grossesse évolutive et le taux d'implantation évolutive en cycle frais, définis respectivement par un minimum d'un foetus viable dans l'utérus, 10-11 semaines après le transfert, et le nombre de foetus viables dans l'utérus, 10-11 semaines après le transfert divisé par le nombre de blastocystes transférés.
L'étude a démontré que REKOVELLE était au moins aussi efficace que la follitropine alfa en termes de taux de grossesse évolutive et de taux d'implantation évolutive, comme illustré dans le Tableau 3.
Tableau 3 Taux de grossesse évolutive et taux d'implantation évolutive dans l'étude ESTHER-1
| REKOVELLE dans un schéma d'administration individualisé (N=665) |
Follitropine alfa (N=661) |
Différence [IC 95%] | |
| Taux de grossesse évolutive | 30,7% | 31,6% | -0,9% [-5,9%; 4,1%] |
| Taux d'implantation évolutive | 35,2% | 35,8% | -0,6% [-6,1%; 4,8%] |
Population : toutes les patientes randomisées et exposées
L'impact du schéma d'administration de REKOVELLE basé sur le taux d'AMH a également été évalué dans les critères de jugement secondaires, notamment sur la réponse ovarienne et la gestion du risque de SHO.
Dans l'ensemble de la population de l'étude, le nombre moyen d'ovocytes recueillis était de 10,0 ± 5,6
avec REKOVELLE (N = 636) dans le schéma posologique individualisé et de 10,4 ± 6,5 avec la follitropine alfa (N = 643) à une dose initiale de 150 UI suivie par des ajustements de dose.
Parmi les patientes avec un taux d'AMH ≥15 pmol / L, la réponse ovarienne avec REKOVELLE (N = 355) et avec la follitropine alfa (N = 353) était respectivement la suivante: nombre moyen d'ovocytes recueillis 11,6 ± 5,9 et 13,3 ± 6,9, et proportion de patientes avec ≥ 20 ovocytes 10,1% (36/355) et
15,6% (55/353).
Chez les patientes normo-ovulatoires ayant des ovaires polykystiques dans un cycle avec un antagoniste de la GnRH, l'incidence de SHO précoce modéré/sévère et/ou de mesures de prévention du SHO précoce était de 7,7% avec REKOVELLE, et de 26,7% avec la follitropine alfa.
Dans un essai contrôlé évaluant la réponse ovarienne chez des patientes avec un schéma posologique individualisé de REKOVELLE avec un taux d'AMH ≤ 35 pmol/L, le nombre moyen d'ovocytes était de 11,1 ± 5,9 dans un cycle avec un agoniste de la GnRH (N = 202) contre 9,6 ± 5,5 dans un cycle avec un antagoniste de la GnRH (N = 204), et la durée moyenne de stimulation avec REKOVELLE était de 10,4 ± 1,9 jours dans un cycle avec un agoniste de la GnRH contre 8,8 ± 1,8 jours dans un cycle avec un antagoniste de la GnRH.
Tolérance – immunogénicité
Les anticorps anti-FSH ont été mesurés avant et après administration chez les patientes entreprenant jusqu'à trois cycles de traitement répétés avec REKOVELLE (665 patientes dans le cycle 1 de l'étude ESTHER-1, et 252 patientes dans le cycle 2 et 95 patientes dans le cycle 3 de l'étude ESTHER-2). L'incidence des anticorps anti-FSH après traitement par REKOVELLE était de 1,1% dans le cycle 1, de 0,8% dans le cycle 2 et de 1,1% dans le cycle 3. Ces taux étaient similaires à l'incidence des anticorps anti-FSH préexistants avant l'exposition à REKOVELLE dans le cycle 1, qui était de 1,4%, et comparables aux incidences d'anticorps anti-FSH après traitement par follitropine alfa. Chez toutes les patientes ayant des anticorps anti-FSH, les titres étaient indétectables ou très bas, et sans capacité neutralisante. Le traitement répété par REKOVELLE chez les patientes ayant des anticorps anti-FSH préexistants ou induits par le traitement n'augmentait pas le titre d'anticorps, n'était pas associé à une diminution de la réponse ovarienne, et n'induisait pas d'événements indésirables d'origine immunologique.
L'expérience clinique avec REKOVELLE dans le cadre d'un protocole long avec un agoniste de la GnRH est limitée.
Source : EMA
Effets indésirables
céphalée
douleur au niveau des annexes de l'utérus
douleur pelvienne
fatigue
gêne pelvienne
nausée
syndrome d'hyperstimulation ovarienne
Source : ANSM
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Source : BDPM
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