Replagal 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme –Enzymes. Code ATC : A16AB03.
Mécanisme d'action
La maladie de Fabry est un trouble du stockage des glycosphingolipides causé par une activité déficiente de l'enzyme lysosomale appelée α-galactosidase A, provoquant une accumulation de globotriaosylcéramide (Gb3 ou GL-3, également connu sous le nom de céramide-trihexoside (CTH)), substrat glycosphingolipide de cette enzyme. L'agalsidase alpha catalyse l'hydrolyse du Gb3 en séparant de la molécule un résidu de galactose terminal. L'administration de cette enzyme réduit donc l'accumulation de Gb3 dans de nombreux types de cellules, notamment les cellules endothéliales et parenchymales. L'agalsidase alpha est produite dans une lignée cellulaire humaine ; elle fournit un profil de glycosylation humain qui a une action sur l'absorption réalisée par les récepteurs du mannose-6–phosphate situés à la surface des cellules cibles. Le choix de la dose de 0,2 mg/kg (administrée en perfusion de 40 minutes) pour les études cliniques d'enregistrement était destiné à obtenir une saturation temporaire de la capacité des récepteurs du mannose-6-phosphate à internaliser l'agalsidase alpha dans le foie et permettre la distribution de l'enzyme dans les tissus d'autres organes cibles. Les données cliniques indiquent qu'une dose d'au moins 0,1 mg/kg est nécessaire pour obtenir une réponse pharmacodynamique.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité de Replagal ont été évaluées lors de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo et d'études d'extension ouvertes, portant sur un total de 40 patients chez lesquels on avait diagnostiqué une maladie de Fabry suite à des analyses cliniques et biochimiques. Les patients ont reçu la dose recommandée de 0,2 mg/kg de Replagal. Vingt-cinq patients ont terminé la première étude puis ont participé à l'étude d'extension. Après 6 mois de thérapie, on a constaté, grâce au Brief Pain Inventory (outil validé de mesure de la douleur), une réduction significative de la douleur chez les patients sous Replagal, par rapport à ceux sous placebo (p=0,021). On a observé également une réduction significative de l'utilisation chronique de médicaments contre les douleurs neuropathiques et du nombre de jours pendant lesquels les patients prenaient des médicaments antalgiques. Au cours des études ultérieures, on a observé chez le patient pédiatrique âgé de plus de 7 ans de sexe masculin une réduction de la douleur après 9 et 12 mois de traitement par Replagal comparé aux valeurs initiales pré-thérapeutiques. Cette diminution de la douleur a persisté sur 4 ans de traitement par Replagal chez 9 patients (patients âgés de 7 à 18 ans).
Un traitement par Replagal de 12 à 18 mois a permis une amélioration de la qualité de vie (QdV) d'après les scores obtenus par des instruments validés.
Après 6 mois de traitement, Replagal a stabilisé la fonction rénale de la population traitée, alors que les patients sous placebo ont vu la leur diminuer. Les recherches effectuées sur des échantillons de biopsie du rein ont révélé une augmentation significative de la proportion des glomérules normaux et une diminution significative de la proportion des glomérules avec hypertrophie mésangiale chez les patients sous Replagal (à l'inverse du placebo). Après 12 à 18 mois de traitement d'entretien, Replagal a amélioré la fonction rénale : on a constaté une amélioration de 8,7 ± 3,7 ml/min du taux de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'inuline (p=0,030). Un traitement à long terme (de 48 à
54 mois) a permis une stabilisation du taux de filtration glomérulaire chez les patients de sexe masculin dont le taux initial de filtration glomérulaire était normal (≥ 90 ml/min/1,73 m²) et ceux ayant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 60 à
< 90 ml/min/1,73 m²) ; ainsi qu'un un ralentissement de la diminution de la fonction rénale et de la progression vers la maladie rénale en phase terminale chez le patient de sexe masculin atteint de maladie de Fabry et ayant une insuffisance rénale plus sévère (taux de filtration glomérulaire de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²).
Dans une deuxième étude, quinze patients présentant une hypertrophie du ventricule gauche ont suivi une étude contrôlée par placebo pendant 6 mois puis ont intégré une étude d'extension. On a constaté, grâce à un examen par résonance magnétique (IRM), que Replagal avait permis d'obtenir une diminution de 11,5 g de la masse du ventricule gauche chez les patients participant à l'étude contrôlée, tandis que les patients sous placebo présentaient une augmentation de 21,8 g de la masse de leur ventricule gauche. De plus, dans la première étude à laquelle ont participé 25 patients, Replagal a provoqué une réduction significative de la masse cardiaque après 12 à 18 mois de traitement d'entretien (p<0.001). Replagal a également été associé à une amélioration de la contractilité myocardiale, à une diminution de la durée de QRS moyenne et à une diminution concomitante de l'épaisseur septale mesurée par échographie. Deux patients souffrant de bloc de branche droit sont revenus à la normale grâce à la thérapie par Replagal. Des études ultérieures en ouvert ont montré une réduction significative par rapport à la baseline de la masse ventriculaire gauche mesurée par échocardiographie chez les patients atteints de maladie de Fabry à la fois de sexe masculin et féminin lors d'un traitement par Replagal de 24 à 36 mois. La réduction de la masse ventriculaire gauche observée par échocardiographie chez les patients atteints de maladie de Fabry à la fois de sexe masculin et féminin lors d'un traitement par Replagal de 24 à 36 mois a été associée à une amélioration notable des symptômes, mesurés selon les classifications NYHA et CCS chez les patients atteints de maladie de Fabry présentant une insuffisance cardiaque sévère ou des symptômes angineux lors de l'inclusion.
Par rapport au placebo, Replagal est également parvenu à réduire l'accumulation du Gb3. Après les6 premiers mois de thérapie, on a observé une régression moyenne d'environ 20 à 50 % dans le plasma, le sédiment urinaire et les échantillons de biopsie hépatique, rénale et cardiaque. Après 12 à 18 mois de traitement, on a observé une réduction de 50 à 80 % dans le plasma et le sédiment urinaire. Ces effets métaboliques ont également été associés à des gains de poids cliniquement significatifs, à une augmentation de la sudation et de l'énergie. Le traitement par l'enzyme a réduit l'accumulation de Gb3 dans un grand nombre de types de cellules, y compris les cellules épithéliales tubulaires et glomérulaires du rein, les cellules endothéliales capillaires rénales (les cellules endothéliales capillaires dermiques et cardiaques n'ont pas été examinées) et les cellules du muscle cardiaque, ce qui corrobore les effets cliniques déjà constatés avec Replagal. Chez le patient pédiatrique de sexe masculin atteint de la maladie de Fabry, le Gb3 plasmatique a diminué de 40 - 50 % après 6 mois de traitement par 0,2 mg/kg de Replagal. Cette réduction s'est maintenue après un total de 4 ans de traitement chez 11 patients.
La perfusion de Replagal à domicile est une option envisageable chez les patients tolérant bien leurs perfusions.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques de sexe masculin atteints de la maladie de Fabry, âgés de ≥ 7 ans,l'hyperfiltration peut être le signal le plus précoce d'implication rénale de la maladie. Une réduction de leurs taux estimés de filtration glomérulaire hypernormaux a été observée dans les 6 mois suivant la
mise en place du traitement par Replagal. Après un an de traitement par 0,2 mg/kg d'agalsidase alfa une semaine sur deux, le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) anormalement élevé a diminué de 143,4 ± 6,8 à 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m² dans ce sous-groupe et ces eGFR se sont stabilisés dans les valeurs normales au cours des 4 années de traitement par 0,2 mg/kg de Replagal (tendance également observée chez les eGFR des patients non atteints d'hyperfiltration).
Chez les patients pédiatriques de sexe masculin âgés ≥ 7ans, les valeurs initiales de variabilité du rythme cardiaque étaient anormales et se sont améliorées après 6 mois de traitement par Replagal chez 15 garçons. Cette amélioration a été maintenue pendant 6,5 ans de traitement par 0,2 mg/kg de Replagal au cours d'une étude d'extension ouverte à long terme chez 9 garçons. Chez les 9 garçons dont l'index de masse ventriculaire gauche (IMVG) indexée à la taille^2,7 était compris dans les valeurs normales chez l'enfant (< 39 g/m^2,7 chez le garçon), le IMVG est resté stable et à des valeurs inférieures à celles de l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) pendant les 6,5 années de traitement. Au cours d'une seconde étude, les résultats relatifs à la variabilité du rythme cardiaque obtenus chez 14 patients âgés ≥ 7 ans coïncidaient avec ceux obtenus au cours des études précédentes. Au cours de cette étude, seul un patient a montré une HVG initiale, laquelle a été maintenue stable pendant toute la durée de l'étude.
Concernant les patients âgés de 0 à 7 ans, des données limitées n'indiquent aucun problème de tolérance particulier.
Etude des patients traités par Replagal (agalsidase alfa) en relais d'agalsidase bêta
Cent (100) patients [patients naïfs de traitement (n=29) ou patients précédemment traités par agalsidase bêta et passés à Replagal (n=71)] ont été traités jusqu'à 30 mois par Replagal au cours d'une étude ouverte, non contrôlée. Une analyse a indiqué la survenue d'événements indésirables graves chez 39,4 % des patients passés de l'agalsidase bêta à Replagal, contre 31,0 % des patients naïfs de traitement avant leur inclusion dans l'étude. Les patients passés d'un traitement par agalsidase bêta à un traitement par Replagal présentaient un profil de tolérance cohérent avec celui décrit au cours d'autres études cliniques. Des réactions liées à la perfusion ont été décrites chez 9 patients de la population naïve, soit 31,0 %, contre 27 chez les patients de la population ayant changé de traitement, soit 38,0 %.
Etude menée avec différents schémas posologiques
Dans une étude randomisée en ouvert, il n'a pas été observé de différences statistiquement significatives entre les patients adultes traités pendant 52 semaines à la dose de 0,2 mg/kg par voie intraveineuse toutes les deux semaines (n = 20) et les patients traités à la dose de 0,2 mg/kg une fois par semaine (n = 19) sur la variation moyenne de la valeur de la MVG indexée ou sur d'autres critères (fonction cardiaque, fonction rénale et activité pharmacodynamique) par rapport au début de l'étude. Dans chaque groupe de traitement, la valeur de la MVG indexée est restée stable pendant la période de traitement de l'étude. L'incidence globale des EIG par groupe de traitement n'a pas montré d'effet évident du schéma posologique sur le profil d'EIG entre les groupes.
Immunogénicité
On a montré que les anticorps de l'agalsidase alpha ne sont associés à aucun effet cliniquement significatif du point de vue de la sécurité (par exemple les réactions à la perfusion) ou de l'efficacité.