Risdiplam 0,75 mg/ml poudre pour solution buvable

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les troubles du système musculo-squelettique. Code ATC : M09AX10
Mécanisme d'action
Risdiplam est un modificateur d'épissage du pré-ARNm de la protéine de survie du motoneurone 2 (SMN2) conçu pour traiter la SMA causée par des mutations du gène SMN1 du chromosome 5q qui entraînent un déficit de la protéine SMN. Le déficit fonctionnel en protéine SMN est directement lié à la physiopathologie de la SMA qui inclut une perte progressive des motoneurones et une faiblesse musculaire. Risdiplam corrige l'épissage de SMN2 pour modifier l'équilibre entre l'exclusion de l'exon 7 et son inclusion dans le transcrit ARNm conduisant à une augmentation de la production de protéine SMN fonctionnelle et stable. Ainsi, risdiplam traite la SMA en augmentant et en maintenant les niveaux de protéine SMN fonctionnelle.
Effets pharmacodynamiques
Dans les études FIREFISH (patients âgés de 2 à 7 mois à l'inclusion), SUNFISH (patients âgés de 2 à 25 ans à l'inclusion), et JEWELFISH (patients âgés de 1 à 60 ans à l'inclusion) chez les patients atteints de SMA infantile et d'apparition tardive, risdiplam a augmenté le taux de protéine SMN dans le sang dans les 4 semaines suivant le début du traitement pour tous les types de SMA étudiés, avec un changement médian supérieur à deux fois la valeur initiale. L'augmentation a été maintenue durant la période de traitement (d'au moins 24 mois).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité d'Evrysdi pour le traitement des patients atteints de SMA infantile (SMA de Type 1) ou d'apparition tardive (SMA de Type 2 et 3) a été évaluée dans deux études cliniques pivots, FIREFISH et
SUNFISH. Les données préliminaires d'efficacité d'Evrysdi pour le traitement des patients pré-symptomatiques atteints de SMA ont été évaluées dans une analyse intermédiaire de critères d'évaluation secondaires de l'étude clinique de phase 2 en cours (RAINBOWFISH). Les patients avec un diagnostic clinique de SMA de Type 4 n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques.
SMA infantile
L'étude BP39056 (FIREFISH) est une étude en ouvert, en deux parties visant à étudier l'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie (PD) d'Evrysdi chez des patients symptomatiques atteints de SMA de Type 1 (tous les patients avaient une maladie génétiquement confirmée avec 2 copies du gène SMN2). La partie 1 de l'étude FIREFISH était la recherche de dose. La partie 2 confirmatoire de l'étude FIREFISH a évalué l'efficacité d'Evrysdi. Les patients de la partie 1 n'ont pas participé à la partie
2.
Le critère principal d'efficacité était la capacité de s'asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes, mesurée par l'item 22 de l'échelle de motricité globale Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III), après 12 mois de traitement.
Partie 2 de l'étude FIREFISH
Dans la partie 2 de l'étude FIREFISH, 41 patients atteints de SMA de Type 1 ont été inclus. L'âge médian d'apparition des signes et symptômes cliniques de la SMA de Type 1 était de 1,5 mois (intervalle : 1,0-3,0 mois), 54 % étaient de sexe féminin, 54 % des caucasiens et 34 % des asiatiques. L'âge médian au moment de l'inclusion était de 5,3 mois (intervalle : 2,2-6,9 mois) et le délai médian entre l'apparition des symptômes et la première dose était de 3,4 mois (intervalle : 1,0-6,0 mois). A l'inclusion, le score médian de Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) était de 22,0 points (intervalle : 8,0-37,0) et le score médian de Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) était de 1,0 (intervalle : 0,0-5,0).
Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients avec la capacité de s'asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes après 12 mois de traitement (item 22 de l'échelle de motricité globale BSID-III). Les critères clés d'efficacité des patients traités par Evrysdi sont décrits dans le Tableau 3.
Tableau 3 Résumé des résultats clés d'efficacité à 12 et 24 mois de traitement (partie 2 de l'étude
FIREFISH)

Critères d'efficacité	Proportion de patients N=41 (IC à 90 %)
	Mois 12	Mois 24
Fonctions motrices et étapes de développement
BSID-III : s'asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes	29,3 % (17,8 % - 43,1 %) p < 0,0001a	61,0 % (46,9 % - 73,8 %)
CHOP-INTEND : score de 40 ou plus	56,1 % (42,1 % - 69,4 %)	75,6 % (62,2 % - 86,1 %)
CHOP-INTEND : augmentation de ≥ 4 points par rapport aux valeurs initiales	90,2 % (79,1 % - 96,6 %)	90,2 % (79,1 % - 96,6 %)
HINE-2 : répondeurs aux étapes motricesb	78,0 % (64,8 % - 88,0 %)	85,4 % (73,2 % - 93,4 %)
HINE-2 : s'asseoir sans soutienc	24,4 % (13,9 % - 37,9 %)	53,7 % (39,8 % - 67,1 %)
Survie et survie sans évènement
Survie sans évènementd	85,4 % (73,4 % - 92,2 %)	82,9 % (70,5 % - 90,4 %)
En vie	92,7 % (82,2 % - 97,1 %)	92,7 % (82,2 % - 97,1 %)
Alimentation
Capacité à se nourrir par voie oralee	82,9 % (70,3 % - 91,7 %)	85,4 % (73,2 % - 93,4 %)

Abbréviations : CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders ; HINE-2 = Module 2 du Hammersmith Infant Neurological Examination.
^a La valeur de p est basée sur un test binomial exact. Le résultat est comparé à un seuil de 5 %.
^b Selon HINE-2 : une augmentation de ≥ 2 points (ou score maximal) de la capacité à donner un coup de pied, OU une augmentation de ≥ 1 point dans les étapes motrices : contrôle de la tête, rouler, s'asseoir, ramper, se tenir debout ou marcher, ET une amélioration dans plus de catégories d'étapes motrices qu'une aggravation, se définit comme répondeur pour cette analyse.
^c S'asseoir sans soutien inclut les patients qui ont atteint une position « assise stable » (24 %, 10/41) et une capacité à « pivoter (tourner) » (29 %, 12/41), tel qu'évalué par HINE-2 au mois 24.
^d Un événement d'atteinte du critère de ventilation permanente se définit comme étant une trachéostomie ou une ventilation non invasive ≥ 16 heures par jour ou une intubation > 21 jours consécutifs en l'absence ou après la résolution d'un événement aigu réversible. Trois patients sont décédés dans les 3 premiers mois qui ont suivi leur inclusion dans l'étude et 4 patients ont atteint le critère de ventilation permanente avant le mois 24. Ces quatre patients ont atteint une augmentation d'au moins 4 points dans leur score CHOP-INTEND par rapport au score initial.
^e Comprend les patients qui ont été nourris exclusivement par voie orale (29 patients au total) et ceux qui ont été nourris par voie orale en combinaison avec une sonde d'alimentation (6 patients au total) au mois 24.
Au mois 24, 44 % des patients ont atteint la position assise sans soutien pendant 30 secondes (BSID-III, Item 26). Les patients ont continué à atteindre des étapes motrices supplémentaires telles que mesurées par HINE-2 ; 80,5 % étaient capables de se retourner et 27 % des patients ont atteint une position debout
(12 % en portant leur poids et 15 % se tenant debout avec soutien).
Les patients non traités atteints de SMA infantile pourraient ne jamais s'asseoir sans soutien et il serait attendu que seuls 25 % de ces patients survivent sans ventilation permanente après 14 mois.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier sur la survie sans évènement (Parties 1 et 2 de l'étude
FIREFISH)
+ Censures : deux patients dans la partie 2 ont été censurés car la visite des patients à 24 mois a été réalisée trop précocement, un patient dans la partie 1 a été censuré après avoir arrêté prématurément le traitement et est décédé 3 mois et demi après.
Figure 2. Changement moyen du score total de CHOP-INTEND par rapport à la valeur initiale (Partie 2 de l'étude FIREFISH)
Partie 1 de l'étude FIREFISH
L'efficacité d'Evrysdi chez les patients atteints de SMA de Type 1 est également soutenue par les résultats de la partie 1 de l'étude FIREFISH. Pour les 21 patients de la partie 1, les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires à celles des patients symptomatiques atteints de SMA de Type 1. L'âge médian à l'inclusion était de 6,7 mois (intervalle : 3,3–6,9 mois) et le délai médian entre l'apparition des symptômes et la première dose était de 4,0 mois (intervalle : 2,0–5,8 mois).
Au total, 17 patients ont reçu la dose thérapeutique d'Evrysdi (dose sélectionnée pour la partie 2). Après 12 mois de traitement, 41 % (7/17) des patients ont pu s'asseoir seuls pendant au moins 5 secondes (BSID-III, Item 22). Après 24 mois de traitement, 3 patients supplémentaires recevant la dose thérapeutique ont pu s'asseoir seuls pendant au moins 5 secondes, conduisant à un total de 10 patients (59 %) atteignant cette étape motrice.
Après 12 mois de traitement, 90 % (19/21) des patients étaient en vie et sans événement (sans ventilation permanente) et ont atteint un âge de 15 mois ou plus. Après un minimum de 33 mois de traitement, 81 % (17/21) des patients étaient en vie et sans événement et ont atteint un âge de 37 mois ou plus (médiane de 41 mois, de 37 à 53 mois), voir Figure 1. Trois patients sont décédés pendant le traitement et un patient est décédé 3 mois et demi après avoir arrêté le traitement.
SMA d'apparition tardive
L'étude BP39055 (SUNFISH) est une étude multicentrique, en deux parties, visant à étudier l'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la PD d'Evrysdi chez des patients atteints de SMA de type 2 ou 3 âgés de 2 à 25 ans. La partie 1 était la phase exploratoire de détermination de dose et la partie 2 était la partie confirmatoire randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Les patients de la partie 1 n'ont pas participé à la partie 2.
Le critère principal d'évaluation était le changement entre le score initial de l'échelle Motor Function Measure-32 (MFM32) et celui au mois 12. La MFM32 permet d'évaluer de façon large la fonction motrice pour une population étendue de patients atteints de SMA. Le score total de la MFM32 est exprimé en pourcentage (de 0 à 100) du score maximum possible, les scores les plus élevés indiquant une fonction motrice supérieure.
Partie 2 de l'étude SUNFISH
La partie 2 de l'étude SUNFISH est la partie randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de l'étude SUNFISH menée chez 180 patients non ambulants atteints de SMA de Type 2 (71%) ou de Type 3 (29%). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Evrysdi à la dose thérapeutique (voir rubrique 4.2) soit du placebo. La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (2 à 5 ans, 6 à 11 ans, 12 à 17 ans, 18 à 25 ans).
L'âge médian des patients en début de traitement était de 9,0 ans (intervalle : 2-25 ans), le temps médian entre l'apparition des premiers symptômes de la SMA et le début de traitement était de 102,6 mois (1-275). Au total, 30 % avaient entre 2 et 5 ans, 32 % entre 6 et 11 ans, 26 % entre 12 et 17 ans et 12 % entre 18 et 25 ans à l'inclusion. Sur les 180 patients inclus dans l'étude, 51% étaient des femmes, 67% des caucasiens et 19% des asiatiques. A l'inclusion, 67 % des patients avaient une scoliose (32 % des patients présentant une scoliose sévère). Les patients avaient un score médian initial de 46,1 pour la MFM32 et un score de 20,1 pour la Revised Upper Limb Module (RULM). Les caractéristiques démographiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les bras Evrysdi et placebo, à l'exception des scolioses (63 % des patients dans le bras Evrysdi et 73 % des patients dans le bras contrôle avec placebo).
L'analyse principale de la partie 2 de l'étude SUNFISH, le changement du score total de la MFM32 au mois 12 par rapport au score initial, a montré une différence cliniquement pertinente et statistiquement significative entre les patients traités par Evrysdi et par placebo. Les résultats de l'analyse principale et des critères clés d'évaluation secondaires sont montrés dans le Tableau 4, la Figure 3 et la Figure 4.
Tableau 4 Résumé d'efficacité chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive au mois 12 de traitement (Partie 2 de l'étude SUNFISH)

Critère d'évaluation	Evrysdi (N=120)	Placebo (N=60)
Critère d'évaluation principal :
Changement par rapport à la valeur initiale du score total de la MFM321 au mois 12, moyenne des moindres carrés (MC) (IC à 95 %)	1,36 (0,61 - 2,11)	-0,19 (-1,22 - 0,84)
Différence par rapport à l'estimation placebo (IC à 95%) Valeur de p2	1,55 (0,30 - 2,81) 0,0156
Critères d'évaluation secondaires :
Proportion de patients avec un changement par rapport à la valeur initiale du score total de la MFM321 de 3 ou plus, au mois 12 (IC à 95%)1	38,3 % (28,9 - 47,6)	23,7 % (12,0 - 35,4)
Odds ratio pour une réponse globale (IC à 95%) Valeur de p ajustée (non ajustée)3,4	2,35 (1,01 - 5,44) 0,0469 (0,0469)
Changement par rapport à la valeur initiale du score total de RULM5 au mois 12, moyenne des moindres carrés (MC) (IC à 95%)	1,61 (1,00 - 2,22)	0,02 (-0,83 - 0,87)
Différence par rapport à l'estimation placebo (IC à 95%) Valeur de p ajustée (non ajustée)2,4	1,59 (0,55 - 2,62) 0,0469 (0,0028)

MC = Moindres carrés
1 Sur la base de la règle des données manquantes pour la MFM32, 6 patients ont été exclus de l'analyse (Evrysdi n=115 ; contrôle placebo n=59).
2 Données analysées à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées : score total initial, traitement, visite, groupe d'âge, traitement par visite et référence par visite.
3 Données analysées à l'aide de la régression logistique avec le score total initial, le traitement et le groupe d'âge.
4 La valeur de p ajustée a été obtenue pour les critères d'évaluation inclus dans le test hiérarchique et a été dérivée sur la base de toutes les valeurs de p des critères d'évaluation dans l'ordre de la hiérarchie jusqu'au critère d'évaluation actuel.
5 Sur la base de la règle des données manquantes pour la RULM, 3 patients ont été exclus de l'analyse (Evrysdi n=119 ; contrôle placebo n=58).
A la fin des 12 mois de traitement, 117 patients ont continué à recevoir Evrysdi. Au moment de l'analyse à 24 mois, les patients qui ont été traités par Evrysdi pendant 24 mois ont eu globalement un maintien de l'amélioration de la fonction motrice entre le mois 12 et le mois 24. Le changement moyen du score MFM32 par rapport à la valeur initiale était de 1,83 (IC à 95 % : 0,74–2,92) et pour RULM de 2,79 (IC à
95 % : 1,94–3,64).
Figure 3 Changement moyen du score total MFM32 par rapport à la valeur initiale sur 12 mois dans la partie 2 de l'étude SUNFISH^1
1 La différence moyenne des moindres carrés (MC) du score MFM32 par rapport à la valeur initiale avec l'intervalle de confiance à 95% associée
Figure 4 Changement moyen du score total RULM par rapport à la valeur initiale sur 12 mois dans la partie 2 de l'étude SUNFISH^1
1 La différence moyenne des moindres carrés (MC) par rapport à la valeur initiale du score RULM avec l'intervalle de confiance à 95% associée
Partie 1 de l'étude SUNFISH
L'efficacité chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive a également été soutenue par les résultats de la partie 1 de recherche de dose de l'étude SUNFISH. Dans la partie 1, 51 patients de 2 à 25 ans atteints de SMA de Type 2 ou 3 (dont 7 patients ambulants) ont été inclus. Après un an de traitement, une amélioration cliniquement significative de la fonction motrice mesurée par la MFM32 montrait une variation moyenne de 2,7 points (IC à 95 % : 1,5-3,8) par rapport à la valeur initiale. L'amélioration de la MFM32 a été maintenue jusqu'à 2 ans de traitement (variation moyenne de 2,7 points [IC à 95 % : 1,2–
4,2]).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Evrysdi dans un sous-groupe de la population pédiatrique dans l'amyotrophie spinale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Utilisation chez les patients précédemment traités par d'autres traitements de fond dans la SMA
(JEWELFISH)
L'étude BP39054 (JEWELFISH, n = 174) est une étude à un seul bras, en ouvert, évaluant la sécurité, la tolérance, la PK et la PD d'Evrysdi chez des patients atteints de SMA infantile et de SMA d'apparition plus tardive (âge médian 14 ans [intervalle 1 - 60 ans]), qui avaient précédemment reçu un traitement par d'autres traitements de fond dans la SMA approuvés (nusinersen n = 76, onasemnogene abeparvovec
n =14) ou expérimentaux. A l'inclusion, sur les 168 patients âgés de 2 à 60 ans, 83 % des patients avaient une scoliose et 63 % avaient un score de l'échelle HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) < 10 points.
Lors de l'analyse au 24^ème mois de traitement, les patients âgés de 2 à 60 ans ont montré une stabilisation globale de la fonction motrice selon les échelles MFM-32 et RULM (n = 137 et n = 133, respectivement). Les patients de moins de 2 ans (n = 6) ont maintenu ou gagné des étapes motrices telles que le contrôle de la tête, rouler et s'asseoir indépendamment. Tous les patients ambulatoires (âgés de 5 à 46 ans, n = 15) ont conservé leur capacité de marcher.
SMA pré-symptomatique (RAINBOWFISH)
L'étude BN40703 (RAINBOWFISH) est une étude clinique en cours, en ouvert, à un seul bras, multicentrique, visant à étudier l'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d'Evrysdi chez les nourrissons de la naissance à l'âge de 6 semaines (à la première dose) qui ont été génétiquement diagnostiqués avec une SMA mais ne présentent pas encore de symptômes.
Au moment de l'analyse intermédiaire, un total de 18 patients avec une SMA pré-symptomatique ont été inclus dans l'étude RAINBOWFISH. Les données préliminaires d'efficacité chez les patients pré-symptomatiques atteints de SMA ont été évaluées chez 7 patients ayant été traités avec Evrysdi pendant au moins 12 mois : quatre patients avaient 2 copies du gène SMN2, 2 patients avaient 3 copies du gène SMN2, et 1 patient avait 4 copies ou plus du gène SMN2. Chez ces 7 patients, l'âge médian à la première dose était de 35 jours (intervalle : 16 à 40 jours), 71 % étaient des femmes, 100 % étaient caucasiens.
Les 6 patients avec 2 ou 3 copies du gène SMN2 ont atteint les étapes motrices suivantes de l'échelle HINE-2 au 12ème mois : 6 patients ont réussi à s'asseoir (5 patients ont pu pivoter/tourner et 1 patient a réussi à s'asseoir de manière stable) ; 4 patients ont pu se tenir debout (3 patients ont pu se tenir debout sans aide et 1 patient a pu se tenir debout avec un soutien), et 3 patients ont pu marcher de manière autonome. Tous les patients étaient en vie au 12ème mois sans ventilation permanente et étaient capables de s'alimenter par voie orale.