Rivaroxaban 20 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- accident thromboembolique veineux
- accident vasculaire cérébral
- embolie pulmonaire
- embolie systémique
- thrombose veineuse profonde
Source : ANSM
Posologie
Posologie Traitement des TVP, traitement des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP La dose recommandée pour le traitement initial des TVP ou des EP en phase aiguë est de deux prises par jour de 15 mg pendant les trois premières semaines, puis de 20 mg en une seule prise par jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP.
Un traitement de courte durée (minimum 3 mois) doit être envisagé chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée par des facteurs de risque majeurs transitoires (c.-à-d. une intervention chirurgicale majeure récente ou un traumatisme). Une durée de traitement plus longue doit être envisagée chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée sans lien avec des facteurs de
risque majeurs transitoires, une TVP ou une EP non provoquée, ou un antécédent de récidive sous forme de TVP ou d’EP. Lorsqu’une prévention prolongée des récidives de TVP et d’EP est indiquée (à l’issue d’un traitement d’au moins 6 mois pour les TVP et les EP), la dose recommandée est de 10 mg en une prise quotidienne. Chez les patients pour lesquels le risque de récidive de TVP ou d’EP est jugé élevé, par exemple en présence de comorbidités complexes ou lorsqu’une récidive de TVP ou d’EP s’est produite au cours d’une prévention prolongée avec Rivaroxaban Viatris 10 mg en une prise quotidienne, la dose de 20 mg de Rivaroxaban Viatris en une prise quotidienne doit être envisagée.
La durée du traitement et la dose sélectionnée doivent être définies au cas par cas après évaluation approfondie du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Période de traitement Posologie Dose quotidienne
totale
Traitement et Jours 1 - 21 15 mg deux fois par 30 mg prévention des jour récidives sous forme de Jour 22 et suivants 20 mg une fois par jour 20 mg TVP et d’EP Prévention des À l’issue d’un 10 mg une fois par jour 10 mg récidives sous forme de traitement d’au moins ou ou 20 mg TVP et d’EP 6 mois pour les TVP et 20 mg une fois par jour les EP
Le kit d’initiation de 4 semaines de traitement par Rivaroxaban Viatris est destiné aux patients pour lesquels un changement de dose de 15 mg deux fois par jour à 20 mg une fois par jour est prévu à partir du Jour 22 (voir rubrique 6.5). Pour les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère pour lesquels il a été décidé d’administrer 15 mg en une seule prise par jour à partir du Jour 22, d’autres présentations contenant uniquement des comprimés de 15 mg sont disponibles (voir les instructions de posologie ci-dessous, en section « Populations particulières »).
En cas d’oubli d’une dose de Rivaroxaban Viatris pendant la phase de traitement à deux prises par jour de 15 mg (Jours 1-21), le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié afin d’assurer une prise de 30 mg de Rivaroxaban Viatris par jour. Dans ce cas, il est possible de prendre simultanément deux comprimés de 15 mg. Le patient doit ensuite poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée de deux prises par jour de 15 mg.
En cas d’oubli d’une dose de Rivaroxaban Viatris pendant la phase de traitement à un comprimé par jour, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée.
Relais des anti-vitamine K (AVK) par Rivaroxaban Viatris Chez les patients traités pour une TVP, une EP et en prévention des récidives : le traitement par AVK doit d’abord être interrompu. Le traitement par rivaroxaban doit être instauré une fois que le rapport international normalisé (INR) est ≤ 2,5. Lors du passage des AVK à Rivaroxaban Viatris, les valeurs de l’INR seront faussement élevées suite à la prise de Rivaroxaban Viatris. L’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de Rivaroxaban Viatris et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).
Relais de Rivaroxaban Viatris par les anti-vitamine K (AVK) Il existe un risque d’anticoagulation inadéquate lors du relais de Rivaroxaban Viatris par les AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Il est à noter que Rivaroxaban Viatris peut contribuer à l’élévation de l’INR.
En cas de relais de Rivaroxaban Viatris par un AVK, l’AVK doit être administré conjointement jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0. Lors des deux premiers jours du relais, l’AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis la posologie doit être adaptée sur la base des mesures de l’INR. Lorsque les patients reçoivent simultanément Rivaroxaban Viatris et l’AVK, l’INR doit être mesuré à partir de 24 heures après la dernière dose de Rivaroxaban Viatris et avant la dose suivante. Une fois le traitement par Rivaroxaban Viatris interrompu, des mesures fiables de l’INR ne peuvent être obtenues que 24 heures après la dernière dose de Rivaroxaban Viatris (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Relais des anticoagulants parentéraux par Rivaroxaban Viatris Chez les patients recevant un anticoagulant parentéral, arrêtez l’anticoagulant parentéral et initiez le traitement par Rivaroxaban Viatris 0 à 2 heures avant l’heure à laquelle l’administration suivante du médicament parentéral (héparines de bas poids moléculaires, par ex.) aurait été prévue ou au moment de l’arrêt du médicament parentéral en cas d’administration continue (héparine non fractionnée intraveineuse, par ex.).
Relais de Rivaroxaban Viatris par les anticoagulants parentéraux Arrêtez Rivaroxaban Viatris et administrez la première dose d’anticoagulant parentéral à l’heure à laquelle la dose suivante de Rivaroxaban Viatris aurait dû être prise.
Populations particulières Insuffisance rénale Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, Rivaroxaban Viatris doit donc être utilisé avec prudence. L'utilisation n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les posologies recommandées sont les suivantes :
-
Pour le traitement des TVP, le traitement des EP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP : les patients doivent être traités par deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines. Ensuite, lorsque la dose recommandée est de 20 mg en une seule prise par jour, une diminution de la dose de 20 mg en une seule prise par jour à la dose de 15 mg en une seule prise par jour doit être envisagée si le risque de saignement du patient prévaut sur le risque de récidive sous forme d’EP et de TVP. La dose de 15 mg est recommandée sur la base du modèle pharmacocinétique et n’a pas été étudiée dans cette situation clinique (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Dans les cas où la dose recommandée est de 10 mg en une seule prise par jour, aucun ajustement posologique par rapport à la dose recommandée n’est nécessaire.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique L’utilisation de Rivaroxaban Viatris est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Personnes âgées Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2)
Poids Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2)
Sexe Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2)
Population pédiatrique Le kit d’initiation de traitement par Rivaroxaban Viatris ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 0 à 18 ans, car il est spécifiquement conçu pour le traitement des patients adultes. Il n’est donc pas adapté à une utilisation chez des patients pédiatriques.
Mode d’administration
Rivaroxaban Viatris est pour usage par voie orale. Les comprimés doivent être pris au cours des repas (voir rubrique 5.2).
Écrasement de comprimés Pour les patients qui sont dans l’incapacité d’avaler les comprimés entiers, les comprimés de Rivaroxaban Viatris peuvent être écrasés et mélangés à de l’eau ou de la compote de pommes, immédiatement avant utilisation pour être administrés par voie orale. L’administration des comprimés pelliculés écrasés de 15 mg ou 20 mg de Rivaroxaban Viatris doit être immédiatement suivie par une prise d’aliments. Les comprimés écrasés de Rivaroxaban Viatris peuvent être administrés au moyen d’une sonde gastrique (voir rubriques 5.2 et 6.6).
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Anomalie vasculaire intracérébrale
Anomalie vasculaire intrarachidienne
Anévrisme
Atteinte hépatique
Atteinte hépatique
Cirrhose
score de Child Pugh classe B ou CGrossesse
Hémorragie intracrânienne
Implantation transcathéter de valve aortique
Intervention chirurgicale cérébrale
Intervention chirurgicale ophtalmique
Intervention chirurgicale rachidienne
Lésion cérébrale
Maladie ulcéreuse gastro-intestinale
Malformation artério-veineuse
Saignement
Tumeur maligne
Varice œsophagienne
Source : ANSM
Interactions
anticoagulants oraux directs <> héparinesContre-indication
anticoagulants oraux <> acide acétylsalicyliqueAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> anti-inflammatoires non stéroïdiensAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> défibrotideAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> imatinibAssociation DECONSEILLEE
rivaroxaban <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
rivaroxaban <> fluconazoleAssociation DECONSEILLEE
rivaroxaban <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Association DECONSEILLEE
rivaroxaban <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
anticoagulants oraux <> cobimétinibPrécaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)Précaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> ibrutinibPrécaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> ipilimumabPrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
anticoagulants oraux <> antiagrégants plaquettairesA prendre en compte
anticoagulants oraux <> inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonineA prendre en compte
anticoagulants oraux <> médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiquesA prendre en compte
anticoagulants oraux <> thrombolytiquesA prendre en compte
anticoagulants oraux <> tramadolA prendre en compte
anticoagulants oraux directs <> antivitamines KA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
rubrique 5.3). Considérant le risque potentiel de toxicité sur la reproduction, le risque intrinsèque de saignement et le passage de la barrière placentaire par le rivaroxaban, Rivaroxaban Viatris est contre- indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par le rivaroxaban.
Allaitement La sécurité et l’efficacité de Rivaroxaban Viatris n’ont pas été établies chez les mères allaitantes. Les données recueillies chez l’animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, Rivaroxaban Viatris est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Rivaroxaban Viatris.
Fertilité Aucune étude spécifique n’a été menée chez l’homme pour évaluer les effets du rivaroxaban sur la fertilité. Aucun effet n’a été observé dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d’action Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une biodisponibilité par voie orale. L’inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n’a été démontré.
Effets pharmacodynamiques Une inhibition dose-dépendante de l’activité du facteur Xa a été observée chez l’être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d’autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l’INR est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d’une TVP et d’une EP et pour la prévention des récidives, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l’effet est maximal) étaient compris entre 17 et 32 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour. Au nadir, les percentiles 5/95 étaient compris entre 14 et 24 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour (8 à 16 heures après la prise du comprimé) et entre 13 et 20 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé). Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant reçu du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l’effet est maximal) ont été compris entre 14 et 40 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 s chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée traités à 15 mg une fois par jour. Au nadir, (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les percentiles 5/95 ont été compris entre 12 et 26 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26 s chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et traités à 15 mg une fois par jour. Une étude de pharmacologie clinique portant sur l’antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n = 22), a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entraîné une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néoplastine) d’environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d’environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d’antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (voir rubrique 4.9). Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du Hep test sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n’est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il n’est pas nécessaire de surveiller en routine les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à l’aide de tests quantitatifs anti- facteur Xa étalonnés (voir rubrique 5.2).
Efficacité et sécurité cliniques Traitement des TVP, des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP
Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer l’efficacité du rivaroxaban dans le traitement initial et la poursuite du traitement de la TVP aiguë et de l’EP et pour la prévention des récidives. Plus de 12 800 patients ont été évalués dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées, randomisées de phase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension et Einstein Choice) et une analyse poolée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été conduite. La durée globale de traitement combinée dans l’ensemble des études a atteint 21 mois.
Dans l’étude Einstein DVT, 3 449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de la TVP et de la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP (les patients présentant une EP symptomatique ont été exclus de cette étude). La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l’évaluation clinique de l’investigateur. Au cours des 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë, le rivaroxaban a été administré en deux prises par jour de 15 mg. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.
Dans l’étude Einstein PE, 4 832 patients atteints d’une embolie pulmonaire aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de l’embolie pulmonaire et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP. La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l’évaluation clinique de l’investigateur. Pour le traitement initial de l’EP aiguë, la dose a été de 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour pendant trois semaines. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.
Dans les deux études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement comparateur était l’énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec un anti-vitamine K jusqu’à atteindre un TQ/INR compris dans l’intervalle thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement a ensuite été poursuivi avec un anti-vitamine K dont la dose a été ajustée de façon à maintenir les valeurs du TQ/INR dans l’intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.
Dans l’étude Einstein Extension, 1 197 patients atteints de TVP ou d’EP ont été étudiés dans le cadre de la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP. La durée de traitement était, selon l’évaluation clinique de l’investigateur, de 6 ou 12 mois supplémentaires chez des patients préalablement traités pendant 6 à 12 mois pour un ETEV. Le traitement par rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour a été comparé à un placebo.
Les critères principaux et secondaires prédéfinis d’efficacité étaient identiques dans les études Einstein DVT, PE et Extension. Le critère principal d’efficacité était la récidive symptomatique d’ETEV (événements thromboemboliques veineux), critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales. Le critère secondaire d’efficacité était un critère composite réunissant les récidives de TVP, les EP n’ayant pas conduit au décès et la mortalité toutes causes confondues.
Dans l’étude Einstein Choice, 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant reçu 6 - 12 mois de traitement anticoagulant ont été étudiés dans le cadre de la prévention des EP fatales ou des récidives sous forme de TVP ou d’EP symptomatique non fatale. Les patients chez lesquels la poursuite d’un traitement anticoagulant à dose thérapeutique était indiquée ont été exclus de l’étude. La durée du traitement était de 12 mois maximum, selon la date de randomisation de chacun (durée médiane : 351 jours). Les traitements par rivaroxaban à 20 mg en une prise par jour et par rivaroxaban à 10 mg en une prise par jour ont été comparés au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique une fois par jour. Le critère principal d’efficacité était la récidive symptomatique d’ETEV, critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales.
Dans l’étude Einstein DVT (voir tableau 4), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d’efficacité (p < 0,0001 [test de non- infériorité] ; Hazard Ratio (HR) : 0,680 [0,443 - 1,042] ; p = 0,076 [test de supériorité]). Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a
été en faveur du rivaroxaban, avec un HR de 0,67 (IC à 95 % : 0,47 - 0,95, valeur nominale de p = 0,027). Les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique durant 60,3 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 189 jours et durant 55,4 %, 60,1 % et 62,8 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n’a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l’incidence des récidives de TVP (p d’interaction = 0,932). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le HR du rivaroxaban vs warfarine était de 0,69 (IC à 95 % : 0,35 - 1,35).
Les taux d’incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) et du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs), ont été similaires dans les deux groupes de traitement.
Tableau 4 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein DVT Population de l’étude 3 449 patients atteints de TVP aiguë symptomatique Rivaroxabana) Énoxaparine/AVKb) Posologie et durée du traitement 3, 6 ou 12 mois 3, 6 ou 12 mois N = 1 731 N = 1 718 Récidive d’ETEV* 36 51 symptomatique (2,1 %) (3,0 %) Récidive sous forme d’EP 20 18 symptomatique (1,2 %) (1,0 %) Récidive sous forme de TVP 14 28 symptomatique (0,8 %) (1,6 %) 1 EP et TVP symptomatiques 0 (0,1 %) EP ayant conduit au décès/décès 4 6 pour lequel une EP ne peut être (0,2 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques 139 138 majeurs ou saignements non (8,1 %) (8,1 %) majeurs cliniquement pertinents Événements hémorragiques 14 20 majeurs (0,8 %) (1,2 %) a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul * p < 0,0001 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 2,0) ; HR : 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (supériorité)
Dans l’étude Einstein PE (voir le tableau 5), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d’efficacité (p = 0,0026 (test de non- infériorité) ; HR : 1,123 [0,749 - 1,684]. Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un HR de 0,849 (IC à 95 % : 0,633 - 1,139, valeur nominale de p = 0,275). Les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique durant 63 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 215 jours et durant 57 %, 62 % et 65 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n’a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l’incidence des récidives de TVP (p d’interaction = 0,082). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le HR du rivaroxaban vs warfarine était de 0,642 (IC à 95 % : 0,277 - 1,484).
Le taux d’incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) a été légèrement plus faible dans le groupe de traitement rivaroxaban (10,3 % (249/2412)) que dans le groupe de traitement énoxaparine/AVK (11,4 % (274/2405)). Le taux d’incidence du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a été plus faible dans le groupe rivaroxaban (1,1 % (26/2412) que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2 % (52/2405)) avec un HR de 0,493 (IC à 95 % : 0,308 - 0, 789).
Tableau 5 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein PE 4 832 patients atteints d’une embolie pulmonaire aiguë Population de l’étude symptomatique Rivaroxabana) Énoxaparine/AVKb) Posologie et durée du traitement 3, 6 ou 12 mois 3, 6 ou 12 mois N = 2 419 N = 2 413 Récidive d’ETEV* 50 44 symptomatique (2,1 %) (1,8 %) Récidive sous forme d’EP 23 20 symptomatique (1 %) (0,8 %) Récidive sous forme de TVP 18 17 symptomatique (0,7 %) (0,7 %) 0 2 EP et TVP symptomatiques (< 0,1 %) EP ayant conduit au décès/décès 11 7 pour lequel une EP ne peut être (0,5 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques 249 274 majeurs ou saignements non (10,3 %) (11,4 %) majeurs cliniquement pertinents Événements hémorragiques 26 52 majeurs (1,1 %) (2,2 %) a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul * p < 0,0026 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 2,0) ; HR : 1,123 (0,749 - 1,684)
Une analyse poolée prédéfinie des résultats des études Einstein DVT et Einstein PE a été conduite (voir tableau 6).
Tableau 6 : Données d’efficacité et de tolérance de l’analyse poolée de phase III Einstein DVT et Einstein PE 8 281 patients atteints d’une TVP ou embolie pulmonaire Population de l’étude aiguë symptomatique Rivaroxabana) Énoxaparine/AVKb) Posologie et durée du traitement 3, 6 ou 12 mois 3, 6 ou 12 mois N = 4 150 N = 4 131 Récidive d’ETEV* 86 95 symptomatique (2,1 %) (2,3 %) Récidive sous forme d’EP 43 38 symptomatique (1 %) (0,9 %) Récidive sous forme de TVP 32 45 symptomatique (0,8 %) (1,1 %) EP et TVP symptomatiques 1 2 (< 0,1 %) (< 0,1 %)
EP ayant conduit au décès/décès 15 13 pour lequel une EP ne peut être (0,4 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques 388 412 majeurs ou saignements non (9,4 %) (10,0 %) majeurs cliniquement pertinents Événements hémorragiques 40 72 majeurs (1,0 %) (1,7 %) a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul * p < 0,0001 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 1,75) ; HR : 0,886 (0,661 - 1,186)
Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans l’analyse poolée a été rapporté avec un HR de 0,771 (IC à 95 % : 0,614 - 0,967) ; valeur nominale de p = 0,0244. Dans l’étude Einstein Extension (voir tableau 7), le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour les critères principaux et secondaires d’efficacité. Concernant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs), une incidence numériquement plus élevée non significative a été observée chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour en comparaison au placebo. Concernant le critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents), les taux ont été plus élevés chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour que chez les patients sous placebo.
Tableau 7 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein Extension 1 197 patients, poursuite du traitement et prévention Population de l’étude des récidives d’ETEV Rivaroxabana) Placebo Posologie et durée du traitement 6 ou 12 mois 6 ou 12 mois N = 602 N = 594 Récidive d’ETEV* 8 42 symptomatique (1,3 %) (7,1 %) Récidive sous forme d’EP 2 13 symptomatique (0,3 %) (2,2 %) 5 31 Récidive de TVP symptomatique (0,8 %) (5,2 %)
1 197 patients, poursuite du traitement et prévention Population de l’étude des récidives d’ETEV Rivaroxabana) Placebo Posologie et durée du traitement 6 ou 12 mois 6 ou 12 mois N = 602 N = 594 EP ayant conduit au décès/décès 1 1 pour lequel une EP ne peut être (0,2 %) (0,2 %) exclue Événements hémorragiques 4 0 majeurs (0,7 %) (0,0 %) Saignements non majeurs 32 7 cliniquement pertinents (5,4 %) (1,2 %) a) Rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour * p < 0,0001 (supériorité), HR : 0,185 (0,087 - 0,393)
Dans l’étude Einstein Choice (voir le tableau 8), les traitements par rivaroxaban à 20 mg et à 10 mg ont tous deux été supérieurs au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique concernant le critère principal d’efficacité. Le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a donné des résultats similaires chez les patients traités par rivaroxaban à 20 mg et à 10 mg une fois par jour en comparaison au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique.
Tableau 8 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein Choice 3 396 patients, poursuite de la prévention des récidives Population de l’étude d’ETEV Acide Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban acétylsalicylique Posologie 1x/j 10 mg 1x/j 100 mg 1x/j N = 1 107 N = 1 127 N = 1 131 Durée médiane du traitement [intervalle 349 [189-362] jours 353 [190-362] jours 350 [186-362] jours interquartile] Récidive d’ETEV 17 13 50 symptomatique (1,5 %)* (1,2 %)** (4,4 %) Récidive sous forme d’EP 6 6 19 symptomatique (0,5 %) (0,5 %) (1,7 %) Récidive sous forme de TVP 9 8 30 symptomatique (0,8 %) (0,7 %) (2,7 %) EP ayant conduit au 2 0 2 décès/décès pour lequel une (0,2 %) (0,2 %) EP ne peut être exclue Récidive d’ETEV symptomatique, IDM, AVC 19 18 56 ou embolie systémique hors (1,7 %) (1,6 %) (5,0 %) SNC Événements hémorragiques 6 5 3 majeurs (0,5 %) (0,4 %) (0,3 %) Saignements non majeurs 30 22 20 cliniquement pertinents (2,7 %) (2,0 %) (1,8 %)
3 396 patients, poursuite de la prévention des récidives Population de l’étude d’ETEV Acide Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban acétylsalicylique Posologie 1x/j 10 mg 1x/j 100 mg 1x/j N = 1 107 N = 1 127 N = 1 131 Récidive d’ETEV symptomatique ou 23 17 53 saignement majeur (bénéfice (2,1 %)+ (1,5 %)++ (4,7 %) clinique net) 1x/j : une fois par jour * p < 0,001(supériorité) Rivaroxaban 20 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,34 (0,20 - 0,59) ** p < 0,001 (supériorité) Rivaroxaban 10 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,26 (0,14 - 0,47) + Rivaroxaban 20 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,44 (0,27 - 0,71), p = 0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,32 (0,18 - 0,55), p < 0,0001 (nominal)
En plus du programme de phase III EINSTEIN, une étude de cohorte prospective, ouverte, non interventionnelle (XALIA) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères d’évaluation dont les récidives d’ETEV, les événements hémorragiques majeurs et les décès. Au total, 5 142 patients atteints de TVP en phase aiguë ont été inclus pour étudier la tolérance à long terme du rivaroxaban par rapport au traitement anticoagulant conventionnel dans des conditions réelles d’utilisation. Les taux des événements hémorragiques majeurs, de récidives d’ETEV et des décès toutes causes confondues observés avec le rivaroxaban ont été de 0,7 %, 1,4 % et 0,5 % respectivement. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient différentes notamment l’âge, la présence d’un cancer et d’insuffisance rénale. Une analyse ajustée selon un score de propension pré-spécifié a été utilisée pour ajuster les différences à l’inclusion, malgré cela, des facteurs de confusion résiduels sont susceptibles d’influencer les résultats. Les HRs ajustés comparant le rivaroxaban et le traitement conventionnel pour les événements hémorragiques majeurs, les récidives d’ETEV et les décès toutes causes confondues ont été de 0,77 (IC à 95 % : 0,40 - 1,50), 0,91 (IC à 95 % : 0,54 - 1,54) et 0,51 (IC à 95 % : 0,24 - 1,07) respectivement. Ces résultats en pratique clinique sont cohérents avec le profil de sécurité établi dans cette indication.
Patients à haut risque d’événements thromboemboliques présentant un syndrome des antiphospholipides positif aux trois tests Dans le cadre d’une étude sponsorisée, menée par un investigateur indépendant, multicentrique, randomisée en ouvert avec adjudication en aveugle des critères d’évaluation, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose auxquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides et présentant un risque élevé d’événements thromboemboliques (patients triple-positifs à l’ensemble des 3 tests antiphospholipides : anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I). L’essai a été arrêté prématurément après la participation de 120 patients en raison d’un nombre excessif d’événements thromboemboliques survenus chez les patients du groupe rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg [15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min] et 61, de la warfarine (INR de 2,0 à 3,0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés sous rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n’a été signalé chez les patients randomisés sous warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté des saignements majeurs.
Population pédiatrique Le kit d’initiation de traitement par Rivaroxaban Viatris est spécifiquement conçu pour le traitement des patients adultes. Il n’est donc pas adapté à une utilisation chez des patients pédiatriques.
Source : EMA
Effets indésirables
altération de l'état général
anémie
anémie post-opératoire
asthénie
augmentation de l'urée plasmatique
augmentation des transaminases
constipation
contusion
créatinémie augmentée
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
douleur aux extrémités
douleur gastrointestinale
dyspepsie
ecchymose
fatigue
hypotension
hématome
hématurie
hémoptysie
hémorragie
hémorragie conjonctivale
hémorragie cutanée
hémorragie d'une plaie opératoire
hémorragie gastro-intestinale
hémorragie oculaire
hémorragie post-opératoire
hémorragie sous-cutanée
hémorragie urogénitale
insuffisance rénale
ménorragie
nausée
plaie suintante
prurit
rectorragie
saignement gingival
sensation vertigineuse
vomissement
épistaxis
éruption cutanée
état fébrile
œdème périphérique
Source : ANSM
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RIVAROXABAN BIOGARAN 20 mg, comprimé pelliculé
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RIVAROXABAN EG 20 mg, comprimé pelliculé
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RIVAROXABAN TEVA 20 mg, comprimé pelliculé
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Source : BDPM
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