Rotigotine 4 mg/24 h patch transdermique

Classe pharmacothérapeutique : Antiparkinsoniens, agonistes de la dopamine ; code ATC : N04BC09
La rotigotine est un agoniste dopaminergique de type non ergoline destiné au traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson et du Syndrome des Jambes Sans Repos.
Mécanisme d'action
Les effets thérapeutiques de la rotigotine dans la maladie de Parkinson seraient liés à l'activation des récepteurs D₃, D₂ et D₁ au niveau du noyau caudé et du putamen.
Le mécanisme d'action précis grâce auquel la rotigotine exerce ses effets dans le Syndrome des Jambes Sans Repos n'est pas connu. La rotigotine exercerait son action principalement via les récepteurs à la dopamine.
Effets pharmacodynamiques
Considérant l'activité fonctionnelle sur les différents sous-types de récepteurs et leur distribution dans le cerveau, la rotigotine est un agoniste des récepteurs D₂ et D₃ agissant également sur les récepteurs D₁, D₄ et D₅. Sur les récepteurs non dopaminergiques, la rotigotine a montré une action antagoniste des récepteurs alpha2B et agoniste des récepteurs 5HT1A mais aucune activité sur les récepteurs 5HT2B.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de la rotigotine dans le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique a été évaluée dans le cadre d'un programme international de développement du médicament comprenant quatre études pivots en groupes parallèles, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et 3 études portant sur des aspects spécifiques de la maladie de Parkinson.
Deux études pivots (SP512 Part I et SP513 Part I) portant sur l'efficacité de la rotigotine pour le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique ont été réalisées chez des patients qui ne recevaient aucun traitement concomitant par un agoniste de la dopamine et qui n'avaient jamais reçu de L-dopa ou dont le traitement antérieur par L-dopa avait été ≤ à 6 mois. Le critère principal d'évaluation du résultat a été le score pour la composante Activités de la vie quotidienne (ADL, Activities of Daily living) (partie II) plus la composante Examen moteur
(partie III) de l'échelle UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale).
L'efficacité a été déterminée par la réponse du patient au traitement en termes de répondeur et par l'amélioration absolue en nombre de points des scores ADL et Examen Moteur combinés (parties II + III de l'échelle UPDRS).
Dans l'étude en double aveugle SP512 Part I, 177 patients ont reçu de la rotigotine et 96 patients ont reçu un placebo. La dose optimale de rotigotine ou de placebo a été obtenue progressivement par une augmentation hebdomadaire de 2 mg/24 h en débutant à 2 mg/24 h jusqu'à une dose maximale de
6 mg/24 h. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus à leur dose optimale pendant 6 mois.
A la fin du traitement d'entretien, chez 91% des sujets du groupe rotigotine, la dose optimale était la dose maximale autorisée, à savoir 6 mg/24 h. Une amélioration de 20% a été observée chez 48% des sujets recevant de la rotigotine et chez 19% des sujets recevant un placebo (différence : 29%, IC_95% 18%-39%, p<0,0001). Avec la rotigotine, l'amélioration moyenne du score UPDRS (parties II+III) a été de -3,98 points (valeur initiale : 29,9 points), tandis que dans le groupe recevant le placebo, une détérioration de 1,31 points (valeur initiale : 30,0 points) a été observée. La différence était de
5,28 points et était statistiquement significative (p<0,0001).
Dans l'étude en double aveugle SP513 Part I, 213 patients ont reçu de la rotigotine, 227 ont reçu du ropinirole et 117 patients ont reçu un placebo. La dose optimale de rotigotine a été obtenue par une augmentation hebdomadaire en 4 semaines de 2 mg/24 h en débutant à 2 mg/24 h jusqu'à une dose maximale de 8 mg/24 h. Parmi les patients du groupe ropinirole, la dose optimale, avec un maximum de 24 mg/jour, a été obtenue en 13 semaines. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus à leur dose optimale pendant 6 mois.
A la fin du traitement d'entretien, chez 92% des sujets du groupe rotigotine, la dose optimale était la dose maximale autorisée, à savoir 8 mg/24 h. Une amélioration de 20% a été observée chez 52% des sujets recevant de la rotigotine, 68% des sujets recevant du ropinirole et 30% des sujets recevant un placebo (différence rotigotine versus placebo : 21,7%, IC_95% 11,1%-32,4% ; différence ropinirole versus placebo : 38,4%, IC_95% 28,1%-48,6% ; différence ropinirole versus rotigotine : 16,6%, IC_95% 7,6%-25,7%). L'amélioration moyenne du score UPDRS (parties II+III) a été de 6,83 points dans le groupe rotigotine (valeur initiale : 33,2 points), de 10,78 points dans le groupe ropinirole (valeur initiale : 32,2 points) et de 2,33 points dans le groupe placebo (valeur initiale : 31,3 points). Toutes les différences entre traitements actifs et placebo ont été statistiquement significatives. Cette étude n'a pas démontré la non-infériorité de la rotigotine par rapport au ropinirole.
Dans une étude internationale ultérieure en ouvert (SP824), multicentrique, la tolérance du passage
en une nuit du ropinirole, pramipexole ou cabergoline au patch transdermique de rotigotine et son effet sur les symptômes ont été étudiés chez des sujets atteints d'une maladie de Parkinson idiopathique. 116 patients sont passés d'un traitement par voie orale à un traitement par rotigotine jusqu'à 8 mg/24 h. Parmi ces patients, 47 avaient été traités avec le ropinirole jusqu'à 9 mg/jour, 47 avec le pramipexole jusqu'à 2 mg/jour, et 22 avec la cabergoline jusqu'à 3 mg/jour. Le remplacement par la rotigotine a été réalisé avec des ajustements de dose mineurs (en moyenne 2 mg/24 h) nécessaires chez seulement 2 patients précédemment sous ropinirole, 5 patients sous pramipexole et 4 patients sous cabergoline. Des améliorations du score UPDRS (parties I – IV) ont été observées. Le profil de sécurité a été inchangé par rapport à celui observé dans les études précédentes.
Dans une étude randomisée en ouvert (SP825) menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson au stade précoce, 25 patients ont reçu un traitement par rotigotine et 26 un traitement par ropinirole. Dans les deux groupes, les doses de traitement ont été augmentées jusqu'à la dose optimale ou maximale de 8 mg/24 h ou 9 mg/jour, respectivement. Les deux traitements ont montré des améliorations de la composante motrice matinale et du sommeil. Les symptômes moteurs (UPDRS
partie III) ont été améliorés de 6,3 ± 1,3 points chez les patients traités par rotigotine, et de 5,9 ± 1,3
points chez les patients traités par ropinirole après 4 semaines d'entretien. Le sommeil (PDSS) a été amélioré de 4,1 ± 13,8 points chez les patients traités par rotigotine, et de 2,5 ± 13,5 points chez les patients traités par ropinirole. Le profil de sécurité était comparable, sauf pour les réactions au niveau du site d'application.
Dans les études SP824 et SP825 conduites depuis l'étude comparative initiale, la rotigotine et le ropinirole à doses équivalentes ont montré une efficacité comparable.
Deux études pivots supplémentaires (SP650DB et SP515) ont été réalisées chez des patients sous
traitement concomitant par la lévodopa. Le critère principal d'évaluation du résultat était la réduction du temps « off » (en heures). L'efficacité a été déterminée par la réponse du sujet au traitement en termes de répondeur et d'amélioration absolue du temps « off ».
Dans l'étude en double aveugle SP650DB, 113 patients ont reçu de la rotigotine à une dose maximale de 8 mg/24 h, 109 patients ont reçu de la rotigotine à une dose maximale de 12 mg/24 h et 119 patients ont reçu un placebo. La dose optimale de rotigotine ou de placebo a été obtenue par une augmentation hebdomadaire de 2 mg/24 h en débutant à 4 mg/24 h. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus à leur dose optimale pendant 6 mois. A la fin du traitement d'entretien, on a constaté une amélioration d'au moins 30% chez 57% et 55% des sujets traités à la rotigotine aux doses respectives de 8 mg/24 h et 12 mg/24 h et chez 34% des sujets recevant un placebo (différence : 22% et 21% respectivement, IC_95% 10%-35% et 8%-33% respectivement, p<0,001 pour les deux groupes rotigotine). Avec la rotigotine, les réductions moyennes du temps « off » ont été respectivement de 2,7 et 2,1 heures, tandis que dans le groupe placebo il a été observé une réduction
de 0,9 heure. Les différences étaient statistiquement significatives (p<0,001 et p=0,003
respectivement).
Dans l'étude en double aveugle SP515, 201 patients ont reçu de la rotigotine, 200 ont reçu du pramipexole et 100 patients ont reçu un placebo. La dose optimale de rotigotine a été obtenue par une augmentation hebdomadaire de 2 mg/24 h en débutant à 4 mg/24 h jusqu'à une dose maximale de 16 mg/24 h. Les patients du groupe pramipexole ont reçu 0,375 mg la première semaine, 0,75 mg la deuxième semaine et la dose a ensuite été augmentée de 0,75 mg par semaine jusqu'à la dose optimale, avec un maximum de 4,5 mg/jour. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus à leur dose optimale pendant 4 mois.
A la fin du traitement d'entretien, on a constaté une amélioration d'au moins 30% chez 60% des sujets traités par la rotigotine, chez 67% des sujets traités par pramipexole et chez 35% des sujets recevant un placebo (différence rotigotine versus placebo : 25%, IC_95% 13% ; 36%, différence pramipexole versus placebo : 32%, IC_95% 21% ; 43%, différence pramipexole versus rotigotine : 7%, IC_95% -2% ; 17%). La réduction moyenne du temps « off » a été de 2,5 heures dans le groupe rotigotine, de 2,8 heures dans le groupe pramipexole et de 0,9 heure dans le groupe placebo. Toutes les différences entre traitements actifs et placebo ont été statistiquement significatives.
Une étude internationale supplémentaire (SP889) a été réalisée en double aveugle chez 287 patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce ou avancé et qui présentaient des symptômes moteurs matinaux mal contrôlés. 81,5% de ces patients recevaient un traitement concomitant par lévodopa. 190 patients ont reçu de la rotigotine, 97 du placebo. La dose optimale de rotigotine ou de placebo a été obtenue en 8 semaines par une augmentation hebdomadaire de 2 mg/24 h en débutant à 2 mg/24 h jusqu'à la dose maximale de 16 mg/24 h. Cette période a été suivie d'une période d'entretien de 4 semaines. Les co-critères principaux d'évaluation des résultats ont été la composante motrice matinale évaluée par le score de l'échelle UPDRS, partie III (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) et les troubles du sommeil nocturne mesurés selon l'échelle du sommeil de la maladie de Parkinson modifiée PDSS-2 (Parkinson's Disease Sleep Scale). A la fin de la période d'entretien, le score moyen UPDRS (III) a été amélioré de 7,0 points chez les patients traités par la rotigotine (valeur de base 29,6) et de 3,9 points chez les patients recevant du placebo (valeur de base 32,0). Les améliorations du score moyen PDSS-2 ont été de 5,9 (rotigotine, valeur de base 19,3) et 1,9 points (placebo, valeur de base 20,5). Les différences entre les groupes ont été statistiquement significatives (p=0,0002 et p<0,0001) pour les deux co-critères principaux d'évaluation.