Roxadustat 20 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : préparations antianémiques, autres préparations antianémiques. code ATC : B03XA05.
Mécanisme d'action
Le roxadustat est un inhibiteur de la prolyl-hydroxylase du facteur induit par l'hypoxie (HIF-PHI). L'activité de l'enzyme HIF-PH contrôle les taux intracellulaires de HIF, un facteur de transcription qui régule l'expression des gènes impliqués dans l'érythropoïèse. L'activation de la voie du HIF est importante dans la réponse adaptative à l'hypoxie pour augmenter la production d'hématies. Par inhibition réversible de l'enzyme HIF-PH, le roxadustat stimule une réponse érythropoïétique coordonnée qui inclut l'augmentation des taux plasmatiques d'érythropoïétine endogène (EPO), la régulation des protéines de transport du fer et la réduction de l'hepcidine (une protéine régulatrice du fer augmentée pendant l'inflammation dans la MRC). Cette réponse améliore la biodisponibilité du fer, augmente la production d'Hb et la masse érythrocytaire.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur l'intervalle QTc et la fréquence cardiaque
Une étude approfondie de l'intervalle QT conduite chez des sujets sains traités par roxadustat à une dose thérapeutique unique de 2,75 mg/kg et une dose suprathérapeutique unique de 5 mg/kg
(jusqu'à 510 mg) n'a pas montré d'allongement de l'intervalle QTc. Cette même étude approfondie de l'intervalle QT a démontré une augmentation de la fréquence cardiaque corrigée par placebo de 9 à 10 bpm entre 8 et 12 h après la dose de 2,75 mg/kg et de 15 à 18 bpm entre 6 et 12 h après la dose de 5 mg/kg.
Efficacité et sécurité cliniques
Programme de développement dans l'anémie associée à une MRC
L'efficacité et la sécurité du roxadustat ont été évaluées pendant au moins 52 semaines dans le cadre d'un programme de phase III mondial constitué de 8 études multicentriques, randomisées conduites chez des patients anémiés atteints d'une MRC non-dépendants de la dialyse (NDD) et dépendants de la dialyse (DD) (voir tableau 4).
Trois études menées chez des patients NDD atteints d'une MRC de stade 3-5 étaient en double aveugle versus placebo (ALPS, 1517-CL-0608 ; ANDES, FGCL-4592-060 ; OLYMPUS, D5740C00001) et une étude conduite en ouvert (DOLOMITES, 1517-CL-0610) utilisant la darbépoétine alfa comme comparateur. Toutes les études NDD ont évalué l'efficacité et la sécurité de
patients non traités par ASE en corrigeant, puis en maintenant le taux d'Hb dans l'intervalle cible de 10 à 12 g/dL (études de correction du taux d'Hb).
Quatre études en ouvert, versus ASE (traitement contrôle : époétine alfa et/ou darbépoétine alfa), ont été conduites chez des patients hémodialysés ou sous dialyse péritonéale et ont évalué l'efficacité et la sécurité selon différentes approches :
• étude de correction du taux d'Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).
• étude de maintien du taux d'Hb dans la cible après conversion d'un traitement par ASE au roxadustat (PYRENEES, 1517-CL-0613 ; SIERRAS, FGCL-4592-064).
• Ou combinaison des deux approches (correction et conversion) (ROCKIES, D5740C00002).
Les patients des études NDD étaient atteints d'une MRC de stade 3 à 5 et ne recevaient pas de dialyse. Tous les patients avaient un taux moyen d'Hb ≤ 10,0 g/dL, excepté les patients de
l'étude DOLOMITES (1517-CL-0610), qui étaient autorisés à avoir un taux moyen d'Hb ≤ 10,5 g/dL. Les taux de ferritine devaient être ≥ 30 ng/mL (ALPS, 1517-CL-0608 ; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/mL (OLYMPUS, D5740C00001) ou ≥ 100 ng/mL (DOLOMITES, 1517-CL-0610). À l'exception des patients de l'étude (OLYMPUS, D5740C00001), qui étaient autorisés à prendre un traitement par ASE jusqu'à 6 semaines avant la randomisation, les patients ne pouvaient pas recevoir de traitement par ASE dans les 12 semaines précédant la randomisation.
Les patients des études DD devaient être dialysés : patients DD stables dans l'étude PYRENEES (1517-CL-0613), définis comme étant sous dialyse depuis plus de 4 mois ; ou patients DD incidents (ID) dans l'étude HIMALAYAS (FGCL-4592-063), définis comme étant sous dialyse depuis au moins 2 semaines et pas plus de 4 mois. Les patients des études SIERRAS (FGCL-4592-064) et ROCKIES (D5740C00002) étaient à la fois des patients DD stables (80 à 90 % environ) et ID (10 à 20 % environ). Tous les patients devaient avoir un taux de ferritine ≥ 100 ng/mL. Tous les patients étaient traités par un ASE par voie intraveineuse ou sous-cutanée depuis au moins 8 semaines avant la randomisation, à l'exception de l'étude HIMALAYAS (FGCL 4592063) ayant exclu les patients qui avaient reçu un traitement par ASE dans les 12 semaines précédant la randomisation.
Le traitement par roxadustat suivait les principes des instructions de prise décrites dans la rubrique 4.2. Les données démographiques et toutes les caractéristiques d'inclusion de chaque étude étaient comparables entre les groupes roxadustat et les groupes contrôle. L'âge médian au moment de la randomisation était compris entre 55 et 69 ans, 16,6 à 31,1 % des patients se situant dans la tranche d'âge de 65 à 74 ans, et 6,8 à 35 % d'entre eux étant âgés de ≥ 75 ans. Le pourcentage de patientes était compris entre 40,5 et 60,7 %. Les races les plus fréquemment représentées sur l'ensemble des études étaient les races blanches, noires ou afro-américaines et asiatiques. Les étiologies de la MRC les plus courantes étaient la néphropathie hypertensive et diabétique. Les taux médians d'Hb variaient entre 8,60 et 10,78 g/dL. Environ 50 à 60 % des patients NDD et 80 à 90 % des patients DD avaient des réserves de fer suffisantes à l'inclusion.
Les données de sept études de phase III ont été réparties en deux populations distinctes (trois NDD et quatre DD) (voir tableau 4).
Trois études NDD versus placebo (2 386 patients sous roxadustat ; 1 884 patients sous placebo) ont été incluses dans le pool NDD. Les données de l'étude NDD DOLOMITES de phase III versus ASE (1517-CL-0610 ; 323 patients sous roxadustat et 293 patients sous darbépoétine alfa) ne sont pas incluses dans les analyses groupées des études NDD, car cette étude est menée en ouvert, versus comparateur actif.
Quatre études DD versus ASE (2 354 patients sous roxadustat ; 2 360 patients sous ASE [époétine alfa et/ou darbépoétine alfa]) ont été incluses dans le pool DD. Dans le pool DD, deux sous-pools ont été établis pour refléter les deux différentes approches thérapeutiques :
• Les patients de la population DD qui étaient sous dialyse depuis plus de 2 semaines et moins de 4 mois ont été qualifiés de patients DD incidents (ID) (pool DD ID), terme reflétant l'approche par correction du taux d'Hb.
• Les patients DD qui étaient sous dialyse depuis plus de 4 mois ont été qualifiés de patients DD stables (pool DD stable), terme reflétant l'approche de conversion de l'ASE au roxadustat
Tableau 4. Aperçu du programme de phase III de développement du roxadustat dans le traitement de l'anémie associée à une MRC

Études menées chez des patients NDD
	Études versus placebo (pool NDD)			Etude versus ASE (darbépoétine alfa)
Approche	Correction du taux d'Hb
Étude	ALPS (1517-CL-0608)	ANDES (FGCL-4592-060)	OLYMPUS (D5740C00001)	DOLOMITES (1517-CL-0610)
Randomisée (roxadustat/ comparateur)	594 (391/203)	916 (611/305)	2 760 (1384/1376)	616 (323/293)
Études menées chez des patients DD
	Études versus ASE (pool DD) (époétine alfa ou darbépoétine alfa)
Approche	Conversion ASE		Correction du taux d'Hb	Conversion ASE ou correction du taux d'Hb
Étude	PYRENEES (1517-CL-0613)	SIERRAS (FGCL-4592-064)	HIMALAYAS (FGCL-4592-063)	ROCKIES (D5740C00002)
Randomisée (roxadustat/ comparateur)	834 (414/420)	740 (370/370)	1 039 (522/517)	2 101 (1 048/1 053)

DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; Hb : hémoglobine ;
NDD : non dépendant de la dialyse.
Patients atteints d'une MRC NDD
Résultats d'efficacité
Évolution du taux d'Hb pendant le traitement
Dans les études cliniques, le roxadustat était efficace dans l'obtention et le maintien des taux d'Hb cibles (10 à 12 g/dL) chez les patients anémiés atteints d'une MRC non-dialysés (voir figure 1).
Figure 1. Taux d'Hb moyen (+/-ES) (g/dL) dans le temps jusqu'à la semaine 52 (FAS) ;
pool NDD (correction du taux d'Hb)
FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; NDD : non dépendant de la dialyse ; ES : erreur standard.
Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC NDD
Chez les patients NDD nécessitant un traitement de leur anémie (correction du taux d'Hb), la proportion de ceux ayant obtenu une réponse au cours des 24 premières semaines était plus élevée dans le groupe roxadustat (80,2 %) que dans le groupe placebo (8,7 %). Une augmentation statistiquement significative du taux d'Hb a été observée entre l'inclusion et les semaines 28 à 36 dans le groupe roxadustat (1,91 g/dL) comparativement au groupe placebo (0,14 g/dL) et la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % est supérieure à 1. Dans les études conduites chez des patients NDD, une augmentation du taux d'Hb d'au moins 1 g/dL a été obtenue, avec une durée médiane de 4,1 semaines (voir tableau 5).
Dans l'étude DOLOMITES (1517-CL-0610) en ouvert, versus ASE menée chez des patients NDD, la proportion de ceux ayant obtenu une réponse (correction du taux d'Hb) au cours des 24 premières semaines était non inférieure dans le groupe roxadustat (89,5 %) que dans le groupe darbépoétine alfa (78 %) (voir tableau 5).
Tableau 5. Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb (NDD)

Population	Patients atteints d'une MRC NDD
Approche	Correction du taux d'Hb		Correction du taux d'Hb
Critère/ Paramètre	Pool NDD (FAS)		DOLOMITES (PPS) 1517-CL-0610
	Roxadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roxadustat n = 286	Darbépoétine alfa n = 273
Proportion de patients ayant obtenu une réponsea (correction du taux d'Hb)
Répondeurs, n (%) [IC à 95 %]	1 899 (80,2) [78,5 ; 81,8]	163 (8,7) [7,5 ; 10,1]	256 (89,5) [85,4 ; 92,8]	213 (78,0) [72,6 ; 82,8]
Différence de proportions [IC à 95 %]	71,5 [69,40 ; 73,51]		11,51 [5,66 ; 17,36]
Odds ratio (rapport de cotes) [IC à 95 %]	40,49 [33,01 ; 49,67]		2,48 [1,53 ; 4,04]
Valeur de p	< 0,0001		NE
Variation du taux d'Hb par rapport à l'inclusion (g/dL)b
Taux moyen (DS) à l'inclusion	9,10 (0,74)	9,10 (0,73)	9,55 (0,76)	9,54 (0,69)
VPI moyenne (DS)	1,85 (1,07)	0,17 (1,08)	1,85 (1,08)	1,84 (0,97)
Population	Patients atteints d'une MRC NDD
Approche	Correction du taux d'Hb		Correction du taux d'Hb
Critère/ Paramètre	Pool NDD (FAS)		DOLOMITES (PPS) 1517-CL-0610
	Roxadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roxadustat n = 286	Darbépoétine alfa n = 273
Moyenne des MC	1,91	0,14	1,85	1,84
Différence moyenne des MC [IC à 95 %]	1,77 [1,69 ; 1,84]		0,02 [-0,13 ; 0,16]
Valeur de p	< 0,0001		0,844

VPI : variation par rapport à l'inclusion ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale chronique ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; MC : moindres carrés ; NE : non effectué ; NDD : non dépendant de la dialyse ; PPS :
population per protocole : per protocol set) ; DS : déviation standard.
^aRéponse (correction du taux d'Hb) dans les 24 premières semaines.
^bVariation du taux d'Hb entre l'inclusion et les semaines 28 à 36.
Patients atteints d'une MRC DD
Évolution du taux d'Hb pendant le traitement
Dans les études cliniques, le roxadustat était efficace dans l'obtention et le maintien de taux d'Hb cibles (10 à 12 g/dL) chez les patients atteints d'une MRC dialysés, indépendamment de leur traitement antérieur par ASE (voir figures 2 et 3).
Figure 2. Taux d'Hb moyen (+/-ES) (g/dL) jusqu'à la semaine 52 (FAS) ; sous-pool DD ID (correction du taux d'Hb)
DD : dépendant de la dialyse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ID : incident ; ES : erreur standard.
Figure 3. Taux d'Hb moyen (+/-ES) (g/dL) jusqu'à la semaine 52 (FAS) ; sous-pool DD stable (conversion ASE)
DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ES : erreur standard.
Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC DD
Les patients DD nécessitant un traitement de leur anémie pour corriger leur taux d'Hb et ceux convertis à un traitement par ASE ont obtenu une augmentation de leur taux d'Hb entre l'inclusion et les semaines 28 à 36 dans le groupe roxadustat ; cette augmentation était comparable à celle observée dans le groupe ASE et supérieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de -0,75 g/dL. La proportion de patients ayant obtenu une réponse sur leur taux d'Hb au cours des 24 premières semaines était similaire dans les groupes roxadustat et ASE (voir tableau 6).
Tableau 6. Critères d'efficacité principaux évalués par le taux d'Hb (DD)

Population	Patients DD
Approche	Correction du taux d'Hb		Conversion ASE
Critère/ Paramètre	Pool DD ID (FAS/PPS)		Pool DD stable (PPS)
	Roxadustat n = 756	ASE n = 759	Roxadustat n = 1 379	ASE n = 1 417
Variation du taux d'Hb par rapport à l'inclusion (g/dL)
Taux moyen (DS) à l'inclusion	8,77 (1,20)	8,82 (1,20)	10,32 (0,99)	10,37 (0,99)
VPI moyenne (DS)	2,37 (1,57)	2,12 (1,46)	0,65 (1,15)	0,36 (1,23)
Moyenne des MC	2,17	1,89	0,58	0,28
Différence moyenne des MC [IC à 95 %]	0,28 [0,110 ; 0,451]		0,30 [0,228 ; 0,373]
Valeur de p	0,0013		< 0,0001
Proportion de patients ayant obtenu une réponse sur le taux d'Hb a, b
Répondeurs, n (%) [IC à 95 %]	453 (59,9) [56,3 ; 63,4]	452 (59,6) [56,0 ; 63,1]	978 (70,9) [68,4 ; 73,3]	959 (67,7) [65,2 ; 70,1]
Différence de proportions [IC à 95 %]	0,3 [-4,5 ; 5,1]		2,7 [-0,7 ; 6,0]
Odds ratio (rapport de cotes) [IC à 95 %]	NE		NE
Valeur de p	NE		NE

VPI : variation par rapport à l'inclusion ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale chronique ; DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ID : incident ; MC : moindres carrés ; NE : non effectué ; PPS : ensemble per protocole (per protocol set) ; DS : déviation standard.
^aTaux d'Hb dans la plage cible comprise entre 10,0 et 12,0 g/dL au cours des semaines 28 à 36 sans avoir reçu de traitement de secours dans les 6 semaines ayant précédé la période d'évaluation de
8 semaines et pendant celle-ci.
^bLes données du pool DD ID n'ont été analysées que pour les semaines 28 à 52.
Traitement de secours, transfusion de globules rouges (GR) et administration intraveineuse de fer
Les effets du traitement par roxadustat sur l'utilisation d'un traitement de secours, d'une transfusion de GR et sur l'administration intraveineuse de fer sont présentés dans le tableau 7 (NDD) et le tableau 8 (DD). Dans les études cliniques, le roxadustat a diminué les taux sanguins d'hepcidine (régulateur du mécanisme du fer), de la ferritine, a augmenté le fer sérique tandis que la saturation de la transferrine est restée stable, tous ces paramètres ayant été évalués au cours du temps en tant qu'indicateurs du statut martial.
Cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL cholestérol)
Les effets du traitement par roxadustat sur le LDL cholestérol sont présentés dans les tableaux 7 et 8. Les taux moyens de LDL cholestérol et de HDL (lipoprotéines de haute densité) cholestérol ont diminué chez les patients traités par roxadustat comparativement à ceux recevant un placebo ou un ASE. L'effet sur le LDL cholestérol était plus prononcé conduisant à une diminution du rapport LDL/HDL et ce, indépendamment de l'utilisation de statines.
Tableau 7. Autres critères d'efficacité : recours à un traitement de secours, administration mensuelle intraveineuse de fer et variation par rapport à l'inclusion du LDL cholestérol (NDD)

Population	Patients atteints d'une MRC NDD
Intervention	Correction		Correction
Critère/Paramètre	Pool NDD (FAS)		DOLOMITES (1517-CL-0610)
	Roxadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roxadustat n = 322	Darbépoétine alfa n = 292
Nombre de patients avec traitement de secours, n (%)*	211 (8,9)	580 (31,1)	NE
Transfusion de GR	118 (5,0)	240 (12,9)
Fer IV	50 (2,1)	90 (4,8)
ASE	48 (2,0)	257 (13,8)
TI	10,4	41,0
Hazard ratio	0,19		NE
IC à 95 %	0,16 ; 0,23
Valeur de p	< 0,0001
Nombre de patients traités par fer IV, n (%)†	NE		20 (6,2)	37 (12,7)
TI			9,9	21,2
Hazard ratio			0,45
IC à 95 %			0,26 ; 0,78
Valeur de p			0,004
Variation du LDL cholestérol (mmol/L) entre l'inclusion et les semaines 12 à 28‡
Population	Patients atteints d'une MRC NDD
Intervention	Correction		Correction
Critère/Paramètre	Pool NDD (FAS)		DOLOMITES (1517-CL-0610)
	Roxadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roxadustat n = 322	Darbépoétine alfa n = 292
Analyse ANCOVA
Moyenne des MC	-0,446	0,066	-0,356	0,047
IC à 95 %	-0,484 ; -0,409	0,017 ; 0,116	-0,432 ; -0,280	-0,033 ; 0,127
Différence moyenne des MC (comparateur R)	-0,513		-0,403
IC à 95 %	-0,573 ; -0,453		-0,510 ; -0,296
Valeur de p	< 0,0001		< 0,001

Les valeurs de p présentées pour le pool NDD sont des valeurs nominales.
ANCOVA : analyse de la covariance ; IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; TI : taux d'incidence (pour 100 patient-années à risque) ; IV : intraveineux ; LDL : lipoprotéine de faible densité ; MC : moindres carrés ; NE : non effectué ; NDD : non dépendant de la dialyse ; R : roxadustat ; GR : globules rouges ;
* Concernant l'utilisation d'un traitement de secours, le pool NDD a été analysé jusqu'à la
semaine 52.
†Durant les semaines 1 à 36.
‡La variation du LDL cholestérol par rapport à l'inclusion n'a été évaluée que jusqu'à la semaine 24 dans l'étude OLYMPUS (D5740C00001).
Tableau 8. Autres critères d'efficacité : recours à un traitement de secours, administration mensuelle intraveineuse de fer et variation par rapport à l'inclusion du LDL cholestérol (DD)

Population	Patients atteints d'une MRC DD
Intervention	Correction		Conversion
Critère/ Paramètre	Pool DD ID (FAS)		Pool DD stable (FAS)
	Roxadustat n = 756	ASE n = 759	Roxadustat n = 1 586	ASE n = 1 589
Administration mensuelle moyenne de fer en IV sur les semaines 28 à 52 (mg)*
n	606	621	1 414	1 486
Moyenne (ÉT)	53,57 (143,097)	70,22 (173,33)	42,45 (229,80)	61,99 (148,02)
Variation du LDL cholestérol (mmol/L) entre l'inclusion et les semaines 12 à 28
Analyse ANCOVA
Moyenne des MC	-0,610	-0,157	-0,408	-0,035
IC à 95 %	-0,700 ; -0,520	-0,245 ; -0,069	-0,449 ; -0,368	-0,074 ; 0,003
Différence moyenne des MC (Comparateur R)	-0,453		-0,373
IC à 95 %	-0,575 ; -0,331		-0,418 ; -0,328
Valeur de p	< 0,0001		< 0,0001

Les valeurs de p présentées pour les pools DD ID et DD stables sont des valeurs nominales. ANCOVA : analyse de la covariance ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale
chronique ; DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; FAS : ensemble d'analyse complet (full analysis set) ; ID : dialyse incidente ; IV : intraveineux ; LDL : lipoprotéine de faible densité ; MC : moindres carrés ; R : roxadustat.
*La période pour l'étude PYRENEES (1517CL0613) allait jusqu'à la semaine 36, et celle de
l'étude ROCKIES (D5740C0002) s'étendait de la semaine 36 jusqu'à la fin de l'étude.
Dans l'étude SIERRAS (FGCL-4592-064) conduite chez des patients en dialyse, la proportion de patients ayant reçu une transfusion de globules rouges pendant le traitement était significativement
plus faible dans le groupe roxadustat que dans le groupe EPO-alfa (12,5 % versus 21,1 %) ; la différence n'était pas statistiquement significative dans l'étude ROCKIES (D5740C00002) (9,8 % versus 13,2 %).
Résultats rapportés par les patients non dialysés
Dans l'étude DOLOMITES (1517-CL-0610), la non-infériorité du roxadustat par rapport à la darbépoétine a été établie pour les scores des échelles SF-36 PF et SF-36 VT.
Résultats rapportés par les patients dialysés
Dans l'étude PYRENEES (1517-CL-0613), la non-infériorité du roxadustat par rapport à l'ASE a été établie concernant la variation des scores des échelles SF-36 PF et SF-36 VT entre l'inclusion et les semaines 12 à 28.
Sécurité clinique
Méta-analyse des évènements cardiovasculaires adjudiqués et regroupés
Une méta-analyse des évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE (Major Adverse Cardiovascular Event) ; critère composite incluant la mortalité toutes causes confondues [ACM], l'infarctus du myocarde et l'AVC) et des MACE+ (critère composite incluant l'ACM, l'infarctus du myocarde, l'AVC et l'hospitalisation pour un angor instable ou une insuffisance cardiaque congestive) du programme d'études de phase III a été conduite chez 8 984 patients.
Les résultats MACE, MACE+ et ACM sont présentés pour trois ensembles de données à l'aide du hazard ratio (HR) poolé et de son intervalle de confiance (IC) à 95 %. Les trois ensembles de données incluent :
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus placebo conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients NDD [inclut les patients des études OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) et ALPS (1517-CL-0608) ; voir tableau 4]
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus ASE conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients NDD et ID-DD [inclut les patients des études DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) et les patients ID-DD des études SIERRAS (FGCL-4592-064) et ROCKIES (D5740C00002) ; voir tableau 4]
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus ASE conduites sur la conversion ASE chez des patients DD stables [inclut les patients de l'étude PYRENEES (1517-CL-0613) et les patients DD stables des études ROCKIES (D5740C00002) et SIERRAS (FGCL-4592-064) ; voir tableau 4]
MACE, MACE+ et ACM dans l'ensemble de données des études contrôlées versus placebo conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC NDD
Chez les patients NDD, l'analyse des données MACE, MACE+ et ACM, provenant des analyses sous traitement, incluait toutes les données depuis le début du traitement de l'étude jusqu'à 28 jours après la fin du traitement (la fin du suivi). L'analyse sous traitement a utilisé un modèle de Cox pondéré par l'inverse de la probabilité d'être censuré (inverse probability of censoring weighting ou IPCW), qui vise à corriger les différences de durée de suivi entre le roxadustat et le placebo, y compris les facteurs identifiés contribuant à l'augmentation du risque et à l'arrêt prématuré du traitement, en particulier les déterminants du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et le taux d'Hb à l'inclusion et au cours du temps. On ne peut assurer qu'il ne demeure pas des facteurs de confusion dans ce modèle. Les HR des analyses sous traitement étaient de 1,26, 1,17 et 1,16 (voir tableau 9). Les analyses ITT ont inclus toutes les données depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à la fin du suivi de la tolérance post-traitement. Ces analyses ITT ont été incluses afin de refléter la distribution déséquilibrée du risque en faveur du placebo dans l'analyse sous traitement. Toutefois, une dilution de l'effet du traitement à l'étude est généralement observée dans les analyses ITT. Un biais ne peut pas être complètement écarté, notamment en raison de l'instauration du traitement de secours par un ASE après l'arrêt du traitement à l'étude. Les HR étaient de 1,10, 1,07 et 1,08 avec des limites supérieures des IC à 95 % de 1,27, 1,21 et 1,26 respectivement.
Tableau 9. Sécurité et mortalité CV dans le pool NDD de correction du taux d'Hb controlé versus placebo

	MACE		MACE+		ACM
	Roxadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roxadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roxadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884
Sous traitement
Nombre de patients présentant des évènements (%)	344 (14,4)	166 (8,8)	448 (18,8)	242 (12,8)	260 (10,9)	122 (6,5)
FAIR	8,7	6,8	11,6	10,1	6,4	5,0
HR (IC à 95 %)	1,26 (1,02 ; 1,55)		1,17 (0,99 ; 1,40)		1,16 (0,90 ; 1,50)
ITT
Nombre de patients avec évènement (%)	480 (20,1)	350 (18,6)	578 (24,2)	432 (22,9)	400 (16,8)	301 (16)
FAIR	10,6	10,3	13,2	13,2	8,3	8,1
HR (IC à 95 %)	1,10 (0,96 ; 1,27)		1,07 (0,94 ; 1,21)		1,08 (0,93 ; 1,26)

ACM : all cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de MACE/MACE+ ; IC : intervalle de confiance ; FAIR : follow-up adjusted incidence rate (taux d'incidence ajusté au suivi (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; HR : hazard ratio ; ITT : intent to treat (en intention de traiter) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès, infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.
MACE, MACE+ et ACM dans l'ensemble de données des études contrôlées versus ASE conduites sur la correction du taux d'Hb chez des patients atteints d'une MRC NDD et chez des patients ID-DD
Dans l'intervention de correction du taux d'Hb des patients NDD et ID-DD, les caractéristiques à l'inclusion et les taux d'arrêt du traitement étaient comparables entre les patients sous roxadustat poolés et ceux sous ASE poolés. L'analyse des données MACE, MACE+ et ACM, observées sous traitement ont montré des HR de 0,79, 0,78 et 0,78, avec des limites supérieures des IC à 95 % de 1,02, 0,98 et 1,05, respectivement (voir tableau 10). Les analyses des données sous traitement confirment l'absence de preuves d'une augmentation du risque en termes de tolérance cardiovasculaire ou de mortalité avec le roxadustat par rapport à un ASE chez les patients atteints d'une MRC nécessitant une correction de leur taux d'Hb.
Tableau 10. Sécurité et mortalité CV dans le pool de correction du taux d'Hb contrôlé versus
ASE

	MACE		MACE+		ACM
	Roxadustat n = 1 083	ASE n = 1 059	Roxadustat n = 1 083	ASE n = 1 059	Roxadustat n = 1 083	ASE n = 1 059
Sous traitement
Nombre de patients présentant des évènements (%)	105 (9,7)	136 (12,8)	134 (12,4)	171 (16,1)	74 (6,8)	99 (9,3)
TI	6,5	8,2	8,3	10,3	4,6	6,0
HR (IC à 95 %)	0,79 (0,61 ; 1,02)		0,78 (0,62 ; 0,98)		0,78 (0,57 ; 1,05)

ACM : all-cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de MACE/MACE+. IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; HR : hazard ratio ; TI : taux d'incidence (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès,
infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.
MACE, MACE+ et ACM dans l'ensemble de données des études contrôlées versus ASE conduites sur la conversion ASE chez des patients atteints d'une MRC stable DD
Chez les patients DD stables convertis d'un ASE au roxadustat, les résultats de l'analyse des critères MACE, MACE+ et ACM observés sous traitement ont montré des HR de 1,18, 1,03 et 1,23, avec des limites supérieures des IC à 95 % pour les HR de 1,38, 1,19 et 1,49, respectivement (voir tableau 11). Les résultats du tableau 11 doivent être interprétés avec prudence, car pour les patients qui ont été convertis d'un traitement par ASE au traitement par roxadustat au début de l'étude, l'impact d'un risque inhérent au passage à un nouveau traitement par rapport au maintien du traitement existant avec un taux d'Hb stabilisé peut fausser les résultats observés et par conséquent toute comparaison de l'effet du traitement estimé ne peut être établie avec fiabilité.
Tableau 11. Sécurité et mortalité CV dans le pool DD stable de conversion ASE versus ASE

	MACE		MACE+		ACM
	Roxadustat n = 1 594	ASE n = 1 594	Roxadustat n = 1 594	ASE n = 1 594	Roxadustat n = 1 594	ASE n = 1 594
Sous traitement
Nombre de patients avec évènements (%)	297 (18,6)	301 (18,9)	357 (22,4)	403 (25,3)	212 (13,3)	207 (13,0)
TI	10,4	9,2	12,5	12,3	7,4	6,3
HR (IC à 95 %)	1,18 (1,00 ; 1,38)		1,03 (0,90 ; 1,19)		1,23 (1,02 ; 1,49)

ACM : all-cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de MACE/MACE+ ; IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l'érythropoïèse ; HR : hazard ratio ; TI : taux d'incidence (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès, infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.