Sévoflurane 100 % (1 ml/ml) liquide pour inhalation par vapeur

La très faible solubilité du sévoflurane dans le sang laisse prévoir une augmentation rapide de la concentration alvéolaire pendant l'induction et une décroissance rapide à l'arrêt de l'administration.

Chez l'homme, moins de 5 % du sévoflurane absorbé est métabolisé. L'élimination pulmonaire importante et rapide du sévoflurane réduit au minimum la quantité d'anesthésique disponible pour la transformation métabolique. Le sévoflurane est défluoré par l'isoenzyme 2E1du cytochrome P450 en entraînant la production d'hexafluoroisopropanol (HFIP) avec libération de fluorure inorganique et de dioxyde de carbone (ou d'un fragment de carbone). Le HFIP est ensuite rapidement conjugué à l'acide glucuronique et éliminé par les urines.

Le métabolisme du sévoflurane peut être augmenté par les inducteurs connus de l'isoenzyme CYP2E1 (par ex. isoniazide et alcool), mais n'est pas inductible par les barbituriques. Des augmentations transitoires du taux de fluorures inorganiques peuvent apparaître pendant et après une anesthésie par sévoflurane. Les concentrations de fluorure inorganique atteignent généralement un pic dans les 2 heures qui suivent la fin de l'anesthésie par sévoflurane et retrouvent leur taux pré-opératoire dans un délai de 48 heures.

L'élimination pulmonaire rapide et importante du sévoflurane réduit la quantité d'anesthésique susceptible d'être métabolisée. Le métabolisme du sévoflurane n'est pas inductible par les barbituriques.

Toxicité aiguë et subchronique

Les données précliniques sur la toxicité aiguë et subchronique du sévoflurane montrent qu'il déclenche de façon dose-dépendante une dépression respiratoire et circulatoire, sans entraîner de toxicité spécifique pour un organe. Chez le singe, une administration répétée a provoqué une augmentation légère et réversible des enzymes hépatiques. Les signes d'une néphrotoxicité des produits de dégradation du sévoflurane ont été évalués dans des études spécifiques (voir ci-dessous).

Toxicité sur la reproduction et le développement

Chez le rat, après administration de doses toxiques chez la mère, il a été observé une réduction de poids, un retard d'ossification et une augmentation de l'apparition de petites anomalies squelettiques dans la progéniture. Il n'est pas apparu d'effet tératogène. Une réduction de la fertilisation et du taux d'implantation a été observée chez le rat après administration répétée de doses anesthésiques.

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis en évidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitives prolongées. La pertinence de ces observations non-cliniques pour une utilisation chez l'homme n'est pas connue.

Mutagénicité/carcinogénicité

Les études publiées indiquent des effets génotoxiques du sévoflurane, même si les lésions induites semblaient rapidement se réparer. Aucune étude de carcinogénicité n'est disponible.

Composé A

Chez le rat Wistar, la CL50 du Composé A, un produit de dégradation du sévoflurane, généré dans les absorbeurs de CO2, atteignait 1050 à 1090 ppm après 1 heure d'exposition et 400 à 420 ppm après 3 heures d'exposition. Une étude de toxicité chronique de huit semaines (24 expositions pendant 3 h dans chaque cas) n'a révélé aucun résultat toxicologique autre qu'une réduction de poids chez le rat femelle.

Une autre étude menée chez le rat Wistar a révélé des signes de néphrotoxicité après une exposition de 6 à 12 heures à 25 - 50 ppm.

Chez le rat Sprague-Dawley, des modifications réversibles des paramètres de la fonction rénale (par ex. urémie, créatininémie, glycémie) sont apparues pour une valeur seuil de 114 ppm. Toutes les modifications histo-morphologiques étaient réversibles.

Comme l'absorption des anesthésiques par inhalation est considérablement plus élevée chez les petits rongeurs que chez l'homme, on peut s'attendre à trouver des quantités plus élevées du médicament ou du composé A (éther pentafluoro-isopropényl-fluorométhylique, PIFE). L'activité de la β-lyase, la principale enzyme responsable de la néphrotoxicité des alcènes halogénés est dix fois supérieure chez le rat que chez l'homme.

La concentration du composé A augmente généralement en fonction de la hausse de la température d'absorption, de la concentration du sévoflurane et de l'abaissement du débit de gaz frais. Dans les études cliniques, la concentration la plus élevée du composé A (en utilisant de la chaux sodée comme absorbeur de CO2 du circuit) était de 15 ppm chez l'enfant et de 32 ppm chez l'adulte. Dans les systèmes utilisant de la chaux barytée comme absorbeur de CO2, des concentrations atteignant 61 ppm ont été observées. La concentration du composé A toxique pour l'être humain n'a pas été établie. Bien que l'expérience de l'exposition au sévoflurane dans des circuits à faible débit soit limitée, il n'a pas été mis en évidence à ce jour de troubles rénaux attribuables au composé A.